鄔琪煥，練祥，胡宇濤，張?jiān)鲈?/p>

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是重大公共衛(wèi)生問題，當(dāng)前我國HBV感染者約7000萬，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者有（2 000～3 000）萬[1-2]?？共《局委熓欠现委熤刚鞯腍BV感染人群首要的治療措施，目前抗病毒藥物主要有核苷（酸）類藥物（NAs）和聚乙二醇化干擾素（PEGIFN），由于NAs使用方便且耐受性良好，使得80%以上接受抗病毒治療的患者應(yīng)用NAs治療[3]。但NAs長期治療乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平下降緩慢，HBsAg陰轉(zhuǎn)率僅0～3%，且停藥后復(fù)發(fā)率高[3]。研究證明，NAs與免疫調(diào)節(jié)劑（如PEG-IFN）序貫或聯(lián)合治療的優(yōu)化方案針對(duì)部分優(yōu)勢(shì)人群顯示出良好的療效[3]。本研究擬探討PEG-IFN不同治療方案對(duì)低水平HBsAg慢性HBV感染患者療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年2月至2020年2月浙江省象山縣第一人民醫(yī)院醫(yī)療健康集團(tuán)收治的CHB患者122例，均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；PEG-IFN的治療標(biāo)準(zhǔn)還需滿足：基線HBsAg＜1 500 IU/ml，無干擾素治療禁忌證，愿意接受Peg-IFN治療并簽署知情同意書，依從性好。ETV經(jīng)治患者要求正在接受ETV治療達(dá)1年以上。HBsAg血清學(xué)清除定義為HbsAg＜0.05 IU/ml；HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換定義為HBsAg＜0.05 IU/ml，且抗-HBs≥10 mIU/ml；HBsAg血清學(xué)應(yīng)答=HBsAg血清學(xué)清除+HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBsAg血清學(xué)未應(yīng)答即HBsAg仍為陽性（≥0.05 IU/ml）。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嗜肝病毒感染、自身免疫性肝病、酒精性肝病、藥物性肝病及遺傳代謝性肝病等疾病者；已發(fā)生肝功能衰竭、肝硬化及肝細(xì)胞癌者；合并有心血管系統(tǒng)、糖尿病、呼吸系統(tǒng)及其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者。根據(jù)是否應(yīng)用PEG-IFN分為干擾素組（=91）及非干擾素組（=31）。91例行PEG-IFN治療患者，治療48周時(shí)是否實(shí)現(xiàn)HBsAg清除分為應(yīng)答組（=36）及未應(yīng)答組（=55）。根據(jù)治療方案不同分為PEG-IFN單藥治療組（=42）、PEG-IFN+恩替卡韋（ETV）治療組（=49）、ETV單藥治療組（=31）。本研究獲得象山縣第一人民醫(yī)院醫(yī)療健康集團(tuán)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有治療措施和樣本收集均在患者知情同意后進(jìn)行。

1.2 治療方法Peg-IFN治療方法：Peg-IFN-2a（派羅欣，國藥準(zhǔn)字：J20120075）180 g/次，皮下注射，1次/周。ETV治療方法：ETV片（博路定，國藥準(zhǔn)字H20052237）0.5mg/d，晚餐后2h服用。

1.3 觀察指標(biāo) 比較不同分組基線資料、HBsAg水平、血清學(xué)清除率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。血液生化采用Olympus全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)；HBV血清學(xué)標(biāo)志物采用Abbott化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)，HBsAg水平超過250 IU/ml時(shí)進(jìn)行自動(dòng)稀釋檢測(cè)；HBV DNA采用ABI 7500熒光定量PCR儀檢測(cè)，下限為30 IU/ml。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 干擾素組與非干擾素組基線特征及HBsAg血清學(xué)應(yīng)答比較 兩組性別比、年齡、基線HBsAg水平及基線丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05）；兩組HBsAg血清學(xué)應(yīng)答差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見表1。

表1 干擾素組及非干擾素組基線特征及HBsAg血清學(xué)應(yīng)答比較

2.2 應(yīng)答組及未應(yīng)答組基線特征及HBsAg血清學(xué)應(yīng)答比較 治療48周時(shí)HBsAg血清學(xué)應(yīng)答36例（應(yīng)答組，39.56%），未應(yīng)答55例（未應(yīng)答組，60.44%）。兩組性別、年齡、基線HBV DNA≤200 IU/ml及基線ALT差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05）；應(yīng)答組基線HBsAg水平顯著低于未應(yīng)答組（＜0.05）。見表2。

