黃玲玲，商永光

(1.中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院藥學(xué)中心，合肥 230031；2.中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029)

壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)臨床癥狀通常非常離散，從局部腸道癥狀(嘔吐、腹脹、腹瀉、便血)到，腹部X線檢查以腸壁囊性積氣為特征。足月新生兒NEC通常與其病理狀況有關(guān)，如呼吸功能不全、敗血癥、低血糖、嚴(yán)重宮內(nèi)生長遲緩、低血糖等[1]。另外，不恰當(dāng)?shù)奈桂B(yǎng)使胃腸道菌群紊亂也是新生兒NEC的危險因素[2]。目前，臨床根據(jù)改良的Bell分期標(biāo)準(zhǔn)，將NEC按照疾病嚴(yán)重程度分為Ⅲ期(Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb)[3]。NECⅠ期和大多數(shù)Ⅱ期予內(nèi)科治療即可，NECⅡ期重癥病例和Ⅲ期需要通過手術(shù)介入治療。NECⅠ期時胃腸道完整性和功能受到損害，除胃腸減壓、抗炎等內(nèi)科治療外，合理的營養(yǎng)支持在NEC治療中也很關(guān)鍵。筆者在本文通過介紹1例NECⅠb期新生兒個體化營養(yǎng)支持方案并進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以期為該類病例營養(yǎng)支持合理應(yīng)用提供用藥參考。

1 病例概況

患兒，女，出生后20 h，第一胎第一產(chǎn)(G1P1)，胎齡40周，順產(chǎn)娩出，出生體質(zhì)量3070 g，出生后無窒息，1，5，10 min Apgar評分均為10分，羊水Ⅰ度，臍帶繞頸2周，胎盤未見異常。臍帶螺旋密集，密集指數(shù)0.5。出生后納奶差，伴嘔吐，予洗胃后未見好轉(zhuǎn)，排便3次，2次為墨綠色胎便，末次為黃色糊狀便，小便已排。出生后無呻吟，偶有吐沫，氣促、發(fā)紺、肢體抖動、凝視，哭聲尖直，三凹征陰性。生后19 h測經(jīng)皮膽紅素63 mg·L-1。入院診斷：“新生兒嘔吐原因待查、新生兒高膽紅素血癥”。

2 主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患兒入院后偶有嘔吐，嘔吐物為白色黏液，無血絲。排黃綠色便1次，便中可見少許紅色黏液。2020年10月23日，入院第2天血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)(WBC)15.15×109·L-1，嗜中性粒細(xì)胞絕對數(shù)(NEUT)10.24×109·L-1，淋巴細(xì)胞絕對數(shù)(L)3.42×109·L-1，血紅蛋白(HGB)164 g·L-1，血小板計數(shù)(PLT)208×109·L-1，C反應(yīng)蛋白(CRP)6.27 mg·L-1。生化指標(biāo)：總膽紅素(T-BiL)134.2 μmol·L-1，直接膽紅素(D-BiL)7.91 μmol·L-1，白蛋白(ALB)42.6 g·L-1，前白蛋白(Pre-Alb)92.46 mg·L-1，磷(P)1.79 mmol·L-1。大小便常規(guī)：白細(xì)胞 15·HPF-1，紅細(xì)胞 15·HPF-1，隱血(免疫法)陽性，隱血(化學(xué)法)陽性。胸腹聯(lián)合片(臥位)示：腸管擴(kuò)張，未見明確階梯樣氣液平面，考慮梗阻可能。臨床診斷：①新生兒嘔吐，不全腸梗阻，NECⅠb期；②消化道出血；③新生兒高膽紅素血癥。為預(yù)防嚴(yán)重NEC發(fā)生，予禁食、胃腸減壓、抗感染、腸外營養(yǎng)(PN)支持、退黃治療。PN外周靜脈泵入、患兒住院期間腸內(nèi)腸外營養(yǎng)熱量攝入情況及具體支持方案變化見表1。2020年10月25日，胃腸減壓引流出少量淡黃色胃液，全天約10.5 mL，為黃色黏液。患兒體質(zhì)量3.06 kg，血常規(guī)：WBC 11.06×109·L-1，NEUT 6.98×109·L-1，降鈣素原(PCT)0.83 ng·mL-1，CRP(-)。2020年10月26日，腹部超聲：腹腔腸管明顯積氣，未見明顯氣液平面，腸間隙無增寬。2020年10月27日，回抽胃液偶見咖啡渣樣物質(zhì)，加用凝血酶凍干粉鼻飼，每次250 U，bid。PN中添加甘油磷酸鈉注射液2.9 mL(含磷2.9 mmol)。

