王新麗，劉凡凡，張凱，何勐，許霞青

（鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院 藥學部，河南 鄭州 450007）

霧化吸入是呼吸系統(tǒng)相關疾病的重要治療手段之一，通過吸入給藥的方式使藥物直接作用于氣管或支氣管，具有局部藥物濃度高、起效快、全身不良反應少等優(yōu)勢［1］。常用于霧化吸入的藥物有吸入性糖皮質(zhì)激素、支氣管擴張劑、祛痰藥和抗菌藥物［2］等?？咕幬锏臍獾烙盟幙勺匪莸缴鲜兰o50 年代，兩性霉素B 臨床使用已有50 余年，但靜脈給藥嚴重的不良反應限制了其臨床應用，且霧化吸入應用并不十分廣泛，本文通過1例肺部真菌感染應用兩性霉素B 霧化給藥的病例，臨床藥師通過查閱相關文獻，探討兩性霉素B 霧化給藥的有效性及安全性。

1 病史簡介

患者，女性，56 歲，主因聽力下降近2 年、咳嗽1 年、加重7 d 伴發(fā)熱于2020 年10 月9 日入院?；颊?018 年12 月無明顯誘因出現(xiàn)雙耳聽力下降伴耳鳴，并出現(xiàn)雙眼腫脹、間斷發(fā)熱。2019年3 月肺CT 示雙肺多發(fā)組織團塊影，診斷為韋格納肉芽腫，之后規(guī)律服用甲潑尼龍片治療。2019年9 月因咳嗽伴少量咳白痰、乏力、消瘦再次就診，診斷為血管炎，繼續(xù)激素治療。患者本次入院前出現(xiàn)咳嗽加重伴頭暈、乏力，CT 示肺部多發(fā)結(jié)節(jié)影伴空洞形成，雙肺支氣管擴張合并感染，多發(fā)膿腫形成，為進一步治療收入呼吸科?；颊呒韧戳餍允彻苎祝还琴|(zhì)疏松癥；甲狀腺功能亢進癥。否認藥物、食物過敏史，個人史家族史無異常。

入院查體：體溫36.5°C，呼吸18 次/分，脈搏90 次/分，血壓110/62 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），滿月面容，右耳聽力粗試障礙，聽力下降，雙肺呼吸音粗，左肺可聞及細濕啰音。

輔助檢查：血常規(guī)：白細胞（WBC）10.21×109/L、中性粒細胞百分比（N）0.827、C 反應蛋白（CRP）5.463 mg/dL、紅細胞（RBC）3.61×1012/L、血紅蛋白（HGB）107 g/L、降鈣素原（PCT）0.61 ng/mL。

入院診斷：①肺部感染；②韋格納肉芽腫；③反流性食管炎；④骨質(zhì)疏松；⑤甲狀腺功能亢進癥。

2 治療經(jīng)過

患者入院后經(jīng)驗性給予頭孢哌酮舒巴坦抗感染、奧美拉唑腸溶片抑酸護胃、注射用還原型谷胱甘肽保肝等支持治療。完善相關檢查，10 月12 日（1,3）-β-D 葡聚糖試驗（G 試驗）：72.7 pg/mL；半乳甘露聚糖試驗（GM 試驗）：0.84 μg/L；肺泡盥洗細胞分類：巨噬細胞65%、中性粒細胞30%?；颊呖人?、咳痰無明顯好轉(zhuǎn)，仍發(fā)熱，體溫最高38°C，加用左氧氟沙星繼續(xù)抗感染治療。10 月16日煙曲霉免疫球蛋白G（IgG）抗體檢測結(jié)果為130.03 AU/mL（陽性）；血常規(guī)WBC 9.29×109/L、N 0.810、CRP 56.68 mg/dL、白 介 素6（IL-6）36.86 pg/mL、PCT 0.53 ng/mL；血生化丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）15.2 u/L、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）16.6 u/L、尿素氮（BUN）1.94 mmol/L、血肌酐（CRE）42.7 μmol/L；痰培養(yǎng)回示奈瑟菌屬、念珠菌屬。結(jié)合患者臨床實際考慮曲霉感染可能，10 月17 日加用伏立康唑（200 mg，靜脈滴注，每12 h 一次）、注射用兩性霉素B（5 mg，霧化吸入，每日3 次）停用左氧氟沙星。10 月25 日患者咳嗽咳痰較前好轉(zhuǎn)，體溫最高37.5°C，無其他不適，停用頭孢哌酮舒巴坦，繼續(xù)伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B 抗感染治療。10 月31 日血常規(guī)示W(wǎng)BC 6.48×109/L、N 0.752、CRP 1.25 mg/dL、IL-6 2.89 pg/mL、PCT 0.12 pg/mL；血生化ALT 26.1 u/L、AST 33.9 u/L、BUN 3.57 mmol/L、CRE 44.1 μmol/L；胸部C 示雙肺病變，范圍較前縮小。患者一般情況良好，偶有咳嗽，無咳痰，無發(fā)熱，查體，體溫36.4°C，脈搏80 次/分，呼吸18 次/分，雙肺呼吸音粗，左肺可聞及散在濕性啰音，于11 月2 日出院，出院診斷：①肺部感染：曲霉可能性大；②雙肺支氣管擴張；③韋格納肉芽腫；④反流性食管炎；⑤甲狀腺功能亢進癥。

