黃仁昊 楊 利 楊 玉 馮亞琴 謝理玲 張東光 鄒海英
男,漢族,3歲5月齡時因“發(fā)現(xiàn)身材矮小1年”于江西省兒童醫(yī)院(我院)內(nèi)分泌遺傳代謝科就診。患兒系G2P2,足月剖宮產(chǎn),出生體重2 600 g,身長50 cm,無窒息搶救史。母親自述孕期各項檢測正常,否認孕期藥物、放射性物質接觸史。生后母乳喂養(yǎng),13月齡能獨坐,17月齡能爬,30月齡能獨走?;純焊绺缰橇Πl(fā)育正常?;純焊改阜墙H結婚,否認家族相關遺傳病史和家族性腫瘤病史。
11月齡21 d時因“運動發(fā)育落后8月”于我院康復中心就診,粗大運動評估量表得分30.6%,韋氏幼兒智力量表測試評分56分,提示運動發(fā)育遲緩、智力輕度落后。未測身高。血常規(guī)、尿常規(guī)、甲狀腺功能、生化檢查、電解質、25羥維生素D、甲狀旁腺素、堿性磷酸酶、血串聯(lián)質譜及尿有機酸分析均未見異常。染色體檢查示46,XY。顱腦MR未見異常。右眼前后徑18.1 mm,左眼前后徑18.5 mm。腦電圖未見異常。聽性腦干反應示,右耳異常腦干反應,右耳90 dBSPL。B超檢查提示雙側隱睪。考慮診斷:全面性發(fā)育落后,隱睪,聽神經(jīng)疾患(右耳)??祻陀柧?2個月后,粗大運動評估量表得分47.7 %,繼續(xù)家庭康復訓練。1歲3月齡時因“雙側隱睪”于我院泌尿外科行雙側睪丸下降術。
體格檢查:生命體征正常。身高89 cm(-3.0 SD),體重12 kg(-2.2 SD),BMI 15.1 kg·m-2。皮膚正常,顎弓不高,發(fā)際線不低,雙眼內(nèi)斜視,雙側瞳孔等大等圓,對光反射靈敏,無上瞼下垂、內(nèi)眥贅皮,視力正常,甲狀腺無腫大,無雞胸、漏斗胸、盾狀胸,雙乳Tanner 1期,心、肺、腹查體未見異常,肌力正常,肌張力增高,雙膝反射亢進,雙側巴氏征欠配合,陰莖長度2.0 cm(-3.9 SD),睪丸容積1 mL,陰毛PH1。
輔助檢查:血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝腎功能、血脂、電解質、胰島素、腫瘤標志物、腎上腺皮質功能、甲狀腺功能均未見異常。性激素水平測定提示青春期前水平,促性腺激素釋放激素的激發(fā)試驗提示促卵泡刺激素峰值4.88 mIU·mL-1,黃體生成素峰值0.80 mIU·mL-1。人絨毛膜促性腺激素激發(fā)試驗示激發(fā)前睪酮<70(7~29)ng·L-1,激發(fā)3 d后睪酮20 ng·L-1。精氨酸、可樂定生長激素激發(fā)試驗示生長激素峰值5.43 ng·mL-1。胰島素樣生長因子-1(IGF-1) 63(49~289) ng·mL-1。B超示雙側睪丸于陰囊內(nèi)探及,左側大小9 mm×6 mm×4 mm,右側8 mm×6 mm×5 mm;肝膽胰脾及雙腎、腎上腺未見異常。骨齡2歲。垂體MR示腺垂體偏小。
基因檢測:經(jīng)患兒父母知情同意后,取患兒及其父母外周靜脈血各2 mL,送北京邁基諾醫(yī)學檢驗公司行全外顯子組測序,并行Sanger測序驗證。結果提示患兒SOX2基因c.544C>T(p.Q182X)無義突變,患兒父母均不攜帶該變異,為新發(fā)雜合突變。根據(jù)美國醫(yī)學遺傳學和基因組學學會指南對該變異進行分析,①PVS1:零效變異(無義變異),可能導致基因功能喪失;②PS2:經(jīng)家系驗證分析,為自發(fā)突變;③PM1:位于突變熱點區(qū)域;④PM2:在正常人群數(shù)據(jù)庫中的頻率為-,為低頻變異。綜上分析,該變異判讀為致病性變異(PVS1+PS2+PM1+PM2)。
診治過程:診斷綜合征型小眼畸形3型(MCOPS3)合并生長激素缺乏癥(GHD)。取得家長知情同意后予患兒重組人生長激素(rhGH)0.125 U·kg-1·d-1皮下注射,治療起始時身高89 cm,HtSDS=-3.0。治療后每3個月復查1次,IGF-1較治療前升高(5次隨訪值依次為164、232、221、213、217 ng·mL-1),監(jiān)測空腹血糖、空腹胰島素、甲狀腺功能、肝腎功能均無異常。4歲5個月時復查骨齡為3歲。隨訪至4歲8月,患兒身高103 cm,身高增長速率為每年11.2 cm,HtSDS=-1.5,家長對患兒身高增長滿意,同意繼續(xù)行rhGH治療?;純和瑫r行長期康復鍛煉,4歲3月時粗大運動評估量表得分72.2 %;韋氏幼兒智力量表測試,言語量表智商68,操作量表智商73,全量表智商68。