表2 應(yīng)答組及未應(yīng)答組HBsAg血清學(xué)應(yīng)答與基線特征比較

2.3 干擾素組不同基線HBsAg水平治療應(yīng)答情況 將干擾素組基線HBsAg水平進(jìn)行分層，HBsAg≤10 IU/ml、10 IU/ml＜HBsAg≤200 IU/ml及200 IU/ml＜HBsAg＜1 500 IU/ml。3組HBsAg血清學(xué)應(yīng)答率及HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=10.01、15.10，均＜0.05）。以基線HBsAg水平200 IU/ml為截點(diǎn)，≤200 IU/ml HBsAg血清學(xué)應(yīng)答率及HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率明顯高于＞200 IU/ml患者（2=20.41、14.57，均＜0.05）。見表3。

表3 干擾素組不同基線HBsAg水平治療應(yīng)答情況 例（%）

2.4 PEG-IFN單藥組與PEG-IFN聯(lián)合ETV治療組比較 兩組基線HBsAg差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），HBsAg血清學(xué)應(yīng)答率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見表4。

表4 PEG-IFN單藥組與PEG-IFN聯(lián)合ETV治療組比較

2.5 不良反應(yīng)PEG-IFN治療后，部分患者初期出現(xiàn)流感樣癥候群，未特殊處理自行緩解；部分患者出現(xiàn)不同程度的白細(xì)胞、血小板減少，均積極對(duì)癥處理后得到控制，順利完成治療，未造成嚴(yán)重后果。ETV治療無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

NAs及PEG-IFN是臨床治療HBV感染的核心藥物，前者直接抑制HBV DNA的復(fù)制，但即使HBV復(fù)制得到很好的控制，其HBsAg水平下降緩慢，HBsAg清除率較低，且停藥后易復(fù)發(fā)[3]；后者具有免疫調(diào)節(jié)及抗病毒的雙重作用，通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)和蛋白質(zhì)翻譯在肝細(xì)胞中誘導(dǎo)抗病毒狀態(tài)，有助于HBsAg下降及清除[4]。血清HBV DNA及HBsAg水平是肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5-6]。隨著NAs的長期治療，HBV DNA病毒學(xué)應(yīng)答基本可以實(shí)現(xiàn)，大大降低了HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在此基礎(chǔ)上，少部分患者達(dá)到了HBsAg血清學(xué)清除，進(jìn)一步降低了HCC發(fā)生率。因此，條件允許的慢性HBV感染患者，應(yīng)該進(jìn)一步追求臨床治愈。

本研究結(jié)果顯示，91例PEG-IFN單藥或聯(lián)合治療的患者中，治療48周停藥時(shí)共有36例應(yīng)答（39.56%），ETV單藥治療組中無一例應(yīng)答，顯示PEG-IFN治療對(duì)HBsAg血清學(xué)應(yīng)答（血清學(xué)清除或轉(zhuǎn)換）有顯著優(yōu)勢(shì)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)答組和未應(yīng)答組在基線HBsAg水平上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），基線HBsAg水平越低，PEG-IFN治療48周時(shí)HBsAg血清學(xué)應(yīng)答率越高。以基線HBsAg水平200 IU/ml為截點(diǎn)，≤200IU/mlHBsAg血清學(xué)應(yīng)答率及HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率明顯高于＞200 IU/ml患者（均＜0.05）。由此可見，基線HBsAg水平對(duì)血清HBsAg清除率有一定的預(yù)測(cè)作用。基線血清HbsAg＜200 IU/ml可能是臨床治愈的“優(yōu)勢(shì)人群”，這與史羅明等[7]的研究結(jié)果一致。另外，PEG-IFN與ETV聯(lián)合治療組對(duì)比PEG-IFN單藥治療組亦有更高的H BsAg血清學(xué)應(yīng)答率[8-9]。因此，針對(duì)ETV等NAs經(jīng)治且HBsAg低水平的CHB患者，在NAs治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合PEG-IFN治療，HBsAg血清學(xué)清除率及轉(zhuǎn)換率更高，更易于實(shí)現(xiàn)臨床治愈的目標(biāo)。

綜上所述，在慢性HBV感染患者的隨訪過程中（初治患者或經(jīng)治患者），在合適時(shí)機(jī)，如HBsAg低水平狀態(tài)時(shí)（≤200 IU/ml），加用PEG-IFN治療，有利于提高血清HBsAg清除率及轉(zhuǎn)換率，達(dá)到臨床治愈。