謝雨,溫楊,舒敏,朱渝,萬朝敏
(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科,出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室,成都 610041)
患兒,男,13歲。因“右眼眶周疼痛、腫脹2周”,于2021年3月15日收入院,體檢:生命體征平穩(wěn),體質(zhì)量32 kg,神志清楚,右眼瞼、額面部皮膚紅腫,局部包塊約4 cm×7 cm,有觸痛,皮溫增高,可觸及波動感,未見分泌物。頸阻陽性,雙側(cè)克氏征、布氏征及病理征陰性。實驗室檢查:白細(xì)胞(WBC)17.1×109·L-1,中性粒細(xì)胞比例 85.3%,中性粒細(xì)胞絕對值(absolute neutrophil count,ANC)14.59×109·L-1,C反應(yīng)蛋白35.2 mg·L-1;腦脊液有核細(xì)胞計數(shù):753×106·L-1,中性粒細(xì)胞比例 48%,單核細(xì)胞比例 35%;腦脊液涂片及培養(yǎng)均未見異常;頭顱磁共振成像(MRI):右側(cè)額部硬膜下積液,右側(cè)額部硬腦膜增厚,右側(cè)額部局部腦實質(zhì)T2WI信號增高。
入院診斷:右側(cè)眶周膿腫、化膿性腦膜腦炎、右側(cè)額部硬膜下積液等,入院后予萬古霉素(15 mg·kg-1,靜脈滴注,q6h)聯(lián)合頭孢曲松(50 mg·kg-1,靜脈滴注,q12h)抗感染治療,2021年3月20日于耳鼻喉科行“眶周膿腫切開引流術(shù)”,右眼眶周膿腫分泌物涂片:少量革蘭陽性球菌,少量革蘭陰性桿菌;引流液需氧菌、厭氧菌、真菌培養(yǎng)均為陰性。考慮存在革蘭陰性桿菌感染可能,術(shù)后予萬古霉素聯(lián)合美羅培南(40 mg·kg-1,靜脈滴注,q8h)抗感染,患兒體溫正常,右眼眶疼痛、頭痛明顯緩解,期間監(jiān)測患兒血常規(guī)提示W(wǎng)BC波動在(6.4~11.5)×109·L-1,中性粒細(xì)胞比例波動在71.1%~84.5%,ANC波動在(4.55~9.72)×109·L-1??垢腥?周余,復(fù)查頭顱MRI提示右側(cè)額葉團片狀異常信號范圍較前擴大,其內(nèi)液化明顯,考慮腦膿腫形成,經(jīng)專業(yè)組討論后于2021年4月8日加用甲硝唑氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司,批號:H20044011,規(guī)格:100 mL:0.5 g)7.5 mg·kg-1,靜脈滴注,q6h,經(jīng)驗性抗厭氧菌治療。
2021年4月14日查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)ANC急劇下降:WBC 1.0×109·L-1,中性粒細(xì)胞比例14.3%,ANC 0.14×109·L-1。患兒突發(fā)中性粒細(xì)胞缺乏,考慮系甲硝唑所致不良反應(yīng)可能,立即停用甲硝唑,繼續(xù)予美羅培南聯(lián)合萬古霉素抗感染,動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)。2021年4月19日復(fù)查血常規(guī),提示ANC較前升高,WBC 2.0×109·L-1,中性粒細(xì)胞比例 25.2%,ANC 0.5×109·L-1,5 d后再次復(fù)查血常規(guī)提示ANC恢復(fù)正常,WBC 5.07×109·L-1,中性粒細(xì)胞比例67.0%,ANC 3.4×109·L-1。后因患兒內(nèi)科保守治療腦膿腫吸收不明顯,神經(jīng)外科會診后轉(zhuǎn)科行手術(shù)治療。
甲硝唑常見不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,大劑量可致抽搐。罕見不良反應(yīng)有蕁麻疹、膀胱炎、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少等,一般為可逆性,停藥后可恢復(fù)。
該患兒既往體健,病初WBC及ANC因炎癥反應(yīng)升高,在使用萬古霉素聯(lián)合美羅培南抗感染期間,監(jiān)測血常規(guī)未見WBC及ANC明顯下降,臨床癥狀明顯緩解,可見中性粒細(xì)胞缺乏與原發(fā)疾病無相關(guān)性。加用甲硝唑治療6 d后,復(fù)查血常規(guī)提示ANC<0.5×109·L-1,停藥后WBC及ANC逐漸升高,并恢復(fù)正常。雖然有文獻(xiàn)報道萬古霉素或美羅培南會引起中性粒細(xì)胞缺乏[1-2],本例患兒在抗菌藥物治療中除停用甲硝唑外,其余治療藥物不變,而且未使用升白細(xì)胞或粒細(xì)胞藥物,中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常,考慮與甲硝唑?qū)е碌闹行粤<?xì)胞缺乏可能性大。根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)Naranjo量表[3],對該病例進(jìn)行評分,評分為7分,結(jié)合既往報道的甲硝唑不良反應(yīng),以及患兒的可逆性中性粒細(xì)胞缺乏,考慮該患兒是由甲硝唑引起的中性粒細(xì)胞缺乏。
