陳斯祥，狄茂軍，王哲

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)，遼寧 錦州 121000；2.湖北省十堰市太和醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，湖北 十堰 442000）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer）在全球各類(lèi)癌癥中新發(fā)病率位列第三，根據(jù)統(tǒng)計(jì)其新發(fā)病例數(shù)占10%，并且在各類(lèi)癌癥死亡的原因中，結(jié)直腸癌位列第二，僅次于肺癌，其發(fā)病率和死亡率都要高于其它消化系統(tǒng)的惡性腫瘤［1］。針對(duì)結(jié)直腸癌的高危險(xiǎn)性，目前主要的治療方式仍是采取根治性手術(shù)，部分患者聯(lián)合進(jìn)行術(shù)前新輔助放化療或者術(shù)后放化療，以期達(dá)到更好的治療，改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后情況。近年來(lái)有研究提出，血漿白蛋白（AlB）及纖維蛋白原（Fib）與腫瘤的預(yù)后具有相關(guān)性［2-3］，但國(guó)內(nèi)鮮有血漿白蛋白及纖維蛋白原聯(lián)合指標(biāo)：AlB-Fib 評(píng)分在結(jié)直腸癌預(yù)后方面的報(bào)道。故此主要研究術(shù)前血漿白蛋白水平、纖維蛋白原水平及其聯(lián)合評(píng)分指標(biāo)與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的相關(guān)性，為臨床改善結(jié)直腸癌患者預(yù)后提供更多可能性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

確定研究對(duì)象：2014 年1 月初至2019 年12月底在湖北省十堰市太和醫(yī)院胃腸外科通過(guò)術(shù)前腸鏡、腹部增強(qiáng)CT、直腸MRI、病理檢查等確診為結(jié)直腸惡性腫瘤，并且均在我科行結(jié)直腸惡性腫瘤的根治術(shù)，經(jīng)過(guò)排除標(biāo)準(zhǔn)刪選后，收集納入本次研究患者的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前合并其它腫瘤或者術(shù)前行新輔助放化療；②術(shù)前炎癥、肝腎功能不全或者患有血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病；③同期住院行二次手術(shù)；④臨床資料不完善；⑤術(shù)后失訪；⑥TNM 分期為Ⅳ期腫瘤或者術(shù)后病檢報(bào)告切緣陽(yáng)性。TNM 分期根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）及美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）腫瘤分期手冊(cè)第八版確定［4］。

在回顧性分析的412 例行結(jié)直腸惡性腫瘤的根治術(shù)患者中，通過(guò)術(shù)后的隨訪及臨床資料的整理分析，最后366 例納入了本次研究，排除46例，包含9 例術(shù)前行新輔助放化療，5 例臨床資料不完善，3 例同期住院二次手術(shù)，1 例合并有血液系統(tǒng)疾病，10 例術(shù)前肝腎功能異常，18 例失訪。收集記錄其住院期間的臨床資料：患者性別、年齡、手術(shù)日期、腫瘤發(fā)病位置、腫瘤大小、術(shù)后腫瘤浸潤(rùn)深度、TNM 分期、腫瘤分化程度、是否伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否伴有神經(jīng)侵犯、是否伴有脈管癌栓。所有患者的血漿白蛋白及纖維蛋白原均為其術(shù)前一周空腹下采集送檢。根據(jù)血漿白蛋白及纖維蛋白原最佳截?cái)嘀?，分為高白蛋白、低白蛋白、高纖維蛋白原、低纖維蛋白原，同時(shí)定義AlB-Fib 評(píng)分：0 分=高白蛋白及低纖維蛋白原；2 分=低白蛋白及高纖維蛋白原；1 分=低白蛋白及低纖維蛋白原或高白蛋白及高纖維蛋白原。

1.2 隨訪

本研究主要采用電話隨訪為主，指導(dǎo)患者術(shù)后1 年每3 個(gè)月隨訪1 次，術(shù)后2 年及以后每6 個(gè)月隨訪1 次。患者總生存期為患者從手術(shù)后第一天開(kāi)始至死亡或末次隨訪時(shí)間。本研究的末次隨訪時(shí)間為2022 年1 月20 日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究通過(guò)SPSS 22.0 計(jì)算血漿白蛋白及纖維蛋白原的ROC 曲線，得出其最佳截?cái)嘀担╟ut-off值）。應(yīng)用四格表χ2檢驗(yàn)或者R×C 的χ2檢驗(yàn)進(jìn)一步分析血漿白蛋白、纖維蛋白原及AlB-Fib 評(píng)分與臨床基本資料間的關(guān)系。另外采用Kaplan-Meier生存法繪制生存曲線，Log-rank 檢驗(yàn)分析血漿白蛋白、纖維蛋白原及AlB-Fib 評(píng)分與結(jié)直腸癌患者術(shù)后的總生存期的關(guān)系。運(yùn)用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)每個(gè)因素與結(jié)直腸癌生存期的相關(guān)性進(jìn)行單因素分析，再進(jìn)行Cox 多因素逐步回歸分析，判斷與結(jié)直腸癌患者術(shù)后總生存期之間相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血漿白蛋白及纖維蛋白原最佳截?cái)嘀档挠?jì)算

