陳 功 姜璟 湯 悅 朱 葉 肖現(xiàn)民 王建設(shè) 沈 楨 王 瑞 鄭 珊 張崇凡

1 前言

膽道閉鎖是新生兒嚴(yán)重、致死性疾病，以進(jìn)行性炎癥、纖維化為特征，肝內(nèi)外膽管出現(xiàn)部分或完全閉塞。若不及時(shí)診治，常于1～2歲內(nèi)因肝功能衰竭而死亡[1]。文獻(xiàn)報(bào)道[2]，膽道閉鎖發(fā)病率為0.55 ～1.3 / 10 000 名活嬰，中國(guó)上海地區(qū)膽道閉鎖發(fā)病率約為10.86/10萬(wàn)活嬰，為歐美國(guó)家的2～3倍[3]。早期診斷、及時(shí)規(guī)范治療是提高膽道閉鎖生存率的關(guān)鍵。2017年美國(guó)及歐洲胃腸、肝臟、營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)頒布了新生兒黃疸類疾病的專家共識(shí)[4]，側(cè)重介紹膽道閉鎖的早期鑒別診斷；2020年日本膽道閉鎖研究學(xué)會(huì)發(fā)表了由多學(xué)科醫(yī)師參與，依德爾菲法投票，基于25個(gè)臨床問(wèn)題的指南[5]，介紹了比色卡篩查、術(shù)后門脈高壓處理、肝移植年齡等25個(gè)問(wèn)題的專家意見。我國(guó)大陸學(xué)者也分別于2013年及2018年發(fā)表了膽道閉鎖專家共識(shí)[6, 7]。2019年起，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院普外科和復(fù)旦大學(xué)GRADE中心歷經(jīng)4年，嚴(yán)格按照WHO指南制訂的方法，基于系統(tǒng)檢索和評(píng)價(jià)證據(jù)，結(jié)合我國(guó)臨床實(shí)際，制訂了膽道閉鎖診斷治療循證實(shí)踐指南。希望籍此能規(guī)范診斷流程、降低患兒肝門-空腸吻合的手術(shù)年齡，提高自體肝生存率，降低肝移植比例及費(fèi)用，改善患兒的生存質(zhì)量，并增強(qiáng)醫(yī)務(wù)工作者的診治信心。

2 指南實(shí)施人群

膽道閉鎖疑似和確診患兒。

3 指南使用人群

兒童外科醫(yī)生，兒童肝病科醫(yī)生，兒童消化科醫(yī)生，產(chǎn)科醫(yī)生，移植外科醫(yī)生，營(yíng)養(yǎng)科醫(yī)生，臨床藥師，影像診斷醫(yī)生，與膽道閉鎖診斷治療和管理相關(guān)的專業(yè)人員。

4 推薦意見的形成和分級(jí)

使用證據(jù)體評(píng)估和推薦意見分級(jí)策略(GRADE)對(duì)證據(jù)體和推薦意見進(jìn)行分級(jí)[8,9]，分別用A、B、C和D代表高、中、低和極低質(zhì)量證據(jù)，以1表示推薦和反對(duì)，2表示建議和不建議。

膽道閉鎖外科專家組、指南制定方法學(xué)專家組、兒童肝病科專家、影像診斷專家、護(hù)士和社會(huì)工作者，基于證據(jù)評(píng)價(jià)小組提供的證據(jù)匯總(附件1診斷證據(jù)概要表，附件2治療證據(jù)概要表)，基于中國(guó)膽道閉鎖患兒及其家長(zhǎng)的偏好與價(jià)值觀、干預(yù)措施的成本和利弊，通過(guò)共識(shí)產(chǎn)生推薦意見，對(duì)每條推薦意見完成證據(jù)到推薦意見(Evidence to Decision Framework,EtD)表決[10](附件3)，自動(dòng)生成推薦強(qiáng)度。

5 推薦意見

5.1 膽道閉鎖的篩查

5.1.1 大便比色卡在篩查膽道閉鎖中的價(jià)值

推薦意見1 推薦新生兒常規(guī)行大便比色卡篩查膽道閉鎖(1D)

推薦說(shuō)明基于5項(xiàng)大便比色卡篩查膽道閉鎖的診斷準(zhǔn)確性研究的 Meta分析[11](附件4-1)。共納入930 896例新生兒，由家長(zhǎng)使用不同中心的大便比色卡對(duì)新生兒大便顏色進(jìn)行評(píng)分，并進(jìn)一步根據(jù)新生兒常規(guī)隨訪結(jié)果或必要的手術(shù)探查等，明確診斷或排除膽道閉鎖。AUC為0.99(95%CI：0.98～1.00)，敏感度84%(95%CI：76～90)，I2=0，特異度100%(95%CI：100～100)，I2=86.5%。

推薦意見2 大便比色卡篩查有助于提前膽道閉鎖患兒Kasai手術(shù)日齡(1C)

推薦說(shuō)明來(lái)自于中國(guó)臺(tái)灣大便比色卡篩查膽道閉鎖研究數(shù)據(jù)庫(kù)，基于此逐漸完善的全民篩查的3項(xiàng)隊(duì)列研究[12-14]。1976至2002年(單中心)未開展大便比色卡篩查，～2003年部分地區(qū)開展大便比色卡篩查，2004和2005年全部地區(qū)開展大便比色卡篩查，60 d接受Kasai手術(shù)，1976至2002年為47.2%，～2003年為58.6%，2004年為60%，2005年為74.3%，2005年是1976至2002年大便比色卡篩查的1.6倍(RR=1.6，95%CI：1.2～2.0，P=0.004)。

1996至2004年未全民開展大便比色卡篩查，2004至2008年全部地區(qū)開展大便比色卡篩查，結(jié)果顯示[14]：1996至2004年平均手術(shù)日齡為51(68±26) d，60 d內(nèi)接受Kasai手術(shù)的比例為68.9%，2004至2008年平均手術(shù)日齡為48(60±19) d，60 d內(nèi)接受Kasai手術(shù)的比例為73.6%，手術(shù)日齡(P=0.05)和60 d內(nèi)接受Kasai手術(shù)(P=0.31)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2017年日本1項(xiàng)病例對(duì)照研究[15]，采用問(wèn)卷調(diào)查的方法，統(tǒng)計(jì)了日本某地區(qū)使用大便比色卡篩查膽道閉鎖的情況，并且基于日本膽道閉鎖注冊(cè)網(wǎng)站數(shù)據(jù)，比較了使用和未使用大便比色卡篩查的膽道閉鎖患兒手術(shù)日齡。納入了34例經(jīng)大便比色卡篩查后進(jìn)一步確診并接受Kasai手術(shù)的患兒，114例未經(jīng)大便比色卡篩查確診并接受Kasai手術(shù)的患兒，經(jīng)與未經(jīng)大便比色卡篩查的患兒手術(shù)日齡分別為(59.7±19.4)d和(68.1±25.6) d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

5.1.2 新生兒膽紅素篩查膽道閉鎖的價(jià)值

推薦意見3 建議有條件的新生兒生后即行足跟血質(zhì)譜檢測(cè)膽紅素初篩，陽(yáng)性病例2周后復(fù)測(cè)血膽紅素篩查膽道閉鎖(2B)

推薦說(shuō)明2020年美國(guó)1項(xiàng)多中心前瞻性基于普查政策的診斷準(zhǔn)確性研究[16]，納入出生于美國(guó)德克薩斯州14家醫(yī)院的124 385例新生兒，均行待測(cè)和金標(biāo)準(zhǔn)篩查膽道閉鎖。①待測(cè)標(biāo)準(zhǔn)為接受2個(gè)階段的不同膽紅素界值的篩查，第1階段：經(jīng)足跟血測(cè)定其生后60 h內(nèi)的膽紅素水平，若大于不同中心正常值范圍的P95即為陽(yáng)性(因不同中心膽紅素檢測(cè)儀器不同)；第2階段：第1階段測(cè)定陽(yáng)性的新生兒2周內(nèi)復(fù)測(cè)膽紅素水平，較第1階段膽紅素值升高或膽紅素值>17.1μmol·L-1即為陽(yáng)性。②金標(biāo)準(zhǔn)為隨訪(在德克薩斯州有3家兒童肝病中心集中收治膽道閉鎖病例)及必要時(shí)手術(shù)探查。2個(gè)階段的膽紅素篩查敏感度為 100% (95% CI：56.1～100),特異度為99.9% (95% CI：99.9～99.9)。

此外，該研究同時(shí)進(jìn)行了1項(xiàng)自身前后對(duì)照試驗(yàn)，比較了在2015年開展2階段膽紅素篩查試驗(yàn)前后膽道閉鎖Kasai手術(shù)日齡。共納入美國(guó)德克薩斯州3家兒童肝病中心2015年前未開展篩查時(shí)經(jīng)手術(shù)確診并接受Kasai手術(shù)的膽道閉鎖患兒24例，2015年后開展篩查試驗(yàn)后經(jīng)手術(shù)確診并接受Kasai手術(shù)的膽道閉鎖患兒19例(6例于合作醫(yī)院出生后經(jīng)篩查進(jìn)一步明確診斷，7例為非合作醫(yī)院出生但經(jīng)篩查后診斷，6例因出現(xiàn)相關(guān)癥狀轉(zhuǎn)診后診斷)，篩查前后平均手術(shù)日齡分別為(56±19) d和(36±22) d，兩者差值為19(95%CI：7～32)d，P=0.004。

5.2 膽道閉鎖的診斷方法

5.2.1 肝功能生化指標(biāo)對(duì)膽道閉鎖的診斷價(jià)值

推薦意見4 臨床常規(guī)的肝功能血清γ谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)不是診斷膽道閉鎖的特異性指標(biāo)(2D)

