王微，吳改娜，王玉嬌，趙小萌，邢蘭蘭，王紀(jì)元，楊平芳

子宮腺肌病(adenomyosis，AM)是育齡期女性常見病，資料顯示AM發(fā)病率不斷升高，且發(fā)病年齡較年輕[1]。已有研究指出，AM影響女性生育能力，患者不孕癥發(fā)生率高[2]。臨床可供選擇的治療方法較多，包括外科手術(shù)、藥物治療等[3]。然而，多數(shù)育齡期女性強(qiáng)烈要求保留生育功能，因此，在幫助其提高生育能力的同時(shí)精準(zhǔn)清除病灶是臨床醫(yī)生亟待解決的重點(diǎn)、難點(diǎn)。腹腔鏡內(nèi)異癥保守性手術(shù)能精準(zhǔn)掌握宮內(nèi)、外情況，在治療AM的同時(shí)能妥善處理婦科其他疾病，尤其適用于有生育需求的AM患者[4]。越來越多學(xué)者推薦術(shù)后進(jìn)行后續(xù)治療。有研究嘗試將促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRH-a)與左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS)聯(lián)用治療AM，其中GnRH-a能減輕患者痛經(jīng)程度、縮小子宮體積等，但可能造成骨礦物質(zhì)流失等多樣化不良作用；LNG-IUS通過持續(xù)、緩慢釋放左炔諾孕酮，作用時(shí)間持久，能抑制子宮內(nèi)膜異常增長，但不良反應(yīng)明顯(例如腰疼、乳房脹痛)，且可能脫落[5]?？梢?，GnRH-a、LNG-IUS單獨(dú)應(yīng)用時(shí)利弊并存，往往受到一定限制。近些年，超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮射頻消融(percutaneous radiofrequency ablation，RFA)是頗具應(yīng)用前景的非侵入性外科手段，已成功應(yīng)用于外科實(shí)體瘤的治療[6]。有研究指出，超聲引導(dǎo)下RFA治療良、惡性腫瘤兼具安全性、有效性[7]。然而，采用超聲引導(dǎo)下RFA單獨(dú)治療在減輕AM癥狀方面不甚理想，有可能造成病灶組織無法全面壞死吸收，故有必要與其它方法聯(lián)用以取得更滿意的治療效果。本研究將超聲引導(dǎo)下RFA與GnRH-a和LNG-IUS聯(lián)用治療AM，嘗試找尋療效佳且能有效保留AM患者生育功能的綜合保守治療策略。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年7月至2020年6月在保定市婦幼保健院診治的106例AM患者，根據(jù)不同手術(shù)術(shù)式將患者分為兩組，每組各53例。A組年齡25～44歲，平均(36.54±3.49)歲，病程3～31個(gè)月，平均(8.72±2.43)個(gè)月；B組年齡26～45歲，平均(35.73±3.73)歲，病程4～30個(gè)月，平均(8.53±2.36)個(gè)月。兩組資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)河北省保定市婦幼保健院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批準(zhǔn)號：20180422)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合AM診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且經(jīng)臨床檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查證實(shí)；② 有漸進(jìn)性痛經(jīng)和(或)月經(jīng)過多史；③ 患者均要求保留子宮；④ 均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 存在宮頸或子宮內(nèi)膜惡性病變；② 其他慢性疾病造成的貧血，或存在凝血功能障礙；③ 未婚患者，或妊娠期女性患者，或非育齡期女性患者；④ 有原發(fā)性痛經(jīng)史；⑤ 重要器官器質(zhì)性病變；⑥ 存在GnRH-a、LNG-IUS放置等禁忌；⑦ 患惡性腫瘤；⑧ 治療前6個(gè)月內(nèi)曾接受過激素治療，或其他手術(shù)治療；⑨ 患精神疾??；⑩ 糖尿病患者。

1.3 方法

A組采用超聲引導(dǎo)下RFA聯(lián)合GnRH-a和LNG-IUS治療。超聲引導(dǎo)下RFA實(shí)施方案：① 協(xié)助AM患者完成超聲檢查，明確病灶位置，常規(guī)消毒(陰道或腹部)、麻醉，在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行RFA；② 取射頻消融針，對準(zhǔn)病灶中心精準(zhǔn)刺入；③ 超聲引導(dǎo)下RFA參數(shù)設(shè)置：消融溫度60℃～80℃，功率26W，消融時(shí)間0.5 h，消融范圍控制在病灶周邊1.5 cm左右，術(shù)畢即刻行超聲造影，用于評估消融范圍。