本研究根據(jù)366 例患者最終生存情況來(lái)繪制ROC 曲線，分析計(jì)算血漿白蛋白及纖維蛋白原的最佳截?cái)嘀?。血漿白蛋白的最佳截?cái)嘀禐?9.95 g/L（ROC 曲線下面積0.699，敏感度0.601，特異度0.740,P＜0.05），纖維蛋白原的最佳截?cái)嘀禐?.155 g/L（ROC 曲線下面積0.702，敏感度0.561，特異度0.778,P＜0.05）。根據(jù)上述兩項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)一步計(jì)算Alb-Fib 評(píng)分的ROC 曲線（ROC 曲線下面積0.744，敏感度0.894，特異度0.506,P＜0.05）。見(jiàn)圖1～3。

圖1 白蛋白的ROC 曲線

圖2 纖維蛋白原的ROC 曲線

圖3 Alb-Fib 的ROC 曲線

2.2 術(shù)前血漿白蛋白及纖維蛋白原水平與患者基本資料間的關(guān)系

根據(jù)上述白蛋白的最佳截?cái)嘀?9.95 g/L 分為高白蛋白組和低白蛋白組，運(yùn)用χ2檢驗(yàn)分析白蛋白水平與各臨床指標(biāo)間的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示：患者的性別、年齡、腫瘤位置及腫瘤大小與其術(shù)前白蛋白水平具有相關(guān)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 白蛋白水平與臨床指標(biāo)的關(guān)系（n=366,例）

根據(jù)上述纖維蛋白原的最佳截?cái)嘀?.155 g/L分為高纖維蛋白原組和低纖維蛋白原組，運(yùn)用χ2檢驗(yàn)分析纖維蛋白原水平與各臨床指標(biāo)間的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示：患者的年齡、腫瘤位置、腫瘤大小及TNM 分期與其術(shù)前纖維蛋白原水平具有相關(guān)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 纖維蛋白原水平與臨床指標(biāo)的關(guān)系（n=366,例）

根據(jù)上述白蛋白與纖維蛋白原的最佳截?cái)嘀荡_定AlB-Fib 評(píng)分，運(yùn)用χ2檢驗(yàn)分析AlB-Fib 評(píng)分與各臨床指標(biāo)間的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示：患者的年齡、腫瘤位置、腫瘤大小及腫瘤浸潤(rùn)深度與其AlB-Fib 評(píng)分具有相關(guān)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 AlB-Fib 評(píng)分與臨床指標(biāo)的關(guān)系（n=366,例）

續(xù)表3 AlB-Fib 評(píng)分與臨床指標(biāo)的關(guān)系（n=366,例）

2.3 血漿白蛋白及纖維蛋白原水平的Kaplan-Meier 生存分析

根據(jù)上述血漿白蛋白及纖維蛋白原ROC 曲線確定的最佳截?cái)嘀?，進(jìn)行分組，確定AlB-Fib 評(píng)分。對(duì)白蛋白水平、纖維蛋白原水平及AlB-Fib 評(píng)分進(jìn)行Kaplan-Meier 生存曲線Log-rank 檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：高白蛋白水平患者生存時(shí)間較低白蛋白水平患者生存時(shí)間長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；高纖維蛋白原水平患者生存時(shí)間較低纖維蛋白原水平患者生存時(shí)間短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；AlB-Fib 評(píng)分中2 分、1 分與0 分相比，結(jié)直腸癌患者生存時(shí)間更短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖4～6。

圖4 白蛋白的Kaplan-Meier 生存曲線Log-rank 檢驗(yàn)

圖5 纖維蛋白原的Kaplan-Meier 生存曲線Log-rank 檢驗(yàn)

圖6 AlB-Fib 評(píng)分的Kaplan-Meier 生存曲線Log-rank 檢驗(yàn)

2.4 血漿白蛋白水平、纖維蛋白原水平及其余各臨床指標(biāo)與結(jié)直腸癌預(yù)后的相關(guān)性

根據(jù)上述統(tǒng)計(jì)的各項(xiàng)臨床指標(biāo)，對(duì)其進(jìn)行Cox單因素風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示：結(jié)直腸癌患者的腫瘤位置、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期Ⅲ期、是否神經(jīng)侵犯、是否脈管癌栓、白蛋白水平、纖維蛋白原水及AlB-Fib 評(píng)分是結(jié)直腸癌術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表4。