推薦說(shuō)明基于15項(xiàng)血清GGT診斷膽道閉鎖的診斷準(zhǔn)確性研究的Meta分析[11](附件4-2)。待測(cè)試驗(yàn)為血清GGT，金標(biāo)準(zhǔn)為手術(shù)探查或隨訪排除膽道閉鎖。共納入2 223例膽汁淤積患兒，AUC為0.87(95%CI：0.83～0.86)，敏感度81%(95%CI：71～88)，I2=87.1%，特異度79%(95%CI：72～85)，I2=72.3%，Deeks發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，t=0.83,P=0.42，提示發(fā)表偏倚可能性較小。臨床異質(zhì)性可能體現(xiàn)在GGT的截?cái)嘀担珿GT≥300 IU·L-1(8篇)，AUC為0.85(95%CI：0.82～0.88)，敏感度73%(95%CI：60～83) ，I2=91.1%，特異度84%(95%CI：73～91) ，I2=82.4%；GGT<300 IU·L-1(6篇)，AUC為0.83(95%CI：0.80～0.86)，敏感度89%(95%CI：80～94) ，I2=47.6%，特異度74%(95%CI：67～80) ，I2=35.9%，臨床異質(zhì)性還可能體現(xiàn)在檢測(cè)日齡[17]，1 469例膽汁淤積患兒，31～60 d GGT截?cái)嘀?68 IU·L-1，敏感度80.5%、特異度75.6% ；～90 d GGT截?cái)嘀?03 IU·L-1，敏感度82.8%，特異度81.6%；～120 d GGT截?cái)嘀?98 IU·L-1，敏感度88.1%，特異度71.4%；>120 d GGT截?cái)嘀?52 IU·L-1，敏感度76.6%，特異度62.5%。

推薦意見5 推薦膽汁淤積患兒行基質(zhì)金屬蛋白酶7(MMP7)診斷膽道閉鎖(1D)

推薦說(shuō)明基于4項(xiàng)MMP7診斷膽道閉鎖的診斷準(zhǔn)確性研究[18-21]的Meta分析[11](附件4-3)。待測(cè)試驗(yàn)為血清MMP7濃度(各中心使用試劑盒不同)，金標(biāo)準(zhǔn)為手術(shù)探查或隨訪排除膽道閉鎖。共納入590例膽汁淤積患兒，AUC為0.97(95%CI：0.95～0.98)，敏感度96%(95%CI：93～98)，I2=0%，特異度91%(95%CI：85～95)，I2=56.7%。

5.2.2 超聲對(duì)膽道閉鎖的診斷準(zhǔn)確性

推薦意見6 超聲探測(cè)到肝門三角征，較膽囊形態(tài)、肝動(dòng)脈直徑、膽總管有無(wú)、膽囊大小和膽囊分類體系及其組合對(duì)膽道閉鎖有明確的診斷優(yōu)勢(shì)(1C)

推薦說(shuō)明待測(cè)試驗(yàn)為超聲檢查，檢測(cè)指標(biāo)包括肝門三角征、膽囊形態(tài)、肝動(dòng)脈直徑、膽總管有無(wú)和膽囊大小，金標(biāo)準(zhǔn)為手術(shù)探查或隨訪排除膽道閉鎖。

基于24項(xiàng)肝門三角征膽道閉鎖診斷準(zhǔn)確性研究的Meta分析[22](附件4-4)。共納入2 440例疑診膽道閉鎖患兒，AUC為0.97(95%CI：0.95～0.98)，敏感度79%(95%CI：68～86)，I2=93.8%，特異度97%(95%CI：94～98)，I2=97.0%。Deeks發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，t=1.1,P=0.28，提示存在發(fā)表偏倚的可能較小。

基于9項(xiàng)膽囊形態(tài)膽道閉鎖診斷準(zhǔn)確性研究的Meta分析[22](附件4-5)。共納入1 072例疑診膽道閉鎖患兒，AUC為0.94(95%CI：0.92～0.96)，敏感度73%(95%CI：54～86)，I2=95.2%，特異度為94%(95%CI：89～97)，I2=74.5%。

基于12項(xiàng)膽囊大小膽道閉鎖診斷準(zhǔn)確性研究的Meta分析[22](附件4-6)。共納入1 283例患兒，AUC為0.83(95%CI：0.80～0.86)，敏感度78%(95%CI：70～85)，I2=74.01%，特異度75%(95%CI：68～81)，I2=76.74%。 Deeks發(fā)表偏倚檢驗(yàn)t=-2.94,P=0.01，提示可能存在發(fā)表偏倚。

基于6項(xiàng)肝動(dòng)脈直徑膽道閉鎖診斷準(zhǔn)確性研究的Meta分析[22](附件4-7)。共納入645例患兒，AUC為0.87(95%CI：0.84～0.90)，敏感度83%(95%CI：67～92)，I2=77.0%，特異度為78%(95%CI：66～87)，I2=89.6%。

基于5項(xiàng)膽總管有無(wú)膽道閉鎖診斷準(zhǔn)確性研究的Meta分析[22](附件4-8)。共納入387例患兒，AUC為0.92(95%CI：0.90～0.94)，敏感度92%(95%CI：85～96，I2=97%)，特異度為76%(95%CI：53～90，I2=91%)，陽(yáng)性似然比3(95%CI：1.4～6.7)，陰性似然比0.25(95%CI：0.05～1.36)，DOR=12(95%CI：1～129)，各研究間異質(zhì)性較大。

6篇[23-28]超聲探測(cè)特征組合的診斷準(zhǔn)確性研究并沒有顯示比肝門三角征有更大的診斷膽道閉鎖的優(yōu)勢(shì)(見附件1)。

5.2.3 B超肝包膜下血流診斷膽道閉鎖

推薦意見7 建議將肝包膜下血流信號(hào)納入到B超常規(guī)輔助診斷膽道閉鎖項(xiàng)目中(2D)

推薦說(shuō)明基于9項(xiàng)B超下肝包膜下血流信號(hào)膽道閉鎖的診斷準(zhǔn)確性研究的Meta分析[29](附件4-9)。待測(cè)試驗(yàn)為B超下肝包膜下血流信號(hào)，金標(biāo)準(zhǔn)為手術(shù)及隨訪。共納入837例患兒，AUC為0.98 (95% CI：0.96～0.99)，敏感度95%(95% CI：88～98) ，I2=80.2%，特異度92%(95% CI：85～96) ，I2=80.5%。

5.2.4 彈性成像診斷膽道閉鎖

推薦意見8 超聲二維彈性成像技術(shù)診斷膽道閉鎖存在應(yīng)用前景(2D)

推薦說(shuō)明基于7項(xiàng)二維彈性成像診斷準(zhǔn)確性研究的Meta分析[30](附件4-10)，582例膽汁淤積患兒，AUC為0.90(95%CI：0.88～0.93)，敏感度為84%(95%CI：72～92)，I2=77.5%，特異度為83%(95%CI：70～91)，I2=81.1%。

5.2.5 同位素膽道造影對(duì)膽道閉鎖的診斷價(jià)值和利弊

推薦意見9 不建議同位素用于膽道閉鎖的診斷，特異度低(2D)

推薦說(shuō)明基于32項(xiàng)肝膽核素顯像膽道閉鎖診斷準(zhǔn)確性研究的Meta分析[22](附件4-11)。待測(cè)試驗(yàn)為肝膽核素顯像，金標(biāo)準(zhǔn)為手術(shù)探查或隨訪排除膽道閉鎖。共納入2 418例患兒，AUC為0.91(95%CI：0.93～0.96)。敏感度98%(95%CI：95～99)，I2=76%，特異度75%(95%CI：69～81)，I2=86%， Deeks發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，t=-2.06,P=0.05，提示存在發(fā)表偏倚的可能較小。鑒于同位素造影診斷膽道閉鎖存在較大異質(zhì)性，按檢查前口服肝酶誘導(dǎo)劑(苯巴比妥)、锝造影劑、腸道內(nèi)顯影和腸道或膽囊顯影行亞組分析，各有18、28、18和11篇文獻(xiàn)進(jìn)入Meta分析行亞組分析，AUC 分別為0.94～0.96，敏感度97%～99%，特異度75%～78%。4個(gè)亞組I2均>70%同樣存在較大的異質(zhì)性。Deeks發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，提示锝造影劑和腸道或膽囊顯影亞組存在發(fā)表偏倚可能較小，檢查前口服肝酶誘導(dǎo)劑和腸道內(nèi)顯影存在發(fā)表偏倚可能較大。

5.2.6 MR胰膽管顯像(MRCP)膽道閉鎖診斷臨床價(jià)值

推薦意見10 不推薦MRCP用于膽道閉鎖診斷(1D)

推薦說(shuō)明基于7項(xiàng)MRCP膽道閉鎖診斷準(zhǔn)確性研究的Meta分析[22](附件4-12)。待測(cè)試驗(yàn)為MRCP金標(biāo)準(zhǔn)為手術(shù)探查或隨訪排除膽道閉鎖。共納入502例疑診膽道閉鎖患兒，AUC為0.94(95%CI：0.91～0.96)，敏感度92%(95%CI：79～97)，I2=83%，特異度82%(95%CI：63～92)，I2=75%。鑒于診斷準(zhǔn)確性主要關(guān)注特異度，MRCP的特異度置信區(qū)間過(guò)寬。

5.2.7 十二指腸引流液檢查對(duì)膽道閉鎖診斷的價(jià)值

推薦意見11 基于有創(chuàng)性不推薦行十二指腸引流液顏色觀察和生化檢測(cè)用于膽道閉鎖診斷(1D)

推薦說(shuō)明基于7項(xiàng)十二指腸引流液膽道閉鎖診斷準(zhǔn)確性研究的Meta分析[22](附件4-13)。待測(cè)試驗(yàn)為肉眼觀察十二指腸引流液顏色，金標(biāo)準(zhǔn)為手術(shù)探查或隨訪排除膽道閉鎖。共納入1 095例患兒，AUC為0.97(95%CI：0.96～0.98)，敏感度96%(95%CI： 92～96)，I2=34.8%，特異度86%(95%CI：79～91)，I2=80.2%。