2020年10月29日，胃腸減壓出液體6 mL，伴少許咖啡渣樣物質(zhì)。消化道出血未見好轉(zhuǎn)，加用奧美拉唑靜脈滴注，一次1.5 mg，qd；矛頭蝮蛇血凝酶，靜脈推注，一次0.5 U，qd。當(dāng)日患兒體質(zhì)量3.20 kg，體質(zhì)量維持增長趨勢。血常規(guī)：WBC 10.60×109·L-1，PCT、CRP無異常。生化指標(biāo)：T-BiL 102.43 U·L-1，D-BiL 7.66 U·L-1，ALB 30.4 U·L-1，Pre-Alb 94.6 mg·L-1，鎂(Mg)0.60 mmol·L-1。新增“低鎂血癥”診斷。PN中添加硫酸鎂注射液0.3 g(含鎂1.2 mmol)。

2020年10月30日，胃腸減壓回抽胃液未見咖啡樣物質(zhì)。5%葡萄糖注射液3 mL，q3h，胃管泵入(3 mL·h-1)，無潴留，無腹脹。計劃深度水解蛋白奶1：1稀釋3 mL，q3h，胃管泵入(3 mL·h-1)，過度至深度水解蛋白奶經(jīng)口喂養(yǎng)，同時PN支持。2020年11月2日，深度水解蛋白奶經(jīng)口喂養(yǎng)，吸吮有力，無嗆吐，無潴留，無腹脹。體質(zhì)量維持在3.17 kg，體溫正常，小便可，大便稀糊狀伴少許水。血常規(guī)：WBC 11.76×109·L-1，PCT、CRP無異常。生化：ALB 36.1 g·L-1，Pre-Alb 117.7 mg·L-1，T-BiL 38.73 U·L-1，D-BiL 7.82 U·L-1，三酰甘油(TG )2.84 mmol·L-1，Mg 0.78 mmol·L-1，P 2.32 mmol·L-1。口服枯草桿菌二聯(lián)活菌，每次1 g，qd；深度水解蛋白奶15 mL，q3h，經(jīng)口喂養(yǎng)；同時腸外營養(yǎng)補充營養(yǎng)。生化指標(biāo)檢測TG偏高，但全合一營養(yǎng)(TNA)液中脂肪乳1.5 g·kg-1·d-1，脂肪與碳水供能占比 27：73，脂肪乳用量未超量，臨床藥師建議停止輸注脂肪乳5～6 h后復(fù)測TG水平。

2020年11月6日，患兒納奶量每次50 mL，q3h，經(jīng)口喂養(yǎng)，無嘔吐，大小便可，大便為黃色糊樣便。體質(zhì)量增至3.26 kg，較入院時增長14%。血常規(guī)未見異常，生化指標(biāo)：T-BiL 17.28 U·L-1，D-BiL 5.51 U·L-1，TG 1.22 mmol·L-1。

3 討論

3.1PN支持策略

3.1.1PN支持時機(jī) 目前，臨床對于NEC患兒營養(yǎng)支持策略主要是參考CSPEN《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南》(2013)[4]、ESPGHAN/ESPEN/ESPR《兒童腸外營養(yǎng)指南》(2018)[5]、《新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎臨床診療指南》[6]等指南。NEC是新生兒PN支持的絕對適應(yīng)證，PN支持通常需要維持10～14 d。雖然PN支持有導(dǎo)管相關(guān)和代謝相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險，但NEC風(fēng)險的患兒胃腸道受損，腸內(nèi)喂養(yǎng)是禁忌，不得不采用PN。隨著臨床營養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展，PN支持的導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥明顯較少，代謝相關(guān)并發(fā)癥也較罕見。PN支持能維持和重建正常的營養(yǎng)狀態(tài)，同時避免營養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥，所以NEC患兒早期PN支持及其管理很關(guān)鍵。

表1 患兒住院期間營養(yǎng)支持方案

新生兒營養(yǎng)貯備有限，只能耐受饑餓或半饑餓1～3 d，國內(nèi)外指南均推薦PN支持需要更早的啟動。關(guān)于PN“盡早”的準(zhǔn)確時間點，《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南》中PN啟動時間是出生后第1天[4]，NICE《新生兒腸外營養(yǎng)》中是“當(dāng)確定有應(yīng)用PN適應(yīng)證時，應(yīng)盡早啟動PN支持，最遲8 h內(nèi)”[7]。臨床指南推薦PN啟動時間也是基于臨床醫(yī)生的診斷，所以及早識別新生兒胃腸道功能及腸內(nèi)營養(yǎng)(EN)禁忌證，是盡早啟動PN的關(guān)鍵。該患兒在生后第1天內(nèi)入院，第2天完善相關(guān)檢查，識別EN禁忌證后，臨床藥師建議“盡早”啟動PN支持，即生后第2天開啟腸外營養(yǎng)支持。

