黃 慧 楊 玉 帥 霞 陳 卡 熊翔宇

1 病例資料

男，1歲2月，因“身材矮小合并頭圍小1年余”至江西省兒童醫(yī)院(我院)內(nèi)分泌遺傳代謝科就診。G1P1，孕38周因胎盤老化，催產(chǎn)素催產(chǎn)，順產(chǎn)，出生體重2.4 kg(

體格檢查：身高70 cm、體重7.7 kg、頭圍42 cm，均

圖1 患兒特殊面容(1歲2個月)

經(jīng)患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書后，抽取患兒及其父母、爺爺、奶奶外周血各2 mL，乙二胺四乙酸鹽抗凝，提取基因組DNA行遺傳學(xué)分析。采用北京邁基諾公司GenCap?全外顯子基因捕獲探針V4.0試劑盒(覆蓋HGMD報道的深度內(nèi)含子區(qū)域致病位點3 086個基因11 101個位點)進(jìn)行基因檢測，平均測序深度101.73，目標(biāo)區(qū)域覆蓋度10×為97.36，20×為93.01。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會2015年指南對變異進(jìn)行致病性分析[1]，陽性位點采用Sanger測序進(jìn)行家系驗證。發(fā)現(xiàn)患兒BLM基因(NM_000057)有以下突變：c.772_773delCT(exon3，p.L258Efs*7，移碼突變)，來自母親；c.1289_1290insAT(exon7，p.Y430X，無義突變)和c.1296_1297insCCATAGGGCCT(exon7，p.D433delinsPX，無義突變)，同時來自父親和爺爺(圖2)。根據(jù)ACMG序列變異解讀標(biāo)準(zhǔn)與指南進(jìn)行分析，3種變異均判定為致病性變異。其中c.772_773delCT在文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫已有報告， c.1289_1290insAT和c.1296_1297insCCATAGGGCCT文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫尚無相關(guān)報告。

診治過程：根據(jù)患兒身材矮小、小頭畸形、特殊面容等臨床表型，結(jié)合BLM基因檢測結(jié)果，雖無面部紅斑及皮膚色素沉著，仍診斷為Bloom綜合征(BS,OMIM#210900，又稱面部毛細(xì)血管擴張侏儒)。由于BS常導(dǎo)致并發(fā)腫瘤的可能，禁用重組人生長激素，因此未予治療。

1歲9月門診隨訪，患兒仍每月1次反復(fù)呼吸道感染，無喂養(yǎng)困難和腹瀉、無面部紅斑。身高(75 cm)、體重(8 kg)和頭圍(43.5 cm)均

圖2 BLM基因突變家系圖及一代測序圖

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

檢索英文數(shù)據(jù)庫：PubMed和Embase，中文數(shù)據(jù)庫：CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為建庫至2022年6月16日。英文檢索式以PubMed為例。

#1((((infant[MeSH Terms]) OR (Infant Newborn[MeSH Terms])) OR (Neonate[MeSH Terms])) OR (child[MeSH Terms])) OR (Child Preschool[MeSH Terms])) OR (Adolescent[MeSH Terms])) OR (Infant*[Title/Abstract] OR Newborn Infant*[Title/Abstract] OR Newborn*[Title/Abstract] OR Neonate* [Title/Abstract] OR children[Title/Abstract] OR Children Preschool[Title/Abstract] OR Adolescent* [Title/Abstract] OR Adolescence[Title/Abstract] OR Teen* [Title/Abstract] OR Teenager*[Title/Abstract] OR Youth*[Title/Abstract] OR Female Adolescent*[Title/Abstract] OR Male Adolescent* [Title/Abstract))) OR (young adult[MeSH Terms])

#2 BLM[Title/Abstract]

#3 (Bloom Syndrome[MeSH Terms]) OR (Bloom's Syndrome* [Title/Abstract] OR Bloom Syndrome*[Title/Abstract] OR Congenital Telangiectatic Erythema*[Title/Abstract] OR Bloom Torre Machacek Syndrome[Title/Abstract])