日本1項(xiàng)單中心十二直腸引流液生化檢測(cè)診斷膽道閉鎖的回顧性診斷準(zhǔn)確性研究[31]。納入了37例膽汁淤積并曾行十二指腸引流液總膽汁酸檢測(cè)的患兒，以手術(shù)探查為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，膽道閉鎖組(16例)及非膽道閉鎖組(21例)，以十二指腸引流液總膽汁酸16.8 μmol·L-1為截?cái)嘀禃r(shí)，敏感度為100%，特異度為90.5%。

在行十二指腸引流并收集其引流液的情況下，觀察其顏色和總膽汁酸檢測(cè)不失為膽道閉鎖的診斷手段，但十二指腸引流有創(chuàng)、耗時(shí)長(zhǎng)、主觀性大。

5.2.8 肝臟穿刺活檢在膽道閉鎖診斷流程中的利弊

推薦意見12 肝臟穿刺活檢膽道閉鎖診斷價(jià)值高，但存在一定風(fēng)險(xiǎn)，不建議常規(guī)作為膽道閉鎖的診斷方法(2D)

推薦說(shuō)明基于8項(xiàng)肝臟穿刺活檢診斷膽道閉鎖的準(zhǔn)確性研究Meta分析[11](附件4-14)。以手術(shù)探查或隨訪排除膽道閉鎖為金標(biāo)準(zhǔn)，以肝臟穿刺病理檢查為待測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。共納入1 060例膽汁淤積患兒，AUC為0.98(95%CI：0.96～0.99)，敏感度96% (95%CI：92～98) ，I2=67.1%，特異度96%(95%CI：92～97)，I2=13.4%。

5.2.9 經(jīng)皮穿刺膽囊造影(PTCC)診斷膽道閉鎖

推薦意見13 不推薦PTCC用于膽道閉鎖診斷(1C)

推薦說(shuō)明2011年1項(xiàng)美國(guó)PTCC診斷膽道閉鎖的研究[32]，以PTCC為待測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，以手術(shù)探查及隨訪等為金標(biāo)準(zhǔn)，在128例膽汁淤積患兒中53例實(shí)施PTCC，未找到膽囊7例，造影成功41例，35例診斷膽道閉鎖，PTCC診斷膽道閉鎖的敏感度100%(95%CI：52～100)，特異度86%(95%CI： 67～96)。

2014年1項(xiàng)加拿大PTCC診斷膽道閉鎖研究[33]，以PTCC為待測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，納入了手術(shù)探查確診的45例膽道閉鎖，行PTCC 19例，造影成功10例； 肝膽核素顯像確診的167例非膽道閉鎖患兒，行PTCC 28例，造影成功25例；基于35例成功行PTCC的診斷膽道閉鎖的敏感度為100%，特異度為100%。PTCC實(shí)施的不確定性和可替代性阻礙了其在膽道閉鎖診斷中的應(yīng)用。

5.3 膽道閉鎖篩查和診斷的臨床路徑

推薦意見14 推薦基于膽道閉鎖篩查和診斷臨床路徑，有助于膽道閉鎖的早期診斷和干預(yù)(1D)

推薦說(shuō)明指南臨床專家組基于指南膽道閉鎖篩查和診斷生成的證據(jù)體，邀請(qǐng)了兒童肝病專家、影像學(xué)專家，經(jīng)過(guò)充分的討論形成了膽道閉鎖篩查和診斷臨床路徑圖(圖1)。

圖1 膽道閉鎖篩查和診斷臨床路徑圖

5.4 手術(shù)問(wèn)題

5.4.1 Kasai手術(shù)肝臟移植治療膽道閉鎖

推薦意見15 基于Kasai手術(shù)后部分患兒可長(zhǎng)期自體肝生存，Kasai手術(shù)仍作為膽道閉鎖的首選治療方法(1C)

推薦說(shuō)明基于2項(xiàng)隊(duì)列研究[34,35]的緊急肝移植風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析(附件4-15)，暴露組為Kasai術(shù)+肝移植(145/473)，對(duì)照組為直接肝移植(17/36)，緊急肝移植風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.56，95%CI：0.27～1.14)。

基于2項(xiàng)隊(duì)列研究[36,37]的再移植風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析(附件4-16)，暴露組為Kasai術(shù)+肝移植(54/258)，對(duì)照組為直接肝移植(27/146)，再移植風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.20，95%CI：0.71～2.03)。

基于2項(xiàng)隊(duì)列研究[36,38]的1年生存率的Meta分析(附件4-17)，暴露組為Kasai術(shù)+肝移植(436/494)，對(duì)照組為直接肝移植(166/181)，1年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.74，95%CI：0.40～1.39)。

基于3項(xiàng)隊(duì)列研究[36,38,39]的5年生存率的Meta分析(附件4-18)，暴露組為Kasai術(shù)+肝移植(524/641)，對(duì)照組為直接肝移植(423/494)，5年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.73，95%CI：0.51～1.04)。

基于2項(xiàng)隊(duì)列研究[39,41]的圍手術(shù)期輸血量的Meta分析(附件4-19)，暴露組為Kasai術(shù)+肝移植(91)，對(duì)照組為直接肝移植(21)，圍術(shù)期輸血量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=1.15，95%CI：0.80～1.50)。

基于3項(xiàng)隊(duì)列研究[36,37,41]的移植后并發(fā)癥的Meta分析(附件4-20)，暴露組為Kasai術(shù)+肝移植(105/279)，對(duì)照組為直接肝移植(50/159)，移植后并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.28，95%CI：0.84～1.96)。

基于2項(xiàng)隊(duì)列研究[36,40]的肝臟評(píng)分的Meta分析(附件4-21)，肝移植組(251例)較Kasai術(shù)+肝移植(151)肝臟評(píng)分更差(MD=-3.81，95%CI：-5.37～-2.24)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2015年巴西1項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究[37]納入347例膽道閉鎖行肝移植手術(shù)連續(xù)病例，Kasai手術(shù)后失敗接受肝移植手術(shù)209例(1歲前肝移植94例，1歲后行肝移植115例)，138例直接行肝移植手術(shù)。1歲前、1歲后和直接肝移植1年存活率(86%vs81.5%vs92%)，5年存活率(75.5%vs74.2%vs87%)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2019年美國(guó)1項(xiàng)多中心(數(shù)據(jù)庫(kù))膽道閉鎖回顧性隊(duì)列研究[38]，Kasai手術(shù)后失敗接受肝移植(147例)較直接肝移植手術(shù)(313例)10年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.70,95%CI：0.47～1.05)，15年生存率降低了42%(OR=0.58,95%CI：0.39～0.87)，20年生存率降低了61%(OR=0.39,95%CI：0.22～0.66)。

5.4.2 Kasai手術(shù)的治療時(shí)間窗

推薦意見16 膽道閉鎖早期(≤60日齡)行Kasai手術(shù)對(duì)自體肝生存率獲益不確定(1D)

推薦說(shuō)明基于4項(xiàng)隊(duì)列研究[42～45]術(shù)后退黃的Meta分析(附件4-22)，Kasai手術(shù)時(shí)≤60日齡(80/128)和>60日齡(164/341)，術(shù)后退黃率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.45，95%CI：0.94～2.23)。

基于3項(xiàng)隊(duì)列研究[46～48]的術(shù)后2年自體肝生存率Meta分析(附件4-23)，Kasai手術(shù)時(shí)≤60日齡(295/540)是>60日齡(295/656)的術(shù)后2年自體肝生存率的1.3倍(OR=1.30，95%CI：1.02～1.64)。

基于2項(xiàng)[45,49]隊(duì)列研究的5年自體肝生存率Meta分析(附件4-24)，Kasai手術(shù)時(shí)≤60日齡(111/377)和>60日齡(83/348)，5年自體肝生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.35，95%CI：0.97～1.90)。

中國(guó)臺(tái)灣多中心1997至2010年基于大便比色卡篩查膽道閉鎖的前瞻性隊(duì)列研究[50]，篩查陽(yáng)性病例(513例)接受Kasai手術(shù)(457例)，根據(jù)手術(shù)日齡將患兒分為>60 d和≤60 d組，以肝移植或死亡作為結(jié)局指標(biāo)，手術(shù)日齡>60 d和≤60 d比較不增加肝移植風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.32，95%CI：0.83～2.10)和死亡風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.19，95%CI：0.77～1.81)。

5.4.3 擴(kuò)大肝門纖維塊切除的療效是否好于經(jīng)典Kasai術(shù)

推薦意見17 膽道閉鎖Kasai手術(shù)擴(kuò)大肝門纖維塊切除可能獲益(1D)

推薦說(shuō)明2014年日本單中心膽道閉鎖非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(NRSI)[51]，納入了在該中心行Kasai手術(shù)的連續(xù)病例24例，11例采用傳統(tǒng)術(shù)式，13例采用擴(kuò)大肝門纖維塊切除術(shù)式(充分暴露肝尾狀葉邊緣，切除范圍后緣至門靜脈后方，兩側(cè)緣需游離、牽開門靜脈左、右支及肝動(dòng)脈，將其間纖維塊盡可能廣泛切除?？漳c沿切除的纖維塊周圍與肝實(shí)質(zhì)吻合，即使在2點(diǎn)和10點(diǎn)方向，也需保證一定吻合深度)，2種術(shù)式患兒手術(shù)時(shí)平均體重、平均手術(shù)日齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以退黃率、自體肝存活率和肝移植率為結(jié)局指標(biāo)，擴(kuò)大肝門纖維塊切除術(shù)較傳統(tǒng)術(shù)式退黃率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.77,95%CI：0.93～3.40)，自體肝存活率增加了3.6倍 (RR=3.55,95%CI：1.26～9.94)、術(shù)后肝移植率降低了36%(RR=0.24,95%CI：0.01～0.86)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5.4.4 推不推薦行腹腔鏡Kasai術(shù)

