劉小云，李文淵，黃子倩，龍恩武

(1.贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥學部，贛州 341000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院藥學部，成都 610072)

腎上腺皮質功能減退癥是一種以腎上腺皮質激素分泌不足和反饋性血漿促腎上腺皮質激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)水平增高為特點的具有潛在嚴重生命危險的疾病狀態(tài)，需要終身激素替代治療，當發(fā)生感染、創(chuàng)傷和手術等應激時需要短期的應激替代治療，以預防腎上腺危象。主動脈假性動脈瘤指因局部血管破裂而形成的血腫，血腫極易破裂，病死率很高，需要及時進行手術治療。腎上腺皮質功能減退癥合并主動脈假性動脈瘤非常罕見。腎上腺皮質功能減退患者補充皮質激素會增加假性動脈瘤破裂的風險，而假性動脈瘤需要盡快手術治療，手術應激又可誘發(fā)嚴重的腎上腺危象。因此，圍手術期間需要精確調節(jié)糖皮質激素類藥物治療劑量。本案例通過臨床藥師參與1例腎上腺皮質功能減退癥患者主動脈假性動脈瘤手術前、術中和術后糖皮質激素的使用，監(jiān)護患者的用藥安全，探討藥師在多學科診療過程中發(fā)揮專業(yè)技能，協(xié)助臨床制定安全、合理的藥物治療決策的作用。

1 病例概況

患者，男，48歲，身高170 cm，體質量57 kg，體質量指數(shù)(BMI)19.7 kg·(m2)-1，因“腹痛1個月，胸痛6 d”入院?；颊咦栽V1個月前無明顯誘因出現(xiàn)右上腹部疼痛，呈陣發(fā)性絞痛，有畏寒、發(fā)熱，最高39.8 ℃，2020年2月7日于當?shù)蒯t(yī)院就診，電子胃鏡示：糜爛性胃炎；胸部CT示：食管胸中下段管壁增厚。診斷為“胃炎”，予奧美拉唑腸溶膠囊、鋁鎂加混懸液等治療后，癥狀未見明顯好轉。2020年2月19日胸部CT示：①胸主動脈下段-食管胸中下段區(qū)不規(guī)則形軟組織密度團塊；②左側腎上腺見約17 mm×13 mm結節(jié)伴點狀鈣化。2020年3月4日患者胸骨前出現(xiàn)陣發(fā)性絞痛，仍反復發(fā)熱，最高39.8 ℃，有畏寒，吞咽時有梗阻癥狀。2020年3月10日就診于我院，胸主動脈+腹主動脈CT示：①胸主動脈假性動脈瘤形成；②雙側腎上腺結節(jié)。本次起病以來，患者精神狀態(tài)較差，食欲較差，近半年體質量減少20 kg。患者有吸煙史10余年，已戒煙1年，偶飲酒。

入院體檢：體溫：38.6 ℃，血壓：91/58 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，營養(yǎng)較差，顏面部色素沉著明顯，舌尖可見色素沉著。實驗室指標：白細胞9.13×109·L-1，中性粒細胞比例65%，降鈣素原1.04 ng·mL-1，C-反應蛋白159.09 mg·L-1，電解質：鈉121.9 mmol·L-1，氯81.3 mmol·L-1，鎂0.66 mmol·L-1；靜脈空腹血糖值5.3 mmol·L-1，白蛋白36.4 g·L-1。入院診斷：①降主動脈假性動脈瘤；②雙側腎上腺結節(jié)。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后行血培養(yǎng)未培養(yǎng)出微生物，測促甲狀腺激素為3.91 μU·mL-1，游離三碘甲狀腺原氨酸3.07 pmol·L-1，游離甲狀腺激素19.6 pmol·L-1。給予補充電解質等支持治療，仍有反復發(fā)熱，體溫最高39.8 ℃，先后給予復方氨林巴比妥注射液、柴胡注射液對癥治療后仍發(fā)熱，再次給予地塞米松磷酸鈉注射液10 mg，靜脈推注后患者體溫逐漸恢復正常，未再發(fā)熱。入院第3天測得皮質醇(8：00)2.9 μg·L-1，皮質醇(0：00)18.1 μg·L-1；促腎上腺皮質激素(8：00)52.5 pmol·L-1，促腎上腺皮質激素(0：00)4.81 pmol·L-1；CTA示：胸主動脈假性動脈瘤較入院時增大。內(nèi)分泌科會診后診斷為：原發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥，給予氫化可的松注射液80 mg(8：00)，40 mg(16：00)靜脈輸注。擬擇期行開胸手術清除血腫，特請藥師會診指導圍手術期間糖皮質激素的使用。藥師建議：①術前氫化可的松劑量調整為每日15 mg(10 mg 8：00，5 mg 16：00)口服；②誘導麻醉時給予氫化可的松100 mg靜脈滴注，隨后24 h內(nèi)持續(xù)輸注氫化可的松200 mg；③術后3 d開始減量，每天減量30%，直至減到30 mg·d-1，維持到術后1周，再減至維持劑量15 mg·d-1。醫(yī)生采納以上方案順利完成了假性動脈瘤血腫清除及血管修補術，患者的糖皮質激素劑量減至維持劑量后好轉出院。