3.1.2PN藥學(xué)監(jiān)護(hù) NEC Ib期臨床治療策略是禁食聯(lián)合抗感染治療7～14 d，患兒PN輸注途徑選擇外周靜脈，主要基于以下原因：①與中心靜脈相比，外周靜脈置管途徑簡單易操作，利于“盡早”啟動PN；②患兒腸外營養(yǎng)支持時間短，估計約7 d。PN經(jīng)外周靜脈輸注過程中要關(guān)注輸注速度、液體滲透壓等PN參數(shù)，所以臨床藥師在患兒治療過程中監(jiān)測TNA滲透壓，患兒全程TNA治療過程中理論滲透壓維持在600～900 mOsm·L-1。嬰兒的葡萄糖利用率6～8 mg·kg-1·min-1，所以新生兒一般開始糖速為4～8 mg·kg-1·min-1，按速度1～2 mg·kg-1·min-1逐漸增加，最大劑量11～14 mg·kg-1·min-1，PN時建議血糖<8 mmol·L-1[8-9]。臨床藥師根據(jù)患兒PN末梢血糖測定結(jié)果，調(diào)整初始TNA輸注糖速為7.5 mg·kg-1·min-1。TNA輸注過程中未發(fā)生導(dǎo)管和代謝相關(guān)的并發(fā)癥。

靜脈用脂肪乳常見的不良反應(yīng)是脂肪超載綜合征，主要表現(xiàn)為高三酰甘油血癥、發(fā)熱、黃疸和淤傷[10]?；純喝朐涸\斷“高膽紅素血癥”，腸外營養(yǎng)底物仍然選用脂肪乳，基于以下原因：首先，新生兒高膽紅素血癥主要干預(yù)方法為促進(jìn)腸內(nèi)喂養(yǎng)、光療和換血[11]。患兒因自身疾病無法開啟腸內(nèi)喂養(yǎng)，且膽紅素水平未達(dá)到換血的嚴(yán)重程度，所以住院期間一直采用藍(lán)光治療降膽紅素。其次，脂肪乳不僅是腸外營養(yǎng)重要的能源物質(zhì)，而且是機(jī)體必需脂肪酸的重要來源。所以在黃疸疾病積極治療的基礎(chǔ)上，筆者仍然選用高能量密度的脂肪乳作為腸外營養(yǎng)的能量底物，但初始脂肪乳使用較低劑量(0.5 g·kg-1·d-1)，4 d后才逐漸增加到2 g·kg-1·d-1。腸外營養(yǎng)支持過程中，患兒膽紅素水平逐漸下降，也未出現(xiàn)上述脂肪超載綜合征。營養(yǎng)支持期間出現(xiàn)一次TG達(dá)到2.84 mmol·L-1，膽紅素水平較前顯著下降，TG復(fù)測后恢復(fù)正常(1.22 mmol·L-1)。綜上所述，黃疸不是脂肪乳應(yīng)用的絕對禁忌證，但臨床應(yīng)用過程中要監(jiān)測脂肪乳用藥安全性。

本次患兒PN輸注因預(yù)估輸注時間短、患兒置管存在難度，選擇外周靜脈途徑輸注PN?；純褐委熎陂g雖然使用抗感染藥物，但主要是NEC疾病本身治療需求、非預(yù)防PN導(dǎo)管相關(guān)感染。在PN輸注期間，患兒靜脈滴注抗感染藥物先后有頭孢哌酮鈉/舒巴坦、奧美拉唑和氨芐西林鈉/舒巴坦，為預(yù)防上述藥物與PN中營養(yǎng)素發(fā)生血管內(nèi)或?qū)Ч軆?nèi)相互作用，輸注完上述藥物后，予0.9%氯化鈉注射液靜脈沖管，再繼續(xù)輸注PN。

3.2NEC重啟喂養(yǎng)策略

3.2.1重啟喂養(yǎng)時間 目前關(guān)于NEC患兒腸道喂養(yǎng)重啟研究比較少，所以對于NEC患兒腸道喂養(yǎng)重啟時間尚無統(tǒng)一定論。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，NEC患兒重啟腸道喂養(yǎng)之前應(yīng)禁食觀察約10 d，甚至更長至3周，導(dǎo)致不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)生之間禁食時間標(biāo)準(zhǔn)差異很大。NEC禁食時間延長會導(dǎo)致PN支持時間延長，有人認(rèn)為長時間應(yīng)用PN存在一定風(fēng)險，有研究顯示禁食<7 d，啟動腸道喂養(yǎng)可能會使NEC患兒獲益，包括降低導(dǎo)管相關(guān)性感染、NEC后腸道結(jié)構(gòu)狹窄風(fēng)險，縮短全腸內(nèi)喂養(yǎng)到達(dá)時間和住院時間[12]。上述研究結(jié)論是基于早產(chǎn)兒(<37周)或低出生體質(zhì)量兒(體質(zhì)量<2000 g)的小樣本隨機(jī)對照試驗研究獲得的，對于NEC高危的足月兒腸道喂養(yǎng)重啟時間研究較少。本次患兒為預(yù)防更嚴(yán)重NEC發(fā)生，腸道喂養(yǎng)在胃腸減壓禁食8 d后重啟，讓患兒胃腸道充分休整。禁食過程中胃腸減壓、影像評估腸道情況，確定重啟喂養(yǎng)的安全性。