推薦意見18 腹腔鏡Kasai術(shù)不影響患兒短期自體肝生存率，對(duì)長(zhǎng)期自體肝生存率影響不確定(2C)

推薦說(shuō)明1項(xiàng)單中心RCT、3項(xiàng)NRSI、3項(xiàng)隊(duì)列研究Meta分析[52-57]，實(shí)驗(yàn)組為腹腔鏡Kasai術(shù)，對(duì)照組為開放Kasai術(shù)，2組患兒手術(shù)日齡[(59.1±2.0)dvs(60.4±2.0)d]、總膽紅素水平[(158±9)μmol·L-1vs(160±6)μmoL·L-1]差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3項(xiàng)隊(duì)列研究[53,55,56]的Meta分析(附件4-25)，實(shí)驗(yàn)組(64/77)較對(duì)照組(143/181)術(shù)后6個(gè)月自體肝存活率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.28，95%CI：0.61～2.68)，6項(xiàng)隊(duì)列研究[52-57]的Meta分析(附件4-25)，實(shí)驗(yàn)組(74/132)較對(duì)照組(183/317)1年自體肝存活率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.97，95%CI：0.63～1.50)；2項(xiàng)隊(duì)列研究[52,54]的Meta分析(附件4-27)，實(shí)驗(yàn)組(27/46)較對(duì)照組(51/73)2年自體肝存活率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.62，95%CI：0.29～1.34)。

2019年中國(guó)香港地區(qū)單中心回顧性隊(duì)列研究[58]，納入了在該中心行Kasai手術(shù)的連續(xù)病例31例，腹腔鏡Kasai術(shù)(5/11)較傳統(tǒng)Kasai術(shù)(17/20)，5年和10年自體肝存活率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.53，95%CI：0.27～1.05)。

5.4.5 是否推薦抗反流的改良術(shù)式

推薦意見19 抗反流的改良術(shù)式對(duì)膽管炎可能獲益，對(duì)術(shù)后退黃和存活的獲益不確定(2D)

推薦說(shuō)明基5項(xiàng)NRSI[59-63]的Meta分析(附件4-28)，實(shí)驗(yàn)組(78/158)較對(duì)照組(138/225)術(shù)后膽管炎發(fā)生率降低了60%(OR=0.40，95%CI：0.25～0.65)；3項(xiàng)NRSI[59,60,63]的Meta分析(附件4-29)，實(shí)驗(yàn)組(95/119)較對(duì)照組(153/206)術(shù)后黃疸清除率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.21，95%CI：0.70～2.11)。

2016年日本單中心回顧性隊(duì)列研究[59]，納入了在該中心行Kasai手術(shù)的連續(xù)病例256例，5年(78/85)和10年(111/171)總體存活率抗反流瓣改良術(shù)式是傳統(tǒng)術(shù)式的1.4倍(RR=1.41,95%CI：1.24～1.61)和1.3倍(RR=1.30,95%CI：1.12～1.52)，5年(52/85)和10年(49/85)自體肝存活率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.01,95%CI：0.82～1.24;RR=1.02,95%CI：0.81～1.27)。

1999年日本1項(xiàng)單中心NRSI[64]，納入了在該中心行Kasai手術(shù)的連續(xù)病例38例，套疊瓣抗反流術(shù)式較傳統(tǒng)術(shù)式，套疊瓣抗反流術(shù)式組退黃率膽管炎發(fā)生率和自體肝生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，(RR=1.67，95%CI：0.86～3.24)。

2017年中國(guó)1項(xiàng)單中心NRSI[65]納入了在該中心行Kasai手術(shù)的連續(xù)病例166例，長(zhǎng)(91例)與短(75例)腸袢Roux-en-Y抗反流術(shù)式，膽管炎發(fā)生率(RR=0.92,95%CI：0.65～1.29)、6個(gè)月退黃率(RR=0.89,95%CI：0.65～1.22)、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率(RR=0.66,95%CI：0.18～2.37)、1年自體肝生存率(RR=0.97,95%CI：0.87～1.08)、2年自體肝生存率(RR=1.02,95%CI：0.87～1.91)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5.4.6 推不推薦重做Kasai術(shù)，再次Kasai術(shù)的指征是什么

推薦意見20 再次Kasai手術(shù)增加肝移植手術(shù)難度和術(shù)后并發(fā)癥(1D)

推薦說(shuō)明2012年日本1項(xiàng)單中心回顧性隊(duì)列研究[66]，126例膽道閉鎖以Kasai術(shù)后行親體肝移植為隊(duì)列終點(diǎn)，考察肝移植術(shù)前接受1次(1次組)或2次以上(≥2次組)Kasai手術(shù)移植后生存率和術(shù)后并發(fā)癥。≥2次組Kasai手術(shù)最多為4次?！?次組較1次組，移植后生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(93.3%vs94.5%)，肝移植手術(shù)時(shí)間[(1 064±391)vs(873±304)]min延長(zhǎng)、術(shù)中缺血時(shí)間[(269±173)vs(155±92)]min增加、術(shù)中出血量[(143±163)vs(95±98)]mL·kg-1增加、術(shù)中輸血量[(223±120)vs(159±90)]mL·kg-1增加和腸穿孔發(fā)生率(11.5%vs1%)高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2012年美國(guó)1項(xiàng)單中心回顧性隊(duì)列研究[67]，納入了在該中心隨訪的行膽道閉鎖Kasai手術(shù)的連續(xù)病例217例，排除失訪32例和在外院行2次Kasai手術(shù)4例，181例膽道閉鎖接受Kasai手術(shù)的患兒根據(jù)手術(shù)結(jié)局分為成功組(n=64)、再次Kasai手術(shù)組(n=24)及失敗組(n=93)，再次Kasai手術(shù)組和失敗組分別有11和93例行肝移植；2、5、15年成功組+失敗組與再次Kasai手術(shù)組，自體肝生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.31,95%CI:0.92～1.86; RR=1.35,95%CI:0.89～2.04; RR=1.68,95%CI:0.93～3.04)； 10年再次Kasai手術(shù)組是成功組+失敗組自體肝生存率的1.6倍(RR=1.6,95%CI:1.01～2.54)；再次Kasai手術(shù)組[(501±68)min]較1次Kasai手術(shù)[(311±13)min]患兒肝移植手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)，再次Kasai手術(shù)組(89%)較1次Kasai手術(shù)(87%)肝移植后10年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.48)；多因素Cox回歸分析納入首次Kasai日齡、膽管炎發(fā)生次數(shù)、再次Kasai手術(shù)與否，提示再次Kasai與否對(duì)自體肝生存率無(wú)影響(HR=1.88，P=0.051)。

5.4.7 再次 Kasai的手術(shù)指征

推薦意見21 首次Kasai術(shù)后退黃(黃疸清除)又再發(fā)生梗阻，再次Kasai手術(shù)可作為膽道閉鎖退黃的選項(xiàng)考慮(2D)

推薦說(shuō)明1985年日本1項(xiàng)單中心病例系列報(bào)道[68]，納入了在該中心隨訪行再次Kasai手術(shù)的膽道閉鎖患兒23例，共行27次手術(shù)，再次手術(shù)指征包括膽管炎13例、肝管空腸吻合術(shù)后膽道梗阻2例、肝門空腸吻合術(shù)后膽道梗阻6例、初次手術(shù)后膽汁引流不暢5例、再次手術(shù)后膽汁引流不暢1例。

文獻(xiàn)[67]顯示，181例膽道閉鎖接受Kasai手術(shù)的患兒根據(jù)手術(shù)結(jié)局分為成功組(n=64)、再次Kasai手術(shù)組(n=24)和失敗組(n=93)，再次手術(shù)組中手術(shù)指征包括反復(fù)黃疸不退9例(38%)+反復(fù)膽管炎發(fā)作6例(25%)、反復(fù)黃疸不退及反復(fù)膽管炎發(fā)作4例(17%)、其他原因5例(21%)。

2016年日本1項(xiàng)單中心病例系列報(bào)道[69]，納入了46例再次Kasai的連續(xù)病例，以再次Kasai手術(shù)退黃作為觀察指標(biāo)，首次手術(shù)術(shù)后退黃患兒再手術(shù)成功比例是首次手術(shù)未退黃患兒的3倍(RR=3.05,95%CI：1.32～7.09)。

5.5 術(shù)后用藥

5.5.1 對(duì)膽道閉鎖術(shù)后患兒常規(guī)進(jìn)行激素治療的利弊

推薦意見22 膽道閉鎖Kasai術(shù)后，常規(guī)的術(shù)后輔助治療中加激素，或可提高術(shù)后6個(gè)月的退黃率，對(duì)遠(yuǎn)期生存率無(wú)影響(1B)

推薦說(shuō)明基于2項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的Meta分析[70]。膽道閉鎖Kasai術(shù)后的患兒除常規(guī)的術(shù)后輔助治療外，干預(yù)組給予不同方案的激素治療(104例)，對(duì)照組給予外觀相似的安慰劑(107例)，以總體病死率、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為主要結(jié)局指標(biāo)，以術(shù)后6個(gè)月未退黃率、2年死亡或肝移植率、<70 d和>69 d亞組中的6個(gè)月未退黃率為次要結(jié)局指標(biāo)，總體病死率(RR=1，95%CI：0.14～6.90)、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率(RR=1.02，95%CI：0.87～1.20)、6個(gè)月未退黃率(RR=0.89，95%CI：0.67～1.17)、2年死亡或肝移植率(RR=1，95%CI：0.72～1.39)、6個(gè)月未退黃率<70 d亞組(RR=0.77，95%CI：0.46～1.29)和>69 d亞組(RR=1.09，95%CI：0.74～1.62)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5.5.2 膽道閉鎖術(shù)后患兒口服熊去氧膽酸(UDCA)的時(shí)限

