張晨露 崔巖飛 楊盛婭 金春 花海波 周麗紅 蔡青山 李柏穎

皮疽諾卡菌,又名鼻疽諾卡菌, 1888年首次從牛的皮疽病中分離，存在自然環(huán)境中。主要引起呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚感染及全身播散性疾病[1]。皮疽諾卡菌為機(jī)會(huì)致病菌，發(fā)病率較低，臨床癥狀無(wú)特異性，且諾卡菌與分枝桿菌具有相似的染色特征和形態(tài)特征，臨床上常常將諾卡菌病誤診為結(jié)核分枝桿菌感染[2]。筆者對(duì)浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院結(jié)核病診療中心收治的1例皮疽諾卡菌感染患者報(bào)告如下。

臨床資料

患者，女，56歲，因“咳嗽咳痰1個(gè)月，左腋下紅腫20 d，右腰痛10 d”于2019年10月24日入住我院?；颊?個(gè)月前開(kāi)始出現(xiàn)咳嗽咳痰，多為黃膿痰，有明顯胸悶氣急，伴畏寒發(fā)熱，體溫最高39 ℃。就診于當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院，痰抗酸桿菌涂片陽(yáng)性 “+++”，診斷為“肺結(jié)核”。予以異煙肼、利福平抗結(jié)核治療。20 d前發(fā)現(xiàn)左腋下有紅腫，逐漸形成小包塊，自行刺破紅腫處，有膿液流出。10 d前右側(cè)腰部疼痛，逐漸加重，再次就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院。腹部CT掃描提示“右側(cè)后腰部肌層見(jiàn)一囊實(shí)混合性腫塊”；血常規(guī)結(jié)果顯示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)為29.2×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為27.51×109/L。抽取左腋下包塊膿液進(jìn)行培養(yǎng)，結(jié)果提示“諾卡菌”。膿液培養(yǎng)結(jié)果報(bào)告后患者轉(zhuǎn)至我院。既往史：患者20年前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為肺結(jié)核，予以正規(guī)抗結(jié)核治療后痊愈。2年前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷隱球菌肺炎伴腦膜炎，口服氟康唑及氟胞嘧啶治療1年并行側(cè)腦室引流術(shù)。5個(gè)月前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡腎病，予以甲潑尼龍及羥氯喹口服治療。

圖1 患者，女，56歲。 2019年10月24日，腹部CT掃描示右側(cè)腰3、4錐體水平右緣囊性病變，大小7.0 cm×5.3 cm，局部與背部肌肉分界不清晰 圖2 2019年10月25日，胸部CT掃描示右肺斑片狀密度增高影，邊界欠清晰，縱隔淋巴結(jié)鈣化，雙側(cè)少量胸腔積液 圖3 2019年10月25日腋下膿腫穿刺膿液涂片示：弱抗酸染色陽(yáng)性，桿菌，細(xì)長(zhǎng)，呈分枝狀(油鏡10× 100) 圖4 2019年10月29日腹部增強(qiáng)CT掃描示右髂腰部低密度影(內(nèi)見(jiàn)引流管)，體積縮小，邊緣明顯強(qiáng)化 圖5 2019年11月8日氣管鏡檢查，主支氣管內(nèi)廣泛結(jié)節(jié)樣突起，左右主支氣管及各葉支氣管黏膜光滑，管腔通暢 圖6 2019年11月9日胸部CT掃描示兩肺斑點(diǎn)、斑條狀高密度影，右上肺柱狀支氣管擴(kuò)張影，病灶縮小