3 討論

3.1 抗菌藥物霧化給藥的應用現(xiàn)狀

抗菌藥物經(jīng)氣道應用雖然已有多年的使用歷史并且已經(jīng)累積了一定的臨床經(jīng)驗，但是國內(nèi)尚無霧化專用劑型，使用靜脈制劑霧化給藥存在藥品配置、使用安全性及超說明書用藥等問題［3］，因此其安全性和有效性仍需要更多的臨床證據(jù)。目前國內(nèi)上市的抗菌藥物中說明書已有霧化吸入用法的有硫酸妥布霉素、兩性霉素B 和扎那米韋。硫酸妥布霉素注射液國內(nèi)說明書中有氣溶吸入給藥途徑，聯(lián)合靜脈給藥用于支氣管及肺部感染［4］，國外上市的適應證為6 歲及以上肺囊性纖維化合并銅綠假單胞菌感染者［5］。兩性霉素B 靜脈劑型包括含脂制劑和脫氧膽酸鹽，其中脫氧膽酸鹽說明書中有氣溶吸入和超聲霧化用法，用于肺曲霉病的治療［6］。扎那米韋有專用吸入劑型，為泡囊型吸入粉霧劑，用于成人及7 歲以上兒童的甲型和乙型流感治療［7］。另外，屬于超說明書用藥的靜脈制劑抗菌藥物用于霧化的有阿米卡星、甲磺酸鹽多黏菌素E、氨曲南、異煙肼、左氧氟沙星等，需要更多的臨床研究及指南或?qū)＜夜沧R支持［3］。

3.2 兩性霉素B 霧化吸入的有效性

兩性霉素B 說明書建議霧化吸入給藥時成人每 次5～10 mg，每 日2～3 次，濃 度 為0.01%～0.02%。研究顯示6 mL（1 mg/mL）霧化吸入4 h后肺泡灌洗液濃度為15.75 mg/L，每周霧化3 次，第14 天時肺泡灌洗液中仍可保持較高濃度［8］。譚彩梅等［9］報道靜脈聯(lián)合霧化兩性霉素B 治療3 例肺馬爾尼菲青霉菌感染患者，2 例患者病情好轉(zhuǎn)，1 例因多器官功能障礙死亡。張敏等［10］對糖尿病合并下呼吸道真菌感染患者靜脈與霧化兩性霉素B發(fā)現(xiàn)兩組有效率分別為73.6%和66.6%（P＞0.05），同時氣道濕化后便于痰液排除，更有利于感染控制。也有學者發(fā)現(xiàn)，兩性霉素B 霧化吸入可有效預防侵襲性真菌感染，實驗組以及安慰組感染發(fā)生率分為5%、13.6%［11］。另外，對人類免疫缺陷病毒（HIV）合并口腔念珠菌感染患者霧化兩性霉素B 發(fā)現(xiàn)有效率為96.4%，不良反應咳嗽發(fā)生率為9.0%，惡心的發(fā)生率為5.5%［12］。美國感染病學會（IDSA）《曲霉病的診斷和管理》指南建議長期粒細胞缺乏患者及肺移植受者可考慮預防性應用兩性霉素B 霧化吸入［13］。以上研究表明兩性霉素B 霧化吸入在肺組織中濃度高、效果好。

3.3 兩性霉素B 霧化吸入的安全性

兩性霉素B 靜脈用藥可引起肝腎毒性、血液系統(tǒng)、電解質(zhì)異常、神經(jīng)系統(tǒng)等一系列不良反應，霧化給藥可使藥物聚集在肺組織而降低全身血藥濃度，從而減小不良反應。相關研究［14］顯示，霧化兩性霉素B 可顯著清除下呼吸道真菌感染，而不良反應發(fā)生率卻明顯低于靜脈給藥組。郭海健等［15］選取80 例肺侵襲性真菌感染患者隨機分為對照組（伏立康唑靜滴）和研究組（霧化兩性霉素B 聯(lián)合支氣管鏡局部灌注），結(jié)果顯示研究組不良反應發(fā)生率22.50%，低于對照組的32.50%。將兩性霉素B 霧化用于口腔念珠菌感染發(fā)現(xiàn)咳嗽的發(fā)生率為9%，惡心的發(fā)生率為5.5%［12］，提示霧化給藥較安全，不良反應輕微且發(fā)生率小。但是也有文獻報道使用兩性霉素B 靜脈（100 mg，每日一次）聯(lián)合霧化吸入（25 mg，每日2 次）治療肺曲霉菌感染患者霧化過程中出現(xiàn)咳嗽、頭暈等不適導致治療中斷，更改為小劑量（5 mg，每日2次），但患者仍然不能耐受［16］。目前雖然兩性霉素B 說明書中有霧化吸入用法但是注射劑中的防腐劑、助溶劑等輔料對機體的影響并不明確［17］，因此加強臨床研究、優(yōu)化霧化給藥劑型可能會使患者更多獲益。

4 小結(jié)

據(jù)目前文獻報道，兩性霉素B 霧化吸入有一定的臨床效果，針對高危人群預防性用藥效果明顯，不良反應輕微。盡管優(yōu)勢明顯但仍需進一步的臨床研究，目前國內(nèi)并無其霧化吸入劑型，且霧化給藥療程以及誘導耐藥的風險尚不明確。今后需要更多多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機對照基礎及臨床研究，以提供更多的詢證醫(yī)學證據(jù)。