推薦意見23 膽道閉鎖Kasai術(shù)后膽汁引流良好患兒持續(xù)口服UDCA對(duì)維護(hù)肝功能有益(1D)

推薦說(shuō)明2008年法國(guó)1項(xiàng)病例系列報(bào)告[71]，16例膽道閉鎖患兒行Kasai術(shù)后6個(gè)月結(jié)合膽紅素降至34 μmol·L-1，繼續(xù)口服UDCA(平均每日25 mg·kg-1)持續(xù)治療(平均持續(xù)2.6年)，停藥前肝功能均正常，停藥后6個(gè)月14例肝功能異常，13例再用藥后肝功能恢復(fù)正常。

2007年埃及的1項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[72]，納入了從1985年5月至2005年6月膽道閉鎖接受Kasai手術(shù)并隨訪≥30 d的患兒141例，其中108例基礎(chǔ)治療(抗生素和激素)+UDCA[(平均每日20 mg·kg-1，治療時(shí)間(252.6±544.9)d]，33例僅基礎(chǔ)治療?；A(chǔ)治療+UDCA組較基礎(chǔ)治療組術(shù)后出血率降低了95%(OR=0.05，95%CI：0.01～0.043)，支氣管炎增加了17.4倍(OR=17.4，95%CI：2.3～132.1)，術(shù)后反復(fù)水樣腹瀉增加了19.6倍(OR=19.6，95%CI：2.6～148.7)，術(shù)后復(fù)發(fā)膽管炎增加了6.8倍(OR=6.8，95%CI：1.5～30.2)，術(shù)后腹水增加了28.6倍(OR=28.6，95%CI：3.8～217.7)。

5.5.3 膽道閉鎖術(shù)后患兒給予抗生素預(yù)防膽管炎的不同方案優(yōu)選

推薦意見24 推薦膽道閉鎖Kasai術(shù)后行至少6個(gè)月系統(tǒng)抗生素治療方案預(yù)防膽管炎的發(fā)生(1C)

推薦說(shuō)明2003年中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)1項(xiàng)RCT[73]，19例膽道閉鎖Kasai術(shù)后發(fā)生過(guò)1次膽管炎的患兒，隨機(jī)分為復(fù)方新諾明組9例(20 mg·kg-1·d-1，分2次口服，平均用藥14.7個(gè)月)和新霉素組10例(25 mg·kg-1·d-1，分4次口服，每周4 d，平均用藥14.6個(gè)月)，并回顧性與RCT病例匹配了18例0～2歲膽道閉鎖Kasai術(shù)后發(fā)生過(guò)1次膽管炎且未長(zhǎng)期系統(tǒng)服用抗生素的患兒為對(duì)照組，以膽管炎再次發(fā)生為主要結(jié)局指標(biāo)，不同抗生素組膽管炎再次發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.641)，復(fù)方新諾明組和新霉素組分別較對(duì)照組膽管炎發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)降低48%(RR=0.52,95%CI：0.28～0.98,P=0.042)和58%(RR=0.42,95%CI：0.22～0.82 ,P=0.011)。

2018年中國(guó)1項(xiàng)NRSI[74]，納入了218例膽道閉鎖Kasai術(shù)后隨訪>6個(gè)月的患兒，排除了20例(9.1%)6個(gè)月失訪的患兒，術(shù)后抗生素基本方案：2周甲硝唑+5 d白蛋白+6個(gè)月口服三代頭孢抗生素，常規(guī)組(76例)在基本方案中+2周靜滴三代頭孢抗生素，改良組(142例)+2周靜滴亞胺培南西司他丁鈉，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)膽管炎發(fā)生率常規(guī)組是改良組的6倍(OR=6.0，95%CI：3.5～10.2)。

5.5.4 膽道閉鎖術(shù)后患兒的營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題

推薦意見25 膽道閉鎖Kasai術(shù)后患兒脂溶性維生素ADEK普遍缺乏，尤其在仍有膽汁淤積的患兒中，需長(zhǎng)期補(bǔ)充脂溶性維生素并監(jiān)測(cè)其水平(1D)

推薦說(shuō)明1984年日本1項(xiàng)隊(duì)列研究[75]，納入了37例膽道閉鎖Kasai術(shù)后退黃的患兒，分為9月齡至2歲(12例)組，～5歲(12例)組，～17歲(13例)組，3組分別選取年齡匹配的正常兒童，比較了3組血清維生素E(μmol·L-1)的水平，提示各年齡組血清維生素E的水平均低于各自年齡對(duì)應(yīng)的正常對(duì)照組，分別為(7.0±2.3)vs(24.4±9.28),(11.6±7.0)vs(23.4±8.6)，(18.6±4.6)vs(23.7±7.4)，且3組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，24例患兒存在膽汁淤積，9月齡至2歲組11例，均存在維生素E缺乏；～5歲組28例，5例存在維生素E缺乏；～17歲組5例，1例存在維生素E缺乏。血清維生素E水平與膽汁酸呈正相關(guān)(r=0.5)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1993年日本1項(xiàng)病例對(duì)照研究[76]，納入了19例膽道閉鎖Kasai術(shù)后患兒，均每日口服5 000 IU維生素A，根據(jù)血清總膽紅素水平(μmol·L-1)分為3組，總膽<34.2(11例)組， ～85.5(4例)組，總膽≥85.5(4例)組，40例肝功能正常的為對(duì)照組。各組血漿維生素A水平(μmol·L-1)分別為(1.4±0.4)、(1.2±0.4)、(0.8±0.4 )和(0.5±0.1 )；<34.2 組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，～85.5和≥85.5 組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；維生素A水平各組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2009年巴西的1項(xiàng)病例對(duì)照研究[77]，病例組為24例膽道閉鎖患兒，對(duì)照組為53例與病例性別年齡匹配的無(wú)肝功能異常正常兒童，病例組患兒血清維生素A、D、E(μmol·L-1)分別為0.0012、0.662、0.0011，對(duì)照組分別為0.003 5、1.44、0.039。14例膽道閉鎖有膽汁淤積和10例無(wú)膽汁淤積患兒，血清維生素A、D、E分別為0.001 9、0.88、0.014和0.001 2、0.78、0.012。

2012年美國(guó)的一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究[78]，92例膽道閉鎖Kasai術(shù)后患兒常規(guī)每日口服2 mL的ADEKs或AquADEKs，于術(shù)后1、3、6月監(jiān)測(cè)血清維生素A、D、E、K水平，與參考值范圍比較，至少>1種維生素缺乏的患兒比例分別為58%、53%、57%。

2017年中國(guó)的1項(xiàng)隊(duì)列研究[79]，納入了221例膽道閉鎖患兒和45例非膽道閉鎖的膽汁淤積患兒，Kasai術(shù)后常規(guī)口服維生素A(2 000 IU)、D(3 700 IU)，至術(shù)后2周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月>1種維生素缺乏的比例分別為27.8%、15.3%、 8.5%、3.6%；維生素A缺乏比例分別為16.7%、8.5%、3.4%、6.8%；維生素D缺乏比例分別為5.6%、5.1%、6.8%、3.6%；25-OH維生素D缺乏比例分別為88.3%、93.8%、91.5%、49.1%、53.6%；維生素E缺乏比例分別為4.1%、8.3%、1.7%、1.7%、0。

5.5.5 膽道閉鎖術(shù)后患兒內(nèi)鏡檢查對(duì)門靜脈高壓監(jiān)測(cè)的必要性

推薦意見26 膽道閉鎖Kasai術(shù)后患兒內(nèi)鏡檢查可了解門靜脈高壓的程度(2D)

推薦說(shuō)明2018年意大利1項(xiàng)病例對(duì)照研究[80]，回顧性收集準(zhǔn)備接受肝移植的膽道閉鎖行內(nèi)鏡檢查的82例患兒，其中曾發(fā)生消化道出血接受胃鏡檢查組16例，接受內(nèi)鏡檢查年齡10.7(6.9～39.9)月，體重8.9(8～30)kg，發(fā)現(xiàn)15例(93.8%)食道靜脈曲張，接受肝移植的等待時(shí)間為5.3(0.1～17.4)月；未發(fā)生消化道出血但接受胃鏡檢查組16例，接受內(nèi)鏡檢查年齡11.2(5.1～47.2)月，體重10(6.1～30)kg，發(fā)現(xiàn)8例(50%)食道靜脈曲張，接受肝移植的等待時(shí)間為2(0.1～17.7)個(gè)月；2組發(fā)現(xiàn)食道靜脈曲張比例高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)，但接受肝移植的等待時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.84)。