入院體檢：體溫 38.4 ℃，脈搏 85次/min，呼吸頻率 16次/min，血壓110/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa), 神志清楚，精神尚可，未觸及淺表淋巴結(jié)腫大，頸部無(wú)抵抗，頸靜脈無(wú)怒張，左腋下皮膚紅腫，可觸及包塊。包塊表面皮膚破潰，擠壓包塊有膿液流出。胸廓無(wú)畸形，兩肺叩診為清音，右上肺呼吸音稍粗，未聞及干濕性啰音，心率85次/min，心律齊，腹部柔軟，無(wú)壓痛及反跳痛，無(wú)肌緊張，肋下未觸及肝脾，無(wú)移動(dòng)性濁音，右側(cè)腰部脊柱旁存在叩擊痛，雙下肢無(wú)水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性。入院后緊急檢測(cè)：(1)血?dú)夥治觯簆H值7.47(正常范圍：7.35～7.45)，氧分壓119 mm Hg(正常范圍：80～100 mm Hg)，二氧化碳分壓34 mm Hg(正常范圍：35～45 mm Hg)，血氧飽和度99%(正常范圍：95%～100%)；(2)血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)23.7×109/L(正常范圍：4.0×109/L～10.0×109/L)，中性粒細(xì)胞百分比93.10%(正常范圍：46.50%～76.5%)，血小板357×109/L(正常范圍：100×109/L～300×109/L)，超敏C反應(yīng)蛋白 156.32 mg/L(正常范圍：0.00～3.30 mg/L)；(3)生化檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶20 U/L(正常范圍：7～40 U/L)，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶14 U/L(正常范圍：15～35 U/L)，肌酐63 μmol/L(正常范圍：41.0～111.0 μmol/L)；(4)降鈣素原：0.43 ng/ml(正常范圍：0.00～0.50 ng/ml)；(5)血細(xì)菌培養(yǎng)+藥物敏感性試驗(yàn)：陰性；(6)24 h尿蛋白：0.690 g/d(正常范圍：0.00～0.080 g/d)。入院當(dāng)日腹部CT掃描提示右側(cè)腰3、4錐體水平右緣囊性病變，大小約7.0 cm×5.3 cm，局部與背部肌肉分界不清(圖1)。暫予以美羅培南1.0 g，靜脈滴注，3次/d；利奈唑胺0.6 g，口服，2次/d經(jīng)驗(yàn)性抗感染。因無(wú)法排除肺結(jié)核，且考慮患者有狼瘡腎病，防止抗結(jié)核導(dǎo)致腎功能不全，暫給予異煙肼和利福平抗結(jié)核治療。2019年10月25日胸部CT掃描提示右肺可見(jiàn)斑片狀密度增高影，邊界欠清晰，縱隔見(jiàn)鈣化淋巴結(jié)，雙側(cè)少量胸腔積液(圖2)。擠壓左腋下破潰處，有膿液流出。膿液標(biāo)本進(jìn)行抗酸桿菌涂片及分枝桿菌培養(yǎng)。膿液涂片提示弱抗酸染色陽(yáng)性，桿菌，細(xì)長(zhǎng)，呈分枝狀(圖3)；培養(yǎng)提示皮疽諾卡菌生長(zhǎng)“++”(梅里?；|(zhì)飛行質(zhì)譜儀鑒定)。2019年10月28日因膿液培養(yǎng)提示皮疽諾卡菌及患者經(jīng)濟(jì)原因，停止美羅培南及利奈唑胺抗感染，改為磺胺甲噁唑1 g(口服，3次/d)和多西環(huán)素0.1 g(口服，2次/d)治療。2019年10月28日右側(cè)腰部超聲檢查顯示右側(cè)腰部肌肉深層混合回聲區(qū)，范圍6.9 cm×5.3 cm×7.1 cm，邊界欠清晰，內(nèi)部回聲不均勻，內(nèi)部回聲透過(guò)性差。超聲引導(dǎo)下進(jìn)行穿刺置管術(shù)。抽取腰部引流的膿液進(jìn)行檢測(cè)，膿液結(jié)核分枝桿菌RNA陰性，膿液BACTEC MGIT 960液體培養(yǎng)陰性，膿液涂片找抗酸桿菌陰性，膿液GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)陰性。2019年10月29日進(jìn)行腹部增強(qiáng)CT掃描，結(jié)果顯示右髂腰部低密度影，體積縮小，邊緣明顯強(qiáng)化(圖4)；復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.7×109/L,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)4.10×109/L(正常范圍：1.8×109/L～6.4×109/L)，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)70.80%。2019年11月5日抽取腰部膿腫的膿液進(jìn)行培養(yǎng)，結(jié)果提示皮疽諾卡菌“++”。2019年11月7日超聲檢查，結(jié)果顯示右側(cè)腰部肌層有混合回聲區(qū)，范圍約4.7 cm×2.3 cm，邊界欠清晰，內(nèi)部回聲不均勻。2019年11月8日進(jìn)行氣管鏡檢查，可見(jiàn)主支氣管內(nèi)可見(jiàn)廣泛結(jié)節(jié)樣突起，左右主支氣管及各葉支氣管黏膜光滑，管腔通暢(圖5)。灌洗液送BACTEC MGIT 960液體培養(yǎng)鑒定陰性，灌洗液GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)陰性，灌洗液細(xì)菌培養(yǎng)陰性。2019年11月9日胸部CT掃描顯示兩肺斑點(diǎn)、斑條狀高密度影，右上肺柱狀支氣管擴(kuò)張影，病灶縮小(圖6)。予磺胺甲噁唑聯(lián)合多西環(huán)素治療10余天后，患者體溫正常，腰部疼痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)，拔除引流管。因患者氣管鏡灌洗液結(jié)核相關(guān)檢測(cè)均為陰性，暫不考慮肺結(jié)核復(fù)發(fā)可能，停用抗結(jié)核藥物。出院診斷：(1)肺諾卡菌感染；(2)諾卡菌皮膚?。?3)諾卡菌膿腫形成；(4)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎。患者出院繼續(xù)口服磺胺甲噁唑及多西環(huán)素治療。2020年8月1日電話隨訪，患者服藥共9個(gè)月，自訴無(wú)畏寒發(fā)熱，無(wú)腰背部疼痛，左側(cè)腋下包塊消失。