甲硝唑引起中性粒細(xì)胞減少的案例罕見,國內(nèi)外報道很少,兒童中報道甚少。李光田等[4]報道2例甲硝唑靜脈滴注導(dǎo)致的重度白細(xì)胞減少,均為成人,甲硝唑使用2周后,WBC分別低至1.0×109·L-1和1.3×109·L-1,ANC分別為0.68×109·L-1和0.65×109·L-1,停藥后血常規(guī)恢復(fù)。GUTIERREZ GARCIA等[5]報道1例69歲女性患者接受甲硝唑靜脈滴注(500 mg,q8h)6 d后出現(xiàn)ANC急劇下降,為0.32×109·L-1,停用甲硝唑3 d后復(fù)查ANC升至0.79×109·L-1。馬康等[6]報告1例成人患者口服甲硝唑治療抗生素相關(guān)性腹瀉,口服甲硝唑1 d后出現(xiàn)WBC明顯降低為2.88×109·L-1,ANC為1.08×109·L-1,伴有發(fā)熱、惡心、食欲不振,停用甲硝唑后WBC升高、癥狀消失;另外1例41歲女性因口腔潰瘍口服甲硝唑(0.2 g,tid)3 d,出現(xiàn)乏力、嗜睡、頭暈,血常規(guī)提示W(wǎng)BC為2.68×109·L-1,ANC為1.8×109·L-1,停藥半個月后WBC恢復(fù)正常[7]。LEFEBVRE等[8]觀察分析采取口服甲硝唑治療陰道滴蟲病的386例女性患者,發(fā)現(xiàn)10例出現(xiàn)ANC降低,比例為2.59%,最低值為0.875×109·L-1,未見中性粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生。KHAN 等[9]報告1例55歲患者持續(xù)8個月WBC及ANC低于正常,接診時患者WBC為3.5×109·L-1,ANC為1.7×109·L-1,回溯患者用藥后發(fā)現(xiàn)發(fā)生WBC減少的時間和甲硝唑使用時間一致,停止甲硝唑2周后WBC升高。以上所報道的甲硝唑引起的中性粒細(xì)胞減少,與本例類似,均在治療劑量下發(fā)生的,在停止使用甲硝唑后WBC及ANC恢復(fù)正常,為可逆性。
中性粒細(xì)胞減少分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩類,原發(fā)性者原因不明,繼發(fā)性者常見誘因有藥物、感染、免疫因素、脾功能亢進(jìn)等[10],嚴(yán)重者可致中性粒細(xì)胞缺乏。常見的非化療藥物導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的有抗甲狀腺藥、精神病類藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗菌藥物、抗風(fēng)濕藥、抗癲癇藥等[11-12],藥物所致中性粒細(xì)胞減少占所有中性粒細(xì)胞減少病例的50%以上[12],具體機制尚不明確。有人認(rèn)為是細(xì)胞毒性機制,藥物抑制骨髓細(xì)胞的增生和分化,致粒細(xì)胞分裂減少,引起粒細(xì)胞減少或缺乏,此種常與藥物劑量有關(guān)[13-14]。還有人認(rèn)為是免疫機制,藥物以半抗原或全抗原形式進(jìn)入人體,與機體蛋白結(jié)合并刺激機體產(chǎn)生抗體,干擾干細(xì)胞或影響粒細(xì)胞在骨髓中生成,使粒細(xì)胞成熟受阻,從而導(dǎo)致外周血中白細(xì)胞、粒細(xì)胞生成減少[15]。另有研究發(fā)現(xiàn)這和活性氧損傷有關(guān),在中性粒細(xì)胞中通過NADPH氧化酶反應(yīng)生成活性氧,藥物或其代謝產(chǎn)物被其氧化成活性代謝物,與谷胱甘肽的巰基反應(yīng)而消耗中性粒細(xì)胞的三磷酸腺苷,從而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少[16]。藥物所致中性粒細(xì)胞減少還可能存在遺傳易感性、表觀修飾等因素[16],尚有待進(jìn)一步研究。
甲硝唑是臨床常用藥,雖然安全性高,不良反應(yīng)少,但亦可出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏的不良反應(yīng)。如本例患兒,未找到明確的病原體,因繼發(fā)腦膿腫選擇甲硝唑抗感染治療,出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏,考慮由甲硝唑所致,故停用。