2015年法國(guó)1項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[81]，在接受膽道閉鎖術(shù)第1次胃鏡檢查為低危食道靜脈曲張228例患兒中，以術(shù)后第2次內(nèi)鏡檢查是否進(jìn)展為高危食道靜脈曲張為隊(duì)列終點(diǎn)，進(jìn)展為高危食道靜脈曲張的患兒79例，仍為低危食道靜脈曲張149例，將接受第1次胃鏡檢查的年齡(≤12、～18、>18月齡)、首次胃鏡檢查食道靜脈曲張程度(無(wú)或1處1級(jí)曲張、2～4處1級(jí)曲張、>1處2級(jí)曲張)、血清白蛋白濃度(<35、～39.9、>40 g·L-1)、凝血酶原時(shí)間(<86%、～99%、>100%)、接受Kasai手術(shù)的年齡(未報(bào)告)、血小板數(shù)(未報(bào)告)和如下二分類變量：食道紅色征、門脈高壓性胃病、總膽紅素>100 μmol·L-1納入單因素分析，多因素COX模型分析顯示，第1次接受內(nèi)鏡檢查時(shí)年齡<12月齡(HR =2.8，95%CI：1.6～5.2)，首次檢查時(shí)存在2～4處1級(jí)曲張(HR=4.6，95%CI：2.5～8.4)和>1處的2級(jí)曲張 (HR=8.5，95%CI：4.6～15.8),總膽紅素>10 μmol·L-1(HR=2.3,95%CI：1.3～4.3)是由低危進(jìn)展為高危食道靜脈曲張的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1項(xiàng)日本病例對(duì)照研究[82]，在接受膽道閉鎖Kasai術(shù)后常規(guī)行胃鏡檢查9例診斷為門脈高壓性胃病(6例中度，3例重度)為病例組，18例未診斷為門脈高壓性胃病為對(duì)照組，比較了18項(xiàng)影響因素(接受膽道閉鎖的年齡、接受胃鏡下治療靜脈曲張的次數(shù)、診斷為門脈高壓性胃病的年齡、WBC數(shù)、Hb、紅細(xì)胞容積、PLT、凝血酶原時(shí)間、AST、ALT、GGT、總膽紅素、直接膽紅素、白蛋白、膽堿酯酶、總膽固醇、總膽汁酸和檢查時(shí)是否退黃)，接受胃鏡下治療靜脈曲張次數(shù)[(3.0±3.0)vs(0.6±1.5)]、WBC[(3.0±2.4)vs(5.5±2.9)×109·L-1]、PLT[(6.0±3.4)vs(13.9±4.7)×104·L-1]、凝血酶原活動(dòng)度[(66±16)vs(79±14)%]、AST[(80±31)vs(46±29)U·L-1]、總膽紅素[(4.8±5.6)vs(1.0±0.8) U·L-1]、直接膽紅素[(2.5±3.2)vs(0.4±0.4) U·L-1]、白蛋白[(3.6±0.8)vs(4.1±0.5) g·L-1]、膽堿酯酶[(2 158±925)vs(3 376±700) U·L-1]等差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5.6 術(shù)后并發(fā)癥的治療

5.6.1 術(shù)后膽管炎

推薦意見27 推薦膽道閉鎖Kasai術(shù)后膽管炎予三代頭孢菌素治療，必要時(shí)可考慮升級(jí)抗生素治療(1D)；建議難治性膽管炎嘗試家庭靜脈抗生素治療，可減少住院天數(shù)和降低醫(yī)療花費(fèi)(2D)

推薦說(shuō)明1項(xiàng)中國(guó)香港地區(qū)病例系列報(bào)告[83]，匯總了19例膽道閉鎖Kasai術(shù)后患兒的49例次急性膽管炎數(shù)據(jù)，其中40例次使用頭孢哌酮靜脈治療(25 mg·kg-1, q8h，2周)的數(shù)據(jù)進(jìn)入分析，30例(75%)膽管炎緩解，10例未緩解改靜脈美羅培南(20 mg·kg-1, q8h，2周)治療后緩解。

1項(xiàng)韓國(guó)病例系列報(bào)告[84]，家庭靜脈抗生素治療的8例膽道閉鎖Kasai術(shù)后難治性膽管炎(因膽管炎住院治療超過(guò)1月，同時(shí)因膽管炎住院的2次時(shí)間間隔<1月)患兒，家庭靜脈抗生素治療前和后每月平均住院天數(shù)(5.7 dvs1.5 d)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)，每月平均醫(yī)療花費(fèi)(322萬(wàn)韓元vs39萬(wàn)韓元)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)。

5.6.2 術(shù)后門靜脈高壓

推薦意見28 膽道閉鎖伴食道靜脈曲張出血，建議內(nèi)鏡套扎和硬化劑注射延緩病情(2D)

推薦說(shuō)明1項(xiàng)日本病例系列報(bào)告[85]，5例膽道閉鎖Kasai術(shù)后(手術(shù)年齡44～110 d)已退黃、診斷為食道胃底靜脈曲張及脾功能亢進(jìn)的患兒，于3.3～5.8歲接受遠(yuǎn)端脾腎分流+脾胰離斷手術(shù)。術(shù)后隨訪4～12年，所有患兒未發(fā)現(xiàn)再出血，1例術(shù)后發(fā)生腸梗阻。術(shù)前及術(shù)后2周門靜脈壓力(cmH2O)分別為(37.8±3.3)和(37.2±6.1)、脾臟距左肋弓下緣(cm)分別為(4.7 ～9.5 )和(0～8.5 )、食道靜脈曲張等級(jí)分別為(2～4)和( 1～3)；2例患兒在隨訪7～11年后內(nèi)鏡下曲張復(fù)發(fā)。1例患兒接受肝移植，其余患兒均存活。

1項(xiàng)德國(guó)病例系列報(bào)告[86]，7例(年齡3～13歲)膽道閉鎖伴門脈高壓患兒，胃鏡證實(shí)存在食道靜脈曲張，6例因接受硬化劑治療后仍發(fā)生消化道出血，1例因巨脾接受經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)，以門脈壓力(mmHg)為觀察指標(biāo)，術(shù)前為(38±5)，術(shù)后為(8±4)。隨訪8～24月后，所有患兒均未發(fā)生消化道出血，長(zhǎng)期隨訪1例患兒24月后仍存活，無(wú)并發(fā)癥。

1項(xiàng)法國(guó)病例系列報(bào)告[87]，13例膽道閉鎖術(shù)后超聲提示巨大食道胃底靜脈曲張、未發(fā)生消化道出血的患兒，13(5～20)月齡時(shí)進(jìn)行胃鏡下硬化劑注射治療。治療后隨訪18～1 800 d，死亡1例，胃底靜脈曲張消失或接近消失8例(4例接受肝移植)，曲張部分存在的4例均接受肝移植。

1項(xiàng)韓國(guó)前瞻性隊(duì)列研究[88]，55例(26例膽道閉鎖，其他病因29例)食道靜脈曲張出血后接受胃鏡二級(jí)預(yù)防性治療的患兒，根據(jù)臨床醫(yī)生的判斷或選擇套扎或硬化劑治療，通過(guò)臨床癥狀和體征判斷首次治療急性出血和計(jì)算無(wú)出血時(shí)間。套扎治療39例(膽道閉鎖13例)，硬化劑治療16例(膽道閉鎖13例)。平均隨訪時(shí)間(5.4±3.7)年，套扎與硬化劑比較首次治療急性出血止血成功率(RR=1.03,95%CI：0.83～1.27)、隨訪期間再出血(RR=0.93,95%CI：0.62～1.40)、1年內(nèi)發(fā)生再出血(RR=1.19,95%CI：0.73～1.97)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。套扎和硬化劑并發(fā)癥(短期發(fā)熱、腹痛、黏膜撕裂)發(fā)生率分別為10.3%和18.8%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。需要說(shuō)明的是，套扎和硬化劑首次發(fā)生出血的年齡(8.4 歲vs3.6歲)、膽道閉鎖病因(33.3%vs81.25%)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1項(xiàng)法國(guó)前瞻性隊(duì)列研究[89]，66例膽道閉鎖行內(nèi)鏡檢查存在嚴(yán)重食道靜脈曲張表現(xiàn)的患兒(接受Kasai 64例，未接受手術(shù)2例)，分為出血組(n=36)和未出血組(n=30)，根據(jù)臨床醫(yī)生的判斷或選擇套扎或硬化劑治療，出血組套扎5例，硬化劑22例，套扎+硬化劑3例，未出血組套扎15例，套扎硬化劑16例，套扎+硬化劑治療5例。隨訪3年，無(wú)出血較有出血生存率(RR=1.48,95%CI：0.77～2.86)、自體肝生存率(RR=1.17,95%CI：0.98～1.38)、接受肝移植比率(RR=0.76,95%CI：0.54～1.07)、靜脈曲張消失比率(RR=1.02,95%CI：0.77～1.36)、早期出血比率(RR=5.50,95%CI：0.54～11.49)、靜脈曲張復(fù)發(fā)比率(RR=1.21,95%CI：0.67～2.20)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，復(fù)發(fā)時(shí)間[23.8(95%CI：0.9～89)vs8.8(95%CI：1.7～18.6)]差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.24)。

5.6.3 膽道閉鎖術(shù)后出現(xiàn)肝內(nèi)膽湖患兒的治療方案優(yōu)選

推薦意見29 膽道閉鎖患兒Kasai術(shù)后出現(xiàn)肝內(nèi)膽湖，不能從經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)中獲益，但囊腫內(nèi)引流術(shù)可能獲益(2D)

推薦說(shuō)明1項(xiàng)日本病例系列報(bào)告[90]，20例膽道閉鎖術(shù)后出現(xiàn)肝內(nèi)膽湖的患兒。其中15例為單發(fā)型囊腫，5例為多發(fā)性串珠樣囊腫。對(duì)9例單發(fā)型囊腫行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流，患兒囊腫均未消退，且仍有反復(fù)膽管炎；對(duì)9例單發(fā)型囊腫行肝門部重建手術(shù)，患兒囊腫也均未消退；對(duì)5例多發(fā)性囊腫行肝門部重建手術(shù)，2例患兒囊腫消退，2例患兒囊腫未消退。

2019年芬蘭1項(xiàng)病例系列報(bào)告[91]，8例膽道閉鎖Kasai術(shù)后出現(xiàn)肝內(nèi)膽湖的患兒，2例行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流，患兒囊腫未消退后死亡；6例行小腸轉(zhuǎn)流術(shù)，術(shù)后患兒囊腫消退或好轉(zhuǎn)，其中4例自體肝生存，2例分別于術(shù)后1.3年和4.9年行肝移植手術(shù)。

5.6.4 膽道閉鎖Kasai術(shù)后患兒行肝臟移植的指征和時(shí)機(jī)

推薦意見30 建議膽道閉鎖患兒將終末期肝病評(píng)分(PELD)作為是否接受肝移植的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)之一，10分左右可考慮接受肝移植咨詢，～15分臨床獲益有限，>25分時(shí)術(shù)后并發(fā)癥比例升高(2C)

