吳野，張錦文，李志勤

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

1 病例介紹

患者，女，79歲。無明顯誘因下出現(xiàn)進(jìn)食困難，無惡心嘔吐、頭暈頭痛等癥狀，2021年6月14日外院胃鏡顯示距離門齒24～30 cm處可見后壁一不規(guī)則隆起，胸腹部CT可見食管中段管壁增厚，管腔狹窄，懷疑食管癌，后病理活檢提示為食道鱗癌。患者為求進(jìn)一步治療至我院，于2021年6月18日以“食管惡性腫瘤”入院。起病以來，患者精神、睡眠、食欲可，大小便正常，體力、體質(zhì)量無明顯下降?；颊呒韧懈哐獕?，否認(rèn)糖尿病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核、血吸蟲病史，否認(rèn)手術(shù)外傷輸血史，否認(rèn)藥物及食物過敏史。

入院體檢：體溫36.5 ℃，呼吸20 次·min-1，脈搏80次·min-1，血壓120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，皮膚、鞏膜無黃染，雙瞳孔等大等圓，對光反射存在，頸軟，咽部無充血，雙側(cè)扁桃體及淺表淋巴結(jié)無及腫大，氣管居中，呼吸平穩(wěn)，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音，心前區(qū)無隆起，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯雜音，腹平軟，未觸及腫塊、無壓痛及反跳痛，無腹壁靜脈曲張，雙下肢無水腫，病理反射未引出，Karnofsky(KPS)評分80。輔助檢查：2021年6月19日十二通道常規(guī)心電圖提示：①竇性心律；②T波低平、倒置。2021年6月20日心臟彩超提示：①左房擴(kuò)大；②三尖瓣中度關(guān)閉不全；③肺動(dòng)脈壓力稍增高；④房間隔局限性膨出。

患者于2021年6月20日開始化學(xué)治療(化療)，為紫杉醇與順鉑聯(lián)合化療方案，6月20—22日每日一次靜滴注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)(商品名：艾越)100 mg，2021年6月23—25日每日一次靜脈滴注注射用奈達(dá)鉑(商品名：捷佰舒，南京先聲東元制藥有限公司，規(guī)格：每支10 mg，批號：11-201003)27 mg，在化療期間同步給予升白細(xì)胞、補(bǔ)鉀、營養(yǎng)支持等對癥治療?；颊哂?021年6月25日完成奈達(dá)鉑化療后，在衛(wèi)生間突然暈倒并伴有小便失禁，當(dāng)時(shí)床邊心電圖示：心房顫動(dòng)伴快心室率，部分伴室內(nèi)差異性傳導(dǎo)；ST-T改變，初步判斷為阿-斯綜合征發(fā)作。立即給予吸氧及心電監(jiān)護(hù)，急查電解質(zhì)和血常規(guī)示：鉀2.58 mmol· L-1，氯97.7 mmol· L-1，鈣2.05 mmol· L-1，磷0.80 mmol· L-1，白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.15×109· L-1，中性粒細(xì)胞0.82×109· L-1，淋巴細(xì)胞0.27×109· L-1，單核細(xì)胞0.02×109· L-1，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.11×1012·L-1，血紅蛋白97.0 g· L-1，血小板計(jì)數(shù) 105.0×109· L-1?；颊叨虝簡适б庾R后恢復(fù)，給予靜脈滴注極化液(胰島素注射液+10%氯化鉀注射液+25%硫酸鎂注射液+10%葡萄糖注射液)保護(hù)心肌、改善竇房和房室傳導(dǎo)，靜脈滴注氯化鉀注射液、口服氯化鉀口服溶液補(bǔ)鉀，一段時(shí)間后患者情況有所改善，心率呈間斷增快，給予24 h動(dòng)態(tài)心電圖和心率變異性分析檢查，結(jié)果顯示：① 陣發(fā)性心房顫動(dòng)；②房性期前收縮，部分房早未下傳，部分房早伴室內(nèi)差異性傳導(dǎo)；③室性期前收縮；④ST-T異常改變；⑤心率變異性分析，全程R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差(standard diviation of NN intervals，SDNN)：170 ms，每5 min正常R-R間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of the average R-R intervals calculated every five minutes，SDANN)：149 ms?；颊呷鞕z查過程中未發(fā)生不適癥狀，心內(nèi)科醫(yī)生根據(jù)檢查結(jié)果建議口服胺碘酮，每次0.2 g，一日一次?；颊?021年6月26日后未再暈倒，也未出現(xiàn)其他不適癥狀，期間給予升白細(xì)胞、補(bǔ)鉀、營養(yǎng)支持等對癥治療，血鉀及白細(xì)胞逐漸好轉(zhuǎn)，于2021年7月1日出院。隨后患者于2021年7月21日入院行第二周期化療，化療方案同前，期間出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制伴發(fā)熱、口腔潰瘍，故停止化療，于2021年8月9日出院，住院期間未再發(fā)生阿-斯綜合征。

2 討論

采用Naranjo藥物不良反應(yīng)評估量表[1]對本病例中奈達(dá)鉑引起阿-斯綜合征進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評分，評分為3分，結(jié)論為“可能”。