3.2.2喂養(yǎng)量 NEC患兒重啟喂養(yǎng)成功后，合適的喂養(yǎng)速度也是預(yù)防NEC復(fù)發(fā)的措施。《新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎臨床診療指南(2020)》推薦的起始喂養(yǎng)量<20 mL·kg-1·d-1，根據(jù)患兒情況，可按照10～20 mL·kg-1·d-1的速度增加喂養(yǎng)量[6]。本次患兒起始喂養(yǎng)量是24 mL·d-1，以16，40，104 mL·d-1梯度速度增加喂養(yǎng)量。喂養(yǎng)過程中，患兒曾出現(xiàn)少量水樣稀便，予枯草桿菌口服處理后，大小便恢復(fù)正常。在臨床上，一旦患兒臨床情況穩(wěn)定后，30 mL·kg-1·d-1的喂養(yǎng)增速也是安全的[13]。增加喂養(yǎng)量的目的是盡快實現(xiàn)足量喂養(yǎng)，減少PN應(yīng)用時間，起始過快推進(jìn)足量喂養(yǎng)臨床獲益不是很明顯[14]，所以在臨床實際應(yīng)用過程中應(yīng)根據(jù)患兒具體臨床情況調(diào)整喂養(yǎng)量增加速度。

3.3.3喂養(yǎng)成分 母乳一直被認(rèn)為是預(yù)防NEC的最佳喂養(yǎng)成分，配方奶粉喂養(yǎng)NEC的發(fā)生率高6～8倍，母乳的具體保護(hù)機(jī)制還在研究中。母乳的滲透壓約為300 mOsm·L-1，市售的配方奶粉滲透壓約<450 mOsm·L-1[15]?；?0世紀(jì)70年代的少量小規(guī)模研究，高滲配方(>350 mOsm·L-1)被認(rèn)為與NEC發(fā)展的風(fēng)險增加有關(guān)，這可能與高滲配方損傷腸粘膜原因有關(guān)?；A(chǔ)研究表明，高滲配方與等滲配方對腸內(nèi)膜損傷、炎性反應(yīng)和NEC發(fā)生率無差異，但高滲配方奶粉可能存在胃排空延遲的不良反應(yīng)[16]。因水解蛋白配方奶的分子小、滲透壓低，腸道吸收更好，較多臨床醫(yī)師在NEC患兒重啟喂養(yǎng)時選擇水解蛋白配方奶[17]。但是一項來自荷蘭的早期RCT研究結(jié)果表明，整蛋白標(biāo)準(zhǔn)配方奶和水解蛋白配方奶在腸道吸收方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且整蛋白對于促進(jìn)腸道代償更有效[16]。本次患兒腸道喂養(yǎng)重啟時，臨床藥師也將上述文獻(xiàn)證據(jù)與臨床醫(yī)生溝通，最后臨床醫(yī)生根據(jù)科室既往經(jīng)驗選擇深度水解蛋白奶粉，重啟喂養(yǎng)過程順利，體質(zhì)量穩(wěn)定增長，胃腸道未出現(xiàn)腹脹、脹氣等不良反應(yīng)。

營養(yǎng)支持是NEC高危新生兒臨床治療的關(guān)鍵步驟，合理的營養(yǎng)支持策略不僅可以預(yù)防NEC發(fā)生發(fā)展，還可以保證新生兒初期生長所需能量和營養(yǎng)。營養(yǎng)支持小組(nutrition support team，NST)是由醫(yī)生、護(hù)士、營養(yǎng)師、藥師共同組成的多學(xué)科團(tuán)隊，為患者提供安全的營養(yǎng)支持。有研究顯示，藥師參與患者臨床營養(yǎng)支持后，患者營養(yǎng)狀態(tài)更好、住院時間縮短[19]。本文臨床藥師參與1例NEC Ib期新生兒營養(yǎng)支持過程，包括PN啟動時機(jī)、腸道喂養(yǎng)重啟時機(jī)及成分選擇，同時實施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，與醫(yī)生、護(hù)士組成多學(xué)科團(tuán)隊，保證患兒營養(yǎng)支持治療的安全性和有效性。