推薦說(shuō)明1項(xiàng)日本隊(duì)列研究[92]，27例Kasai術(shù)后、接受親體肝移植的膽道閉鎖患兒，平均22(6～237)月齡。術(shù)后1年生存23例，死亡4例。影響因素為接受肝移植的年齡、移植物/體重比、PELD評(píng)分、Kasai手術(shù)日齡，是否存在肝肺綜合征、是否存在門脈高壓、移植物與患兒ABO血型是否相符。多因素分析顯示，是否存在肝肺綜合征[(2/23 )vs(4/4)，P=0.001]、接受肝移植的年齡[(37.8±54.7 )月齡vs(134.2±61.5)月齡 ，P=0.003]、移植物/體重比[(2.58±0.98)%vs(1.08±0.43)% ，P=0.007]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在6例存在肝肺綜合征的膽道閉鎖患者中(生存組n=2，死亡組n=4)，肺內(nèi)分流比與患兒接受移植手術(shù)的年齡呈正相關(guān)(r=0.894,P=0.016)，動(dòng)脈氧濃度與肺內(nèi)分流比呈負(fù)相關(guān)(r=-0.919,P=0.028)。接受肝移植年齡、移植物/體重比的AUC分別為0.88(P=0.017)和0.5，提示為預(yù)測(cè)患兒接受移植后生存或死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1項(xiàng)中國(guó)香港地區(qū)隊(duì)列研究[93]，89例接受Kasai術(shù)后接受肝移植的膽道閉鎖患兒(親體移植68例，捐獻(xiàn)21例)，平均接受移植年齡3歲(4月至16歲)，平均隨訪時(shí)間117(1～292)月。接受移植手術(shù)時(shí)PELD/MELD評(píng)分，A組<15分，B組～25分，C組>25分。3年總體移植物生存率84.3%(A組87.9%，B組88.2%，C組72.7%，P=0.384)，3年總體生存率 88.8%(A組93.9%，B組91.2%，C組77.3%，P=0.245)；接受手術(shù)年齡(A組3.5歲，B組2歲，C組3歲，P=0.671)、平均手術(shù)時(shí)間(A組640 min，B組718 min，C組856 min，P=0.135)、二分類指標(biāo)包括術(shù)前退黃率(A組24.2%，B組17.6%，C組18.2%，P=0.267)、術(shù)后淋巴增生性疾病20.2%(A組21.2%，B組20.6%，C組18.2%，P=0.515)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血管及膽道并發(fā)癥38.2%(A組27.2%，B組32.4%，C組63.7%，P=0.022)；其中C組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生比例最高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另納入53例研究周期中PELD評(píng)分相同的未移植患者(A組33例，B組16例，C組4例)；比較移植術(shù)后疾病及未接受移植患者相關(guān)住院頻率(A組0.6vs1.1，B組0.5vs1.6，C組0.7vs2.6，P=0.036)及住院天數(shù)(A組4.23vs5.1，B組6.65vs8.21，C組5.59vs18.52，P=0.041)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1項(xiàng)日本隊(duì)列研究[94]，納入464例接受親體肝移植的膽道閉鎖患者，根據(jù)接受移植手術(shù)時(shí)的年齡，分為成人組(年齡>16歲47例)及兒童組(年齡<16歲417例)。隨訪時(shí)間成人組58～136月，兒童組87～177月。比較成人組及兒童組術(shù)中情況，手術(shù)時(shí)長(zhǎng)(868 minvs648 min，P<0.001)，失血量/體重(80 g·L-1vs106 g·L-1)、冷缺血時(shí)間(133 minvs104 minP<0.05)、熱缺血時(shí)間(46 minvs44 min)、移植物/受者體重百分比(1.05%vs2.65% ，P<0.000 1)、移植物與患者血型相同(38例vs284例)、相合(5例vs74例)、不相合(4例vs59例)；移植物種類肝右葉(31例vs6例)、肝左葉(16例vs63例)、左外葉(0例vs332例)、單獨(dú)肝段(0例vs16例)。隊(duì)列終點(diǎn)為移植物及患者生存率。成人組及兒童組累計(jì)移植物生存率1年(72.2%vs86.9%)、5年(69.7%vs84.9%)、10年(55.8%vs76.6%)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.01)；累計(jì)生存率1年(72.2%vs87.7%)、5年(69.7%vs86.7%)、10年(52.3%vs80.8%)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.005)。

將接受移植時(shí)的年齡(OR=1.087，95%CI 0.926～1.276)、移植前接受手術(shù)的次數(shù)(OR=0.525，95%CI： 0.243～1.133)、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)(OR=1.002，95%CI：0.998～1.006)、移植物/受者體重比(OR=0.711，95%CI：0.110～4.497)；二分類變量包括既往因門脈高壓接受手術(shù)(OR=0.692，95%CI：0.104～4.590)、移植術(shù)后是否再手術(shù)(OR=11.868，95%CI：1.072～131.386)、MELD分?jǐn)?shù)是否>20(OR=6.943，95%CI：1.243～38.777)納入多因素分析，預(yù)測(cè)肝移植術(shù)后影響患者生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。其中移植術(shù)后是否再次手術(shù)(P=0.044)和MELD評(píng)分是否>20(P=0.027)為獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

1項(xiàng)美國(guó)病例對(duì)照研究[95]，71例于接受肝移植的膽道閉鎖患兒，接受移植年齡3～216(25.3±48.2)月齡，平均隨訪時(shí)間58(6～111)月，捐獻(xiàn)移植(31/39)與親體移植(28/32)移植物生存率(RR=0.55,95%CI：0.15～2.04)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，移植前PELD評(píng)分 14 分和15.5分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。移植前PELD評(píng)分≥10分亞組(53例)與<10分亞組(18例)，生存率(RR=3.60,95%CI：0.19～68.29)和移植物生存率(RR=6.70,95%CI：0.37～120.80)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5.7 膽道閉鎖的預(yù)防接種

推薦意見31 膽道閉鎖患兒接種麻疹、麻風(fēng)腮、水痘疫苗后，體液免疫反應(yīng)應(yīng)答有效率較正常人群低，肝移植前接種年齡<12個(gè)月的患兒麻疹和水痘疫苗應(yīng)答率更低(1D)

推薦說(shuō)明1項(xiàng)中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)病例對(duì)照研究[96]，2歲以內(nèi)接受1劑麻疹、1劑麻風(fēng)腮、1劑水痘疫苗，并根據(jù)病史排除未患過(guò)上述3種疾病的50例未接受肝移植的膽道閉鎖患兒(病例組)及150名健康兒童(對(duì)照組)，接種疫苗至少1月后行血清中IgG檢測(cè)并計(jì)算OD值，以O(shè)D>0.2被認(rèn)為體液免疫陽(yáng)性；病例組較對(duì)照組麻疹、風(fēng)疹和水痘疫苗抗體陽(yáng)性比例分別降低了78%(OR=0.22,95%CI：0.05～0.96)、91%(OR=0.09,95%CI：0.01～0.70)和82%(OR=0.18,95%CI：0.05～0.62)。調(diào)整了營(yíng)養(yǎng)狀況、性別、年齡、ALT、膽紅素、白蛋白水平，膽道閉鎖患兒麻疹(coefficient=1.71±0.6，95%CI：-2.88～0.54，P=0.04)、風(fēng)疹(coefficient=-2.79±0.8，95%CI：-4.36～1.21，P=0.001)和水痘(coefficient=-1.96，95%CI：-2.94～0.96，P<0.001)IgG陽(yáng)性率較健康兒童顯著降低。

1項(xiàng)日本病例對(duì)照研究[97]，納入49例(平均45月齡)因膽道閉鎖(n=27)、代謝性疾病(n=13)、爆發(fā)性肝衰竭(n=5)、其他疾病(n=4)行肝移植的患兒，移植前接種麻疹、風(fēng)疹、水痘和腮腺炎疫苗，移植后麻疹抗體有效率46.9% (23/49),風(fēng)疹89.4%(42/48)，水痘疫苗67.5%(27/40),腮腺炎48.8%(20/41)。麻疹、風(fēng)疹、水痘和腮腺炎分別以如下變量行單因素分析：體重、性別、基礎(chǔ)疾病(膽道閉鎖、代謝性疾病、爆發(fā)性肝衰竭、其他)、接受移植時(shí)的年齡、檢測(cè)時(shí)的年齡、距離最后1次接種的時(shí)間、接種疫苗時(shí)免疫抑制劑類型(他克莫司、他克莫司+驍悉、他克莫司+驍悉+激素、他克莫司+激素)、WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、是否同時(shí)接種其他疫苗、接種疫苗時(shí)年齡是否≥12月齡、接種疫苗劑次(1或2劑)、接受肝移植種類(親體/捐獻(xiàn))，多因素回歸分析，接種疫苗時(shí)<12月齡(OR=13.4，95%CI：2.5～69.7)是麻疹疫苗抗體陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素，體重大(OR =1.5，95%CI：1.1～2.0)是水痘疫苗抗體陽(yáng)性的保護(hù)因素，基礎(chǔ)疾病(OR =8.0，95%CI：2.0～33.2)是腮腺炎苗抗體陽(yáng)性的保護(hù)因素。正常兒童麻疹、風(fēng)疹、水痘和腮腺炎均為1歲以后接種疫苗，鑒于肝移植術(shù)前最好行疫苗接種，以年齡<12月與≥12月齡進(jìn)行分層分析，麻疹和水痘抗體分別降低了92%(OR=0.08,95%CI：0.02～0.42)和87%(OR=0.13,95%CI：0.03～0.58)；風(fēng)疹和腮腺炎抗體有效率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.37,95%CI：0.06～2.47；OR=0.64,95%CI：0.19～2.16)。

6 指南發(fā)起機(jī)構(gòu)和制作時(shí)間

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院普外科(臨床專家組)和復(fù)旦大學(xué)GRADE中心(方法學(xué)專家組)聯(lián)合發(fā)起。啟動(dòng)時(shí)間為2019年5月21日，定稿時(shí)間為2022年7月16日。