B組采用腹腔鏡內(nèi)異癥保守性手術(shù)聯(lián)合GnRH-a和LNG-IUS治療。腹腔鏡內(nèi)異癥保守性手術(shù)實(shí)施方案：① 氣管插管全麻，進(jìn)腹后需細(xì)致探查盆腔，按序檢查子宮直腸窩、雙側(cè)輸卵管、卵巢等各部位，可視黑色病灶、紫藍(lán)色病灶均是內(nèi)異癥，并確定分期(依據(jù)美國生育學(xué)會1985年修訂評分標(biāo)準(zhǔn))；② 鈍、銳性分離盆腔粘連，卵巢囊腫較大情況下，建議穿刺吸盡囊內(nèi)容物，再剪開卵巢皮質(zhì)，剝離囊壁，裝進(jìn)取物袋，小心取出體外，及時(shí)送檢；③ 肉眼能觀察到的病灶盡量進(jìn)行電凝或切除；④ 本研究選取的AM病例均有生育要求，因此在術(shù)中常規(guī)行輸卵管通液術(shù)，取Foly導(dǎo)尿管，并精準(zhǔn)置放在宮腔內(nèi)，注入適量已稀釋的亞甲藍(lán)，密切觀察雙側(cè)輸卵管傘端，如沒有觀察到藍(lán)色液體流出，同時(shí)傘端未堵塞，需要遵照醫(yī)囑行宮腔鏡下輸卵管插管術(shù)，傘端堵塞情況下，需實(shí)施輸卵管造口術(shù)，在以上手術(shù)結(jié)束后均需要再次通液；⑤ 術(shù)畢，取大量生理鹽水沖洗盆腹腔，創(chuàng)面注入透明質(zhì)酸鈉凝膠；⑥ 術(shù)后處理：遵照醫(yī)囑常規(guī)給予縮宮素、預(yù)防感染等措施。

兩組患者于第1次月經(jīng)來潮第3天行GnRH-a治療，每隔28 d注射1次，視患者病情實(shí)際，個(gè)性化注射2～6次。術(shù)后12周，待患者月經(jīng)來潮7 d內(nèi)，行LNG-IUS治療，具體操作參照LNG-IUS放置操作規(guī)范。病例均有生育要求，因此，在停藥4周后可嘗試妊娠，可自主選擇自然受孕或行體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 子宮體積 治療前和治療后6個(gè)月、12個(gè)月，行超聲檢查，子宮體積計(jì)算公式為(長徑×前后徑×橫徑×π/6)。

1.4.2 痛經(jīng)程度與月經(jīng)量 治療前和治療后6個(gè)月、12個(gè)月，用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)[9]評估患者痛經(jīng)程度，VAS評分范圍0分(痛經(jīng)程度最輕)～10分(痛經(jīng)程度最重)；全部患者均使用同品牌衛(wèi)生巾，月經(jīng)失血圖(pictorial blood loss assessment chart,PBAC)[10]評分>100分表明月經(jīng)過多。

1.4.3 激素水平 治療前和治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月，均采集患者空腹靜脈血5 mL，離心處理，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、催乳素(prolactin，PRL)、雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)水平。

1.4.4 復(fù)發(fā)情況 復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：如患者出現(xiàn)“痛經(jīng)復(fù)發(fā)、婦檢發(fā)現(xiàn)觸痛結(jié)節(jié)、B超發(fā)現(xiàn)盆腔腫塊”中任意一項(xiàng)且除外其他疾病(痛經(jīng)復(fù)發(fā)定義：治療有效的患者VAS評分高于治療前80%以上)。

1.4.5 妊娠情況 統(tǒng)計(jì)總體妊娠率，包括自然妊娠率、IVF-ET妊娠率。但不考慮停經(jīng)6～8周B超發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)妊娠。依據(jù)患者癥狀、體征、妊娠試驗(yàn)、超聲檢查等綜合判斷妊娠情況。

1.4.6 并發(fā)癥情況 輕度皮膚紅斑，無發(fā)生尿路感染，大便正常，雙下肢活動(dòng)自如。月經(jīng)正常，無異常子宮出血。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組中各1例典型病例情況

根據(jù)治療效果愈后，圖1(見下頁)具有典型性和代表性，對文章的分析差異化有較好的支撐。A組1例治療前宮體大小約63 mm×58 mm×52 mm，體積增大，形態(tài)飽滿，后壁增厚，邊界不清，肌層回聲增粗不均，余肌層回聲均勻，宮腔線前移，內(nèi)膜厚約6 mm。其內(nèi)見點(diǎn)條狀血流信號。雙側(cè)附件區(qū)未見明顯異常回聲。治療后1月復(fù)查，子宮大小約 58 mm×50 mm×49 mm，較術(shù)前稍減小，但后壁血供明顯減少。子宮內(nèi)膜線完整，無缺損，子宮內(nèi)膜無損傷。雙側(cè)附件區(qū)未見明顯異常回聲。