3 藥學監(jiān)護

腎上腺皮質功能減退癥最大的危險是在手術等應激情況下，不能分泌相應的皮質激素，誘發(fā)腎上腺危象[1]。假性動脈瘤由于血管破裂形成的血腫缺少肌層及彈力層保護，極易破裂，病死率高[2-4]。該患者同時合并以上2種疾病，治療上存在以下3個難點：①原發(fā)性腎上腺功能減退癥補充糖皮質激素進行替代治療時，如何避免假性動脈瘤的破裂；②實施假性動脈瘤圍手術期間，如何調整糖皮質激素劑量使之維持應激需要；③術后糖皮質激素的減量和藥學監(jiān)護。臨床藥師從以上三個方面闡述糖皮質激素在腎上腺皮質功能減退癥患者主動脈假性動脈瘤圍手術期的應用。

3.1術前糖皮質激素的補充治療 原發(fā)性腎上腺皮質功能減退患者需要堅持終身激素替代治療，包括長期生理劑量的替代治療和短期的應激替代治療。替代治療需盡量根據(jù)糖皮質激素分泌特點，選擇同時具有鹽皮質激素和糖皮質激素活性的短效糖皮質激素，因此首選氫化可的松或醋酸可的松，等效劑量的潑尼松可作為備選藥物[5- 6]。氫化可的松為活性成分，可直接發(fā)揮作用，最符合生理活性，因此為本例患者選擇氫化可的松補充治療。根據(jù)患者的體表面積、勞動強度等確定生理替代量，一般按照可的松5～8 mg·(m2)-1·d-1計算，等效劑量氫化可的松為15～25 mg·d-1，對于體質量較低(<65 kg)患者，可選擇較小劑量[7]?；颊呱砀?70 cm，體質量57 kg，職業(yè)為個體工商戶，體力勞動強度較輕，因此選擇氫化可的松15 mg·d-1，根據(jù)皮質醇的生理分泌節(jié)律分2次服用，8：00服10 mg，16：00服5 mg。但是該患者同時合并假性動脈瘤，應綜合考慮替代治療對假性動脈瘤的影響。糖皮質激素類藥物常見的不良反應是升高血壓，會促進動脈瘤變大甚至破裂。正常血壓下動脈瘤破裂的概率只有22%，未控制的高血壓狀態(tài)下則為75%[8]。因此需要為患者選擇適當?shù)奶娲委焺┝?，同時避免誘發(fā)假性動脈瘤破裂。研究顯示，腎上腺功能減退癥患者生理血壓節(jié)律缺失，患者入院血壓91/58 mmHg，有明顯低血壓狀況，給予替代劑量的糖皮質激素15～30 mg可重新恢復/建立血壓的生理節(jié)律。但是較大劑量(20～30 mg)氫化可的松抑制夜間血壓下降，15 mg·d-1的氫化可的松使患者血壓節(jié)律最接近生理節(jié)律[9]。綜合考慮氫化可的松劑量對血壓生理節(jié)律的影響和患者目前腎上腺皮質功能減退合并假性動脈瘤形成且呈現(xiàn)擴大趨勢的特點，推薦患者使用氫化可的松15 mg·d-1進行替代治療，密切監(jiān)護患者的血壓、乏力、體質量變化、進食梗阻癥狀和胸痛情況。