表4 結(jié)直腸癌患者預(yù)后的Cox 單因素分析

續(xù)表4 結(jié)直腸癌患者預(yù)后的Cox 單因素分析

再根據(jù)上述Cox 單因素分析結(jié)果，將其中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腫瘤位置、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、是否神經(jīng)侵犯、是否脈管癌栓、白蛋白水平、纖維蛋白原水及Alb-Fib 評(píng)分進(jìn)行Cox 多因素逐步回歸分析，結(jié)果顯示：Alb-Fib 評(píng)分、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及是否癌栓是結(jié)直腸癌患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表5。

表5 結(jié)直腸癌患者預(yù)后的Cox 多因素分析

3 討論

結(jié)直腸癌在我國(guó)的發(fā)病率及病死率疝仍保持著上升形勢(shì)，這與人們生活習(xí)慣及飲食習(xí)慣的改變有關(guān)，目前對(duì)其主要的治療是采取結(jié)直腸癌根治術(shù)，但仍有部分結(jié)直腸癌患者在術(shù)后出現(xiàn)腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，這對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后的生存產(chǎn)生了極大的影響［5］。有研究表明部分術(shù)前臨床指標(biāo)可以幫助臨床醫(yī)生評(píng)估結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，改善結(jié)直腸癌患者術(shù)后的生存情況。

白蛋白由肝臟合成，是人體內(nèi)重要的一種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，其主要作用是維持體內(nèi)滲透壓。它還有保護(hù)作用，因其具有極強(qiáng)的抗氧化作用，可以中和致癌物質(zhì)，譬如亞硝酸和黃曲霉素，同時(shí)還能夠穩(wěn)定脫氧核糖核苷酸的復(fù)制［6］。除此之外，低白蛋白所反映的機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況，還會(huì)引起全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，這極大影響了腫瘤患者的預(yù)后。有研究表明：白蛋白水平與胃癌［7］、胰腺癌［8-9］、肝癌［10］、上皮性卵巢癌［11］、喉癌［12］、非小細(xì)胞肺癌［13］、結(jié)腸癌［14］等預(yù)后具有相關(guān)性，術(shù)前白蛋白水平越低，腫瘤患者預(yù)后越差。

纖維蛋白原是一種340 kDa 的糖蛋白，由肝臟合成，是凝血系統(tǒng)的重要指標(biāo)之一。其還能通過(guò)多種機(jī)制加速癌細(xì)胞的進(jìn)展和侵襲。它可以作為癌細(xì)胞外基質(zhì)的框架，促使部分生長(zhǎng)因子進(jìn)入癌細(xì)胞，譬如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，從而增強(qiáng)癌細(xì)胞的增殖及加快血管的生存。癌細(xì)胞上還有纖維蛋白原的受體，通過(guò)與受體結(jié)合，纖維蛋白原可以加強(qiáng)癌細(xì)胞栓子在靶器官血管系統(tǒng)中的內(nèi)皮黏附，這導(dǎo)致了癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的發(fā)生［15］。有研究表明：纖維蛋白原水平與胃癌［16］、肝癌［17］、卵巢癌［18］、非小細(xì)胞肺癌［19］、食管鱗癌［20］、膽囊癌［21-22］、上尿路尿路上皮癌［23］等預(yù)后具有相關(guān)性，術(shù)前纖維蛋白原水平越高，腫瘤患者預(yù)后越差。

在本研究中探討了白蛋白水平及纖維蛋白原水平各自對(duì)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的相關(guān)性，同時(shí)也加入了兩者的結(jié)合指標(biāo)：Alb-Fib 評(píng)分。在Kaplan-Meier 生存分析中顯示低白蛋白水平、高纖維蛋白原水平結(jié)直腸癌患者生存時(shí)間更短，這與上述多數(shù)報(bào)道結(jié)果相一致。對(duì)此，臨床醫(yī)生采用Alb-Fib評(píng)分對(duì)結(jié)直腸癌患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)估有一定的指導(dǎo)意義，同時(shí)可以對(duì)術(shù)前低白蛋白及高纖維蛋白原患者進(jìn)行加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)及抗凝治療上的干預(yù)，改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況及凝血功能，以期改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后情況。在Cox 單因素回歸分析中表明白蛋白水平、纖維蛋白原水平及Alb-Fib 評(píng)分均為結(jié)直腸癌患者的預(yù)后危險(xiǎn)因素，但是在進(jìn)一步的Cox多因素回歸風(fēng)分析中卻將白蛋白水平及纖維蛋白原水平排除在外，最終表明Alb-Fib 評(píng)分為結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究也有一定的缺陷，因?yàn)槭菃沃行牡幕仡櫺苑治鲅芯?，存在一定的選擇偏倚，而且樣本量還有待進(jìn)一步的擴(kuò)充，屆時(shí)還需要大樣本量、多中心的前瞻性的研究進(jìn)行完善。

綜上所述，術(shù)前低血漿白蛋白、高纖維蛋白原的結(jié)直腸癌患者預(yù)后情況較差；Alb-Fib 評(píng)分是結(jié)直腸癌患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以將其作為一種簡(jiǎn)便的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。