B組1例治療前宮體大小約61 mm×57 mm×53 mm，體積增大，形態(tài)不規(guī)則，肌層回聲增粗增強(qiáng)，以后壁為甚，宮腔線明顯前移，內(nèi)膜厚約8 mm。宮體后壁可見不均質(zhì)回聲團(tuán)，邊界不清。雙側(cè)附件區(qū)未見明顯異?；芈?。治療后1月復(fù)查，子宮較術(shù)前稍減小，后壁血供消失。子宮內(nèi)膜線完整，無缺損，子宮內(nèi)膜無損傷。雙側(cè)附件區(qū)未見明顯異?；芈暋?/p>

2.2 兩組子宮體積比較

治療后6個(gè)月、12個(gè)月，兩組子宮體積均小于治療前(P<0.05)，且不同時(shí)間點(diǎn)兩組間子宮體積比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見下頁表1。12個(gè)月隨訪期間內(nèi)無失訪患者。

表1 兩組子宮體積比較

2.3 兩組痛經(jīng)程度與月經(jīng)量比較

治療后6個(gè)月、12個(gè)月，兩組的VAS評分、PBAC評分均小于治療前(P<0.05)，且不同時(shí)間點(diǎn)兩組間VAS評分、PBAC評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見下頁表2。

2.4 兩組激素水平比較

治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月，兩組血清FSH、LH、PRL、E2、P均低于治療前(P<0.05)，治療后6個(gè)月、12個(gè)月，兩組血清FSH、LH、PRL、E2、P均低于治療后3個(gè)月(P<0.05)，且不同時(shí)間點(diǎn)兩組間血清FSH、LH、PRL、E2、P水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見下頁表3。

表2 兩組痛經(jīng)程度與月經(jīng)量比較分)

表3 兩組激素水平比較

圖1 兩組中各1例典型病例情況

2.5 兩組復(fù)發(fā)與痛經(jīng)緩解情況比較

治療后與治療后12個(gè)月兩組痛經(jīng)緩解情況組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后隨訪12個(gè)月，A組復(fù)發(fā)6例，B組無復(fù)發(fā)病例，B組復(fù)發(fā)率0%(0/53)低于A組11.32(6/53)(P=0.027)。詳見下頁表4。

表4 兩組痛經(jīng)緩解情況

2.6 兩組妊娠情況比較

治療后隨訪12個(gè)月，兩組患者均保留生育功能。A組總?cè)焉锫?8.49%(31/53)，其中自然妊娠率45.28%(24/53)，IVF-ET妊娠率13.21%(7/53)；B組總?cè)焉锫?9.52%(42/53)，其中自然妊娠率69.81%(37/53)，IVF-ET妊娠率9.43%(5/53)。兩組間總?cè)焉锫时容^差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.324，P=0.021)。

2.7 兩組并發(fā)癥情況比較

兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

AM是女性多見的子宮良性疾病，痛經(jīng)、子宮增大、經(jīng)量增多等均是AM的特征性臨床表現(xiàn)，不及時(shí)、不正確救治很可能影響其生育功能，發(fā)生不孕、流產(chǎn)等[11]。本研究表1、表2結(jié)果說明，超聲引導(dǎo)下RFA與GnRH-a和LNG-IUS聯(lián)合適用于治療AM，能縮小子宮體積、減輕痛經(jīng)程度、減少月經(jīng)量。分析原因可能是，超聲引導(dǎo)下RFA是應(yīng)用前景較好的微創(chuàng)術(shù)式，能使病灶組織凝固性壞死，達(dá)到有效消融。不僅如此，RFA治療全程均由超聲引導(dǎo)，定位準(zhǔn)確性顯著提高，能有效調(diào)整治療區(qū)域局限于病灶，以防損傷鄰近正常組織，即通過提高靶向治療準(zhǔn)確性實(shí)現(xiàn)安全消融的目的。然而，在保守性治療(包括本研究中的超聲引導(dǎo)下RFA與腹腔鏡內(nèi)異癥保守性手術(shù))后，通常需要長期管理。本研究在AM患者保守性治療后輔助給予GnRH-a與LNG-IUS聯(lián)合治療，其中，GnRH-a能直接影響垂體促性腺激素釋放過程，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體激素水平，抑制卵巢雌、孕激素釋放，消除雌激素對AM病灶的刺激，發(fā)揮藥物性卵巢去勢作用，輔助使用GnRH-a能有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜萎縮，進(jìn)而縮小子宮體積、減輕痛經(jīng)程度、減少月經(jīng)量，有效控制病情進(jìn)展。徐鋒等[12]做過相似研究，與僅采用高強(qiáng)度聚焦超聲消融比較，高強(qiáng)度聚焦超聲聯(lián)合GnRH-a治療AM能更有效地縮小病灶體積和子宮體積，同時(shí)改善痛經(jīng)癥狀。LNG-IUS屬于宮內(nèi)節(jié)育器，能局部穩(wěn)定持續(xù)釋放左炔諾孕酮(約20 μg/d)，進(jìn)而減輕患者痛經(jīng)、縮小子宮體積等。鄒艷芬[13]研究表明，腹腔鏡病灶切除術(shù)聯(lián)合LNG-IUS治療AM能夠顯著改善患者的各項(xiàng)臨床癥狀。提示，GnRH-a、LNG-IUS均能鞏固保守性治療(對應(yīng)本研究中超聲引導(dǎo)下RFA與腹腔鏡內(nèi)異癥保守性手術(shù))的效果。