3.2圍手術應激期糖皮質激素的使用 外科手術是下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)的重要應激因素，因此遇到應激情況時，必須增加皮質激素劑量以防腎上腺危象的發(fā)生?；颊邤M實施的假性動脈瘤切除術為開胸大手術，且合并腎上腺皮質功能減退癥，不能自主分泌足夠的激素對抗應激狀況，需要大劑量外源性皮質激素來補充。大中型手術如冠狀動脈旁路移植術或胸腹部血管手術，可使氫化可的松分泌量從基礎的10 mg·d-1上升至75～150 mg·d-1，自誘導麻醉開始，體內(nèi)氫化可的松濃度逐步上升，到手術開始30 min后可升至>26 900 μg·L-1，術后24 h內(nèi)氫化可的松分泌量198～223 mg，男性較女性分泌少，>60歲的老年人較<60歲分泌高，大部分患者術后1周血中氫化可的松逐漸恢復至術前水平[10]。而每日80 mg氫化可的松可使血壓升高15 mmHg，且呈劑量依賴性，持續(xù)時間為24 h[11]。結合患者為男性、年齡48歲的特點，擬實行全麻手術，為滿足應激需求，同時減少血壓升高對患者動脈瘤的影響，建議應在術前誘導麻醉時即開始持續(xù)靜脈補充氫化可的松100 mg，術后24 h內(nèi)持續(xù)靜脈給予氫化可的松劑量200 mg基本可滿足應激需要。

3.3術后糖皮質激素的使用 術后氫化可的松應根據(jù)應激持續(xù)時間和患者情況逐步減至維持量，可在數(shù)日內(nèi)每天減少用量1/3～1/2，開始時減量速度及幅度可偏大，接近維持量時，減量速度與幅度均宜放緩?？紤]到患者手術較大，合并腎上腺皮質功能減退癥，體質量較輕，且營養(yǎng)較差，白蛋白36.4 g·L-1，術后傷口愈合慢等均會影響應激時間，因此建議患者延緩術后氫化可的松減量速度，即術后第2天持續(xù)靜脈輸注氫化可的松100 mg，監(jiān)護到患者并無惡心、嘔吐等不適，術后第3天開始每天減量1/3，直至術前維持劑量的雙倍，持續(xù)至術后1周，再減至術前維持劑量15 mg·d-1[12]。

針對患者的病情，臨床藥師進行了以下藥學監(jiān)護：①密切監(jiān)護患者乏力、惡心、嘔吐、發(fā)熱等癥狀、監(jiān)護患者體質量變化、血壓、電解質和尿皮質醇，手術期間由麻醉醫(yī)生監(jiān)護患者生命體征；②告知患者必須長期服用氫化可的松，不得自行停藥；如遇感冒、發(fā)熱、拔牙等情況，可將氫化可的松劑量增加至30～40 mg·d-1；③告知患者需注意保暖防寒，避免感染，如出現(xiàn)以下情況應及時告知醫(yī)務人員：胃部不適或大便黑色時，全身乏力癥狀時，精神亢奮影響睡眠時，以及腰背等骨骼疼痛時；④隨身攜帶急救卡，備注所患疾病、治療方法、緊急聯(lián)系人和聯(lián)系醫(yī)生，以備不時之需；⑤避免飲酒，避免吸入二手煙[6，8]。

4 討論

主動脈假性動脈瘤是非常危險的疾病，需要盡快進行手術治療，而腎上腺功能減退癥患者的圍手術期糖皮質激素應用至關重要。腎上腺皮質功能減退癥患者合并假性動脈瘤患者的圍手術期糖皮質激素類藥物治療需要綜合考慮2種疾病的特點和藥物治療的結局，盡可能減少治療風險，結合患者的特點，制定個體化用藥方案。本例患者因腹痛發(fā)熱入院，且近半年體質量下降明顯，根據(jù)入院檢查中血分析、血培養(yǎng)等檢驗，可排除細菌感染所致的發(fā)熱。明確患者診斷后，臨床藥師通過查閱書籍、指南和文獻，結合患者的伴發(fā)疾病，為患者圍手術期選擇最合適的糖皮質激素類藥物，制定了詳細的劑量調整方案，并對患者進行藥學監(jiān)護，保障了患者藥物治療期間的安全有效，防止了腎上腺危象等嚴重不良事件的發(fā)生，充分體現(xiàn)出臨床藥師專業(yè)化藥學技術服務在藥物治療過程中的重要性。