討 論

諾卡菌感染多見(jiàn)于免疫抑制或長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素患者，無(wú)免疫缺陷疾病患者則可能有慢性阻塞性肺疾病等病史[3]。中青年患者基礎(chǔ)疾病首先為結(jié)締組織病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎)，其次為慢性肺部疾病，而老年諾卡菌感染患者的基礎(chǔ)疾病首先是慢性肺部疾病(支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺疾病)[4]。文獻(xiàn)顯示免疫抑制是諾卡菌感染的危險(xiǎn)因素，超過(guò)2/3的諾卡菌感染患者存在免疫功能的異常[5-6]。

皮疽諾卡菌由于其侵襲性、播散性強(qiáng)更易通過(guò)血行播散至其他部位[7]。根據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)近半數(shù)皮疽諾卡菌感染為多部位合并感染，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚常見(jiàn)[8]。諾卡菌感染的臨床癥狀主要有咳嗽、咳痰、胸膜炎性胸痛、咯血、呼吸困難等肺內(nèi)癥狀，或意識(shí)改變、腦膜刺激征、皮下膿腫等肺外癥狀[9]。

肺部感染諾卡菌時(shí)，影像學(xué)可表現(xiàn)為靠近胸膜多發(fā)片狀實(shí)變或斑點(diǎn)狀磨玻璃影，邊緣不光整，周?chē)梢?jiàn)少量暈征及小葉間隔增厚，可有符合沿血行播散疾病分布特點(diǎn)[10-11]。相對(duì)肺結(jié)核等其他機(jī)會(huì)性肺部感染，肺諾卡菌病表現(xiàn)出實(shí)變范圍大、空洞出現(xiàn)早、磨玻璃影靠近胸膜分布等特點(diǎn)[1]。顱內(nèi)感染諾卡菌時(shí)，顱腦CT或MRI增強(qiáng)掃描可見(jiàn)膿腫為環(huán)形強(qiáng)化，周?chē)[明顯[12]。

當(dāng)患者出現(xiàn)以上情況，而經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療無(wú)效時(shí)，應(yīng)警惕諾卡菌感染的可能，盡早獲取病原學(xué)及藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果。諾卡菌感染組織病理學(xué)表現(xiàn)多為急性或者慢性化膿性或肉芽腫性疾病，與結(jié)核分枝桿菌感染難以鑒別，因此，病原學(xué)診斷為諾卡菌病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[10]。諾卡菌的生長(zhǎng)速度偏慢，2～6 d才生成肉眼可見(jiàn)的菌落，當(dāng)考慮諾卡菌感染可能，需延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間至4周以上[13]。諾卡菌細(xì)胞壁含分枝菌酸，容易形成菌絲且呈分枝狀，為抗酸桿菌染色弱陽(yáng)性[14]。目前分子生物學(xué)方法越來(lái)越多地用于菌種的快速和準(zhǔn)確鑒定中，文獻(xiàn)報(bào)道基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜儀和16SrRNA基因測(cè)序可鑒定出90%以上的諾卡菌種[15-16]。

當(dāng)考慮諾卡菌感染時(shí)，立即給予經(jīng)驗(yàn)性抗諾卡菌治療，早診斷，早治療，劑量宜足，療程宜長(zhǎng)?；前奉?lèi)藥物首選，局限的肺諾卡菌病，免疫功能正?；颊忒煶?周；對(duì)于免疫抑制患者，治療至少6個(gè)月；有中樞神經(jīng)系統(tǒng)播散的患者，應(yīng)該延長(zhǎng)至12個(gè)月；艾滋病患者要求12個(gè)月以上，免疫抑制患者建議低劑量維持治療[17-19]。對(duì)磺胺類(lèi)藥物耐藥的患者，仍可采用足量磺胺類(lèi)藥物治療或聯(lián)合用藥，其中碳青霉烯類(lèi)及利奈唑胺敏感性較高[20-21]。本例患者在入院時(shí)經(jīng)驗(yàn)性使用美羅培南聯(lián)合利奈唑胺廣譜抗感染治療，待膿液培養(yǎng)結(jié)果提示皮疽諾卡菌，予以磺胺甲噁唑聯(lián)合多西環(huán)素治療，復(fù)查胸部CT掃描提示病灶明顯縮小，提示磺胺類(lèi)藥物聯(lián)合治療有較好的治療效果?；颊叱鲈汉罄^續(xù)磺胺甲噁唑聯(lián)合多西環(huán)素治療，經(jīng)電話隨訪患者服藥共9個(gè)月，病情好轉(zhuǎn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明張晨露：論文撰寫(xiě)，病例采集與分析；崔巖飛：病例采集與分析，論文修改；楊盛婭：病例采集與分析；金春、花海波、周麗紅：病例分析指導(dǎo)；蔡青山：病例分析指導(dǎo)，論文審閱；李柏穎：病例分析指導(dǎo)，論文修改