FSH、LH、PRL、E2、P均是衡量卵巢功能的有效指標(biāo)[14-16]。本研究表3結(jié)果提示，超聲引導(dǎo)下RFA與GnRH-a和LNG-IUS聯(lián)合用于治療AM能調(diào)節(jié)激素水平。分析原因可能是，超聲引導(dǎo)下RFA因定位準(zhǔn)確，在實(shí)施過程中能更精準(zhǔn)治療，避免損傷卵巢；腹腔鏡內(nèi)異癥保守性手術(shù)同樣如此，能較準(zhǔn)確避開子宮卵巢血運(yùn)，良好保留AM患者生育功能，降低盆底功能障礙發(fā)生概率。超聲引導(dǎo)下RFA或腹腔鏡內(nèi)異癥保守性手術(shù)術(shù)后給予GnRH-a與LNG-IUS聯(lián)合治療，隨著時(shí)間延長，F(xiàn)SH、LH、PRL、E2、P等多項(xiàng)指標(biāo)檢測結(jié)果趨于平穩(wěn)狀態(tài)。與國內(nèi)一項(xiàng)研究結(jié)論相似[17]，GnRH-a聯(lián)合宮腔鏡及曼月樂治療圍絕經(jīng)期子宮腺肌病有助于提高治療效果，且能改善性激素水平。

本研究中，患者治療后隨訪12個(gè)月，B組復(fù)發(fā)率顯著低于A組。分析原因可能是，腹腔鏡內(nèi)異癥保守性手術(shù)能精準(zhǔn)切除AM局部病變組織，因此，能降低AM持續(xù)性病變風(fēng)險(xiǎn)。而超聲引導(dǎo)下RFA雖然能使病灶組織凝固性壞死，但很可能遺漏局部微小病灶，AM患者術(shù)后仍有復(fù)發(fā)可能。因此，安全消融的前提條件下建議最大化消融面積，以確保足夠的消融范圍。AM患者在腹腔鏡內(nèi)異癥保守性手術(shù)或超聲引導(dǎo)下RFA治療后，均進(jìn)行長期管理，術(shù)后輔助應(yīng)用GnRH-a與LNG-IUS，同樣能達(dá)到預(yù)防復(fù)發(fā)的目的。

AM的發(fā)生、發(fā)展，均可能導(dǎo)致患者繼發(fā)性不孕[18]。本研究選取的AM病例均有生育意愿，故均以保守性治療為主，在患者治療后隨訪12個(gè)月，B組總?cè)焉锫曙@著高于A組，提示超聲引導(dǎo)下RFA與GnRH-a和LNG-IUS聯(lián)合用于治療AM可能降低總?cè)焉锫?。猜測與此綜合治療策略遠(yuǎn)期效果欠佳有關(guān)。有研究指出，GnRH-a的作用具有可逆性，合理應(yīng)用利于提高卵質(zhì)量、妊娠率[19]。建議對有生育需求的AM患者，如采取超聲引導(dǎo)下RFA與GnRH-a和LNG-IUS聯(lián)用治療方案，在治療后盡快妊娠，短期內(nèi)不能自行受孕者，可借助IVF-ET。另外，本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。提示超聲引導(dǎo)下RFA與GnRH-a和LNG-IUS聯(lián)合用于治療AM安全性高。

綜上所述，超聲引導(dǎo)下RFA與GnRH-a和LNG-IUS聯(lián)合用于治療AM療效肯定，能縮小子宮體積、減輕痛經(jīng)程度、減少月經(jīng)量、調(diào)節(jié)激素水平，無卵巢損傷，但復(fù)發(fā)率高、妊娠率低。由于本研究為單中心小樣本分析，且由于研究時(shí)間及研究經(jīng)費(fèi)限制，導(dǎo)致本研究分析可能不夠充分，研究結(jié)果還有待進(jìn)一步通過開展多中心、大樣本、多角度進(jìn)行驗(yàn)證。