7 指南制作方法

指南的制訂參考《WHO指南制定手冊(cè)》[98]、指南研究與評(píng)價(jià)II(AGREE Ⅱ)工具[99]和國(guó)際實(shí)踐指南報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)(RIGHT)[100]。

8 指南注冊(cè)

編寫指南計(jì)劃書(附件4)；在國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)平臺(tái)注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)為ChiCTR-DPD-15005847)。

9 指南利益沖突管控

臨床專家組和方法學(xué)專家組均填寫了利益沖突聲明表，不存在與指南直接的經(jīng)濟(jì)利益沖突。指南沒有接受醫(yī)藥或器械商任何形式的支持。指南的工作會(huì)議、培訓(xùn)和文件管理工作均為臨床專家組和方法學(xué)專家組無(wú)償自愿參與；指南文獻(xiàn)篩選、評(píng)價(jià)、證據(jù)提取和系統(tǒng)綜述/Meta分析均由復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院普外科醫(yī)生和研究生完成，文獻(xiàn)檢索費(fèi)用和文獻(xiàn)篩選、評(píng)價(jià)證據(jù)提取象征性勞務(wù)補(bǔ)助由復(fù)旦大學(xué)GRADE中心支付，推薦意見未受資助的影響。

10 臨床問(wèn)題的遴選和確定

通過(guò)預(yù)檢索膽道閉鎖已發(fā)表的指南和系統(tǒng)評(píng)價(jià)，指南工作組和方法學(xué)組集中討論確定指南的6個(gè)選題維度：篩查、診斷、肝門空腸吻合術(shù)、術(shù)后綜合管理、術(shù)后并發(fā)癥的治療、預(yù)防接種，6個(gè)維度下擬定了45個(gè)臨床問(wèn)題，經(jīng)指南工作組根據(jù)問(wèn)題重要性開展多輪共識(shí)會(huì)議遴選出25個(gè)臨床問(wèn)題。

11 證據(jù)的檢索

復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院圖書館完成對(duì)指南文獻(xiàn)檢索。干預(yù)選題以PICO(患兒、干預(yù)、對(duì)照、干預(yù)結(jié)局)的原則對(duì)其進(jìn)行解構(gòu)，診斷篩查選題以PIRO(患兒、待評(píng)價(jià)試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)、診斷性結(jié)局)的原則對(duì)其進(jìn)行解構(gòu)。共同建立P(膽道閉鎖疑似和確診患兒)為基本檢索式，基于不同研究類型分別構(gòu)建特殊檢索式，I(干預(yù)方式、待評(píng)價(jià)試驗(yàn))，C或R(對(duì)照干預(yù)方式或金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn))，O(干預(yù)結(jié)局、診斷性結(jié)局、隨訪結(jié)局)，總體原則是不同維度以基本檢索式AND特殊檢索式構(gòu)建檢索策略(附件5)。

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：英文數(shù)據(jù)庫(kù)：Pubmed、Embase、Cochrane、CINAHL；中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed); 第1次檢索時(shí)間為建庫(kù)至2016年6月27日，第2次檢索為2020年4月10日;納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析等二次文獻(xiàn)，RCT、隊(duì)列研究、診斷準(zhǔn)確性研究、橫斷面調(diào)查和病例系列報(bào)告等原始研究。

12 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)篩查流程見圖2。①文獻(xiàn)去重；②閱讀文題和摘要初篩均為雙人篩選，共同保留和刪除為保留和刪除，1人保留或刪除，由第3人決定保留或刪除，初篩排除標(biāo)準(zhǔn)：會(huì)議摘要、述評(píng)、致編輯的信、專題筆談、傳統(tǒng)綜述、病例報(bào)告、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、完全不符合本指南主題的文獻(xiàn)；③閱讀全文篩選均3人篩選，2～3人保留和刪除為保留和刪除，1人保留或刪除，由第4人決定保留或刪除，篩選標(biāo)準(zhǔn)：干預(yù)研究能提取明確的干預(yù)措施及其分子和分母，提取明確結(jié)局指標(biāo)(死亡、肝移植率、自體肝生存率，自體肝生存時(shí)間、術(shù)后退黃)，診斷篩查研究能提取明確的待評(píng)價(jià)試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法，能提取診斷四格表數(shù)據(jù)。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖

13 證據(jù)的評(píng)價(jià)與分級(jí)

對(duì)RCT使用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具(ROB)[101], NRSI和干預(yù)性隊(duì)列研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具(ROBINS-Ⅰ)[102]，診斷準(zhǔn)確性研究使用QUADAS-2評(píng)價(jià)工具[103]，病因的隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究使用NOS評(píng)價(jià)工具[104]。每篇文獻(xiàn)由1位文獻(xiàn)評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成，復(fù)旦大學(xué)GRADE中心審核(附件6)，出現(xiàn)分歧則共同討論解決。

14 指南實(shí)施的有利因素

本指南可提供目前最新證據(jù)下高效的診斷流程及圍手術(shù)期治療方案，供三級(jí)醫(yī)院肝病科及外科醫(yī)師參考；有利于產(chǎn)科和新生兒科黃疸接診醫(yī)生拓寬診斷思路，早期合理檢查并提供轉(zhuǎn)診咨詢意見；有利于提高兒童保健機(jī)構(gòu)工作人員對(duì)黃疸類疾病的判斷敏感性。

15 指南實(shí)施的不利因素

指南中部分診斷方法目前僅能在發(fā)達(dá)地區(qū)中心城市開展，使得指南推廣受到限制； 指南中部分現(xiàn)有證據(jù)質(zhì)量較低，使用指南證據(jù)應(yīng)當(dāng)慎重。

16 指南的傳播及更新

指南發(fā)表在《中國(guó)循證兒科雜志》，可在其網(wǎng)站(www.cjebp.net)上免費(fèi)獲取。復(fù)旦大學(xué)GRADE中心進(jìn)行指南及其推薦意見的傳播，包括但不限于復(fù)旦兒科指南工作室微信公眾號(hào)(FDU_GRADE)、《中國(guó)循證兒科雜志》微信公眾號(hào)。按照國(guó)際指南更新要求，計(jì)劃在3～5年內(nèi)對(duì)指南推薦意見進(jìn)行更新。

17 指南制作團(tuán)隊(duì)及其職責(zé)

本指南制作團(tuán)隊(duì)包括核心專家組、秘書組及多學(xué)科EtD專家組。

臨床專家職責(zé)：①全程參與指南制作，對(duì)指南內(nèi)容提出疑問(wèn)、表明態(tài)度、發(fā)表看法。②如實(shí)填寫利益沖突表。③回答指南制作過(guò)程中的相關(guān)臨床問(wèn)題。④討論確定指南臨床選題，提煉指南維度、條目和子條目。⑤決定文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn)，審閱證據(jù)體。⑥參與EtD多學(xué)科討論，形成推薦意見。⑦逐條討論、審議條目和子條目的初稿和終稿。

方法學(xué)專家職責(zé)：①審議指南制作團(tuán)隊(duì)的利益沖突。②把控指南的產(chǎn)生流程和進(jìn)度。③保障指南專家組每位成員意見的充分發(fā)表。④保障秘書組對(duì)指南核心組專家、外審專家意見的完整收集和準(zhǔn)確歸納。⑤保障指南推薦意見明確、清晰，不含糊。

學(xué)術(shù)秘書組職責(zé)：①與文獻(xiàn)檢索專家進(jìn)行多次溝通，提供并完善膽道閉鎖指南的檢索詞、檢索式。②根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)完成指南文獻(xiàn)的初篩、二篩。③根據(jù)數(shù)據(jù)提取表格完成指南文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)提取。④進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，制作證據(jù)概要表。⑤完成證據(jù)體綜合，制作系統(tǒng)綜述/Meta分析。⑥根據(jù)核心專家組討論的條目和子條目撰寫指南初稿文件。

方法學(xué)秘書主要職責(zé)：①根據(jù)指南制作進(jìn)度準(zhǔn)備工作會(huì)議，記錄并保存會(huì)議資料，起草會(huì)議紀(jì)要。②收集并審議指南制作組利益沖突。③協(xié)助進(jìn)行文獻(xiàn)下載、文獻(xiàn)篩選。④協(xié)助完成文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)培訓(xùn)，完成證據(jù)概要表。⑤完成結(jié)果總結(jié)表，協(xié)助進(jìn)行多學(xué)科EtD討論。⑥如實(shí)整理、反饋專家組的意見。⑦協(xié)助完成指南的發(fā)表及傳播。

多學(xué)科EtD專家組主要職責(zé)：①如實(shí)填寫利益沖突表。②審議證據(jù)體。根據(jù)EtD表格，基于證據(jù)、患兒及其家長(zhǎng)價(jià)值觀和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)對(duì)指南初稿條目、子條目進(jìn)行逐條討論，產(chǎn)生推薦意見。

18 指南審稿專家

由未參與本指南制定且在指南涉及領(lǐng)域有學(xué)術(shù)造詣的專家組成，對(duì)指南終稿進(jìn)行審議。審稿專家：馮杰雄(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)，夏慧敏(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州婦幼兒童醫(yī)學(xué)中心)，陳亞軍(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院)，詹江華(天津市兒童醫(yī)院)。

19 指南附件及數(shù)據(jù)獲取說(shuō)明

指南制作相關(guān)文件隨正文以附件形式鏈接在《中國(guó)循證兒科雜志》官方網(wǎng)站(www.cjebp.net)上，可免費(fèi)獲取。附件1：診斷證據(jù)概要表；附件2：治療證據(jù)概要表；附件3：證據(jù)到推薦意見(EtD)表格；附件4：指南制定計(jì)劃書；附件5：文獻(xiàn)檢索詞和檢索式；附件6：文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表；附件7：Meta分析匯總。