阿-斯綜合征又稱為心源性腦缺血綜合征，是指突然發(fā)作的緩慢性或快速性心律失常，使心排出量突然減少，導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重腦缺血，其臨床表現(xiàn)為突然發(fā)作性暈厥，輕者眩暈或輕度意識喪失，重者意識完全喪失，可伴有抽搐、面色蒼白和大小便失禁。阿-斯綜合征發(fā)作時(shí)可伴有心動(dòng)過緩或心動(dòng)過速、心臟停搏和血壓下降等癥狀，心電圖檢查時(shí)有異常改變[2]。若不能及時(shí)診斷和治療，可能會發(fā)生猝死。

目前國內(nèi)關(guān)于奈達(dá)鉑不良反應(yīng)報(bào)道多為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎毒性等，有關(guān)該藥引起阿-斯綜合征報(bào)道僅有2例[3-4]。國外關(guān)于奈達(dá)鉑引起阿-斯綜合征的報(bào)道，僅說明書中提到，在國外臨床試驗(yàn)中有1例因發(fā)生阿-斯綜合征導(dǎo)致死亡。

藥物引起阿-斯綜合征主要有以下幾類情況：①抗心律失常藥的藥理作用增強(qiáng)或蓄積中毒以及不合理聯(lián)合用藥導(dǎo)致阿-斯綜合征；②抗精神病藥和三環(huán)類抗抑郁藥可能會導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常，引起阿-斯綜合征；③一些抗寄生蟲藥物、抗腫瘤藥和中藥具有心臟毒性，對心肌有抑制作用引起心律失常、傳導(dǎo)紊亂誘發(fā)阿-斯綜合征；④作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物引起或加重竇性心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯而發(fā)生阿-斯綜合征[5]。除藥物因素外，低血鉀、飽餐、用力排便以及心理問題也是阿-斯綜合征的誘發(fā)因素[6]。對于奈達(dá)鉑致阿-斯綜合征發(fā)生的原因尚不明確，其說明書中懷疑應(yīng)用奈達(dá)鉑引起的食欲不振、貧血是阿-斯綜合征的誘因。本次報(bào)道的患者化療前就存在心律失常的癥狀，具有發(fā)生阿-斯綜合征的高危因素。筆者懷疑化療期間患者血鉀過低是誘發(fā)心律失常加重進(jìn)而導(dǎo)致阿-斯綜合征的原因。而造成患者血鉀過低的因素有很多，首先奈達(dá)鉑說明書中描述過藥物本身可能會引起患者鈉、鉀、氯等電解質(zhì)代謝的異常；其次該患者食道狹窄導(dǎo)致其每日進(jìn)食量較少，從食物中攝入的鉀不足；最后奈達(dá)鉑引起患者惡心嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，不僅影響患者的電解質(zhì)代謝，也導(dǎo)致氯化鉀緩釋片和氯化鉀口服溶液的補(bǔ)鉀效果不佳。但根據(jù)已有報(bào)道[3-4]，患者是在輸注奈達(dá)鉑約10 min時(shí)出現(xiàn)心律失常、頭暈等癥狀，不排除奈達(dá)鉑本身能導(dǎo)致患者心律失常進(jìn)而發(fā)生阿-斯綜合征的可能性。對于阿-斯綜合征的治療，可通過藥物復(fù)律、電復(fù)律、心肺復(fù)蘇等方式快速恢復(fù)患者循環(huán)機(jī)能，恢復(fù)有效供血的心跳節(jié)律，同時(shí)去除低血鉀、心理問題等誘發(fā)因素，并針對基礎(chǔ)心臟疾病進(jìn)行治療，防止患者再次出現(xiàn)心律失常。治療及時(shí)、心率控制較好的患者通常預(yù)后良好，極少復(fù)發(fā)。

綜上所述，奈達(dá)鉑致阿-斯綜合征的原因尚不明確，仍需要收集更多病例去分析。通過分析本病例和查閱相關(guān)文獻(xiàn)，建議臨床醫(yī)護(hù)人員在奈達(dá)鉑使用過程中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①在用藥期間加強(qiáng)床旁巡視，及早發(fā)現(xiàn)問題并及時(shí)對癥處理是減輕不良反應(yīng)事件對患者病情影響的關(guān)鍵，對于心律失常的患者，可視情況給予心電監(jiān)護(hù)；②在使用奈達(dá)鉑過程中要注意血鉀的檢測，特別是合并使用利尿劑、甘草類藥物的患者，低血鉀可能會導(dǎo)致室速室顫而引發(fā)阿-斯綜合征；③對于血鉀偏低患者要積極補(bǔ)鉀，能夠口服的患者可以口服氯化鉀溶液和其他補(bǔ)鉀的藥物，并鼓勵(lì)患者多進(jìn)食含鉀豐富的食物，如香蕉、番茄等，而胃腸道不良反應(yīng)嚴(yán)重，經(jīng)常嘔吐的患者，口服藥物的效果會大打折扣，這樣的患者建議通過靜脈通道直接補(bǔ)鉀；④治療過程中需要嚴(yán)格控制滴注時(shí)間和滴注速度，滴速過快也可能是引起阿-斯綜合征的原因之一，可將前10 min滴速控制在約每分鐘10 滴，觀察患者無明顯不適后，再將滴速提高[7]。