MCOPS3(OMIM:206900)是一種以先天性眼部異常為主要特征,伴有廣泛眼外癥狀的常染色體顯性遺傳??;眼部異常表現(xiàn)為小眼畸形、眼球缺失和視神經(jīng)發(fā)育不全等;眼外癥狀,如食管閉鎖、泌尿生殖系統(tǒng)異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、垂體前葉發(fā)育不全、全面發(fā)育遲緩、智力障礙及牙齒發(fā)育異常[1]。MCOPS3于1988年由Rogers[2]首次報道,在發(fā)現(xiàn)之初,因其特有的先天性無眼球、食管閉鎖和泌尿生殖器異常被命名為AEG綜合征[3]。2003年首次發(fā)現(xiàn)其致病與SOX2(Sex determining region Y-box 2)基因突變有關[4]。隨后更多的病例報道擴展了與SOX2基因突變相關的臨床表型譜,現(xiàn)與SOX2基因相關的眼部畸形綜合征均稱為MCOPS3。本文患兒3歲5月齡時因“身材矮小”就診;合并雙眼內(nèi)斜視、全面性發(fā)育遲緩、智力障礙、右耳聽力損傷、小陰莖;既往有雙側隱睪病史;生長激素激發(fā)試驗示峰值5.43 ng·mL-1;骨齡2歲;垂體MR示腺垂體偏??;基因檢測提示SOX2基因的新發(fā)變異c.544C>T,判讀為致病性變異,確診MCOPS3合并GHD。
SOX2基因定位于人類染色體3q26.3-q27,編碼317個氨基酸組成的多肽。該多肽由3個結構域組成,包括1個由79個氨基酸組成的高度保守的用于結合DNA的HMG結構域和1個C端轉錄激活結構域,其N端功能目前尚未明確[5]。SOX1、SOX3和SOX2同屬于SOX B1家族的成員,家族成員間的HMG結構域有極高的同源性,可能選擇或競爭相同的靶基因[6]。SOX2在早期胚胎發(fā)生、胚胎干細胞多能性、腫瘤形成和發(fā)育過程中主要細胞的維持上至關重要[7, 8]。SOX2在哺乳動物體內(nèi)廣泛存在,功能涉及眼發(fā)育、性別決定、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、垂體發(fā)育、胃腸道發(fā)育等方面,其突變可導致多系統(tǒng)的病變[9]。本文患兒也有多系統(tǒng)臨床表型,與已報道病例中描述的表型基本相符,如發(fā)育遲緩、腦部異常、泌尿生殖系統(tǒng)異常、智力障礙、聽力異常、矮身材和生長激素缺乏,但眼部異常僅表現(xiàn)為斜視,無眼部結構改變。本文患兒檢測到SOX2基因c.544C>T新發(fā)無義突變,導致第182位氨基酸由谷氨酰胺突變?yōu)榻K止密碼子。該位點位于SOX2的C端轉錄激活結構域內(nèi)。此結構域包含了一段富含絲氨酸的序列,主要負責結合啟動子,引起其靶基因的激活或抑制。該結構域突變蛋白表現(xiàn)出轉錄激活能力的降低,并可能破壞SOX2/β-catenin的相互作用,但保留了HMG結構域,仍具有DNA結合和轉運的能力[10]。SOX2單獨結合DNA的親和力低,需要與伴侶因子相互作用才能調(diào)節(jié)靶基因,而SOX2突變可能只是改變了其與組織特異性蛋白的相互作用,而不是功能的完全喪失[11]。但對于那些影響DNA結合能力的突變,可因為SOXB1家族間功能存在冗余性,而減輕SOX2突變引起的缺陷[12]。在既往病例報道中也發(fā)現(xiàn),SOX2錯義突變和缺失突變的部分患兒眼部表型正常[13, 14]。
在已報道的MCOPS3病例中,有52%的矮身材患兒合并生長激素缺乏癥[14-20]。但在MCOPS3患兒的臨床診治中,常忽視包括生長激素在內(nèi)的多種垂體激素的測定[17]。目前共有4例MCOPS3合并GHD患兒使用rhGH治療的報道。其中1例未提及治療詳情[18]。1例患兒首次治療時4歲,行rhGH治療第1年增長速率為每年8.5 cm,后續(xù)情況未隨訪[18]。1例患兒首次治療時為17歲2月,行rhGH治療第1年增長速率為每年5 cm,治療至19歲8月,后由于生長速度<每年2 cm而終止[19]。1例患兒首次治療時12歲,身高126.3 cm,行rhGH治療7年,效果良好,未報告年增長速率,21歲時身高為162.8 cm[20]。本文患兒截止到末次隨訪已使用rhGH治療15個月,身高增長14 cm,△HtSDS=1.5,平均增長速率為每年11.2 cm,隨診各項指標未見異常。
綜上所述,MCOPS3與SOX2基因相關,表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累,以眼部改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn),同時應警惕出現(xiàn)眼外癥狀。目前尚無特效治療,以對癥治療為主,需眼科、康復科、內(nèi)分泌遺傳代謝科、泌尿外科等多學科綜合管理。對于MCOPS3患兒,如發(fā)現(xiàn)身材矮小,應盡早評估垂體功能,完善生長激素激發(fā)試驗。對于MCOPS3合并GHD患兒應用生長激素治療的效果和安全性,仍有待進一步探討。