#1 AND #2 AND #3

檢索到英文文獻(xiàn)61篇，中文文獻(xiàn)24篇，閱讀全文后15篇(25例)進(jìn)入本文分析[2-16]。25例BLM基因確診的BS患兒中，亞洲12例、歐洲10例、非洲1例、美洲2例。男12/22(54.5%)例，24例報告了診斷年齡，平均診斷年齡9(1～17)歲。22例報告有身材矮小，20例報告有小頭畸形， 19例報告有特殊面容，8例報告有喂養(yǎng)困難，20/22例(90%)有皮膚色素沉著，14/18例(77.8%)有免疫功能異常，20/21例(92%)有反復(fù)感染。10/13例(77.0%)有內(nèi)分泌疾病，其中3例診斷為亞臨床甲減，1例因KCNJ11基因突變出現(xiàn)先天性高胰島素血癥，6例甲狀腺功能減退癥(2例合并生長激素缺乏，1例合并糖耐量受損)。10/14(71.4%)例有精神發(fā)育遲緩。19例報告了腫瘤情況，其中3例診斷腫瘤(前臂嬰兒纖維肉瘤、睪丸旁胚胎橫紋肌肉瘤、成脂細(xì)胞瘤各1例)，余16例未發(fā)現(xiàn)腫瘤。13例報告了治療情況，3例在基因確診前使用生長激素治療，1例行生長激素替代治療，余9例未做治療。6例報告了隨訪情況，平均隨訪1(0.5～2.5)年，均未出現(xiàn)腫瘤和面部紅斑，1例出現(xiàn)毛細(xì)血管擴張性紅斑(原文未說明部位，不排除面部)和頻繁的耳部及皮膚感染。共發(fā)現(xiàn)基因位點27個。9例(36%)有面部紅斑的患兒，平均診斷年齡10.5(4～12)歲；基因位點11個，頻次最高的為c.1933C>T(p.Q645*)，2例此位點變異，其他10個位點各1例。16例無典型面部紅斑患兒中，中國4例，土耳其3例，斯洛伐克、日本、英國各2例，美國、巴西、俄羅斯各1例。男生10例，平均診斷年齡6.3(1～17)歲。基因位點頻次最高的為c.772_773delCT (p.L258Efs*7) 3例；其次為c.2823+1G>A和1642C>T(p. Gln548X)各2例；其他13個位點各1例。

3 討論

BS是1954年Bloom等[17]首次報道的一種伴面部蝶形紅斑的矮小癥的遺傳病，具有種族差異，猶太人占已報道總數(shù)的1/3，患病率約為1/48 000[12]，截止2018年全球登記不到300例[18]。1995年發(fā)現(xiàn)BS由BLM基因(OMIM#604610)突變引起，遺傳模式為常染色體隱性遺傳。BLM(RecQL3)基因位于15q26.1，含21個外顯子，編碼1 413個氨基酸的RecQ解螺旋酶蛋白，功能主要是監(jiān)視和維持DNA復(fù)制、修復(fù)、轉(zhuǎn)錄等過程及結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，是“基因組的守門人”[19]。BLM基因突變后，80%為截短蛋白，20%影響解螺旋酶活性，從而導(dǎo)致DNA復(fù)制、修復(fù)和轉(zhuǎn)錄過程中產(chǎn)生錯誤，造成染色體不穩(wěn)定、過度同源重組、大量姐妹染色單體交換，腫瘤疾病風(fēng)險明顯增加[20-21]。據(jù)文獻(xiàn)報道[18]，BS患者惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險是正常人群的150～300倍。 本例患兒攜帶3個BLM基因致病性突變；父親及爺爺攜帶c.1289_1290insAT和c.1296_1297insCCATAGGGCCT致病性突變，均位于同一染色體上，因此無BS臨床表型；患兒同時攜帶來自母親的同源染色體c.772_773delCT致病性突變，形成復(fù)合雜合突變，導(dǎo)致BS臨床表型。c.772_773delCT致病性突變已被報道[2, 18]，c.1289_1290insAT和c.1296_1297insCCATAGGGCCT致病性突變目前尚未見報道。

BS臨床以持續(xù)性勻稱性生長發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難、面部紅斑、皮膚病變、特殊面容、兒童期早期自身免疫缺陷(反復(fù)呼吸道、消化道感染)、智力落后、男性性腺功能減退(不育)、各種腫瘤(實體瘤、血液腫瘤為主)、糖尿病等內(nèi)分泌疾病為特征[19, 22]。本例患兒有反復(fù)呼吸道及消化道感染，免疫功能測定提示IgM降低，T細(xì)胞、NK細(xì)胞數(shù)量輕度降低，有特殊面容，無面部紅斑，全身皮膚無色素沉著，截止到末次隨訪未觀察到腫瘤、糖尿病等疾病發(fā)生。既往認(rèn)為，面部紅斑是BS典型的臨床表型之一。然而，已有不少報道提示，部分BS患兒并無典型面部紅斑及皮膚色素沉著等改變，尤其在亞裔人群中[2-3, 14]。本文及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中基因確診的BS患兒中僅36%有面部紅斑[4-5, 9, 12-14, 23]。無面部紅斑患兒平均診斷年齡為6.3(1～17)歲，早于有面部紅斑患兒[10.5(4～12)歲]。除本例外，2例隨訪2年(16歲和12.5歲)仍無面部紅斑出現(xiàn)；1例隨訪了0.5年(3.5歲)出現(xiàn)毛細(xì)血管擴張性紅斑(原文未說明部位，不排除面部)，提示兒童期BS可無面部紅斑表現(xiàn)，且在亞洲人群中更為明顯。

Bouman等[24]報道了1例36歲確診為BS的女性患者(猶太人的后代)，其生后未出現(xiàn)面部紅斑，作者經(jīng)過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和總結(jié)，認(rèn)為無法得出無面部紅斑表型與BLM基因突變有關(guān)的任何結(jié)論。本文也尚未發(fā)現(xiàn)面部紅斑與基因型存在相關(guān)性。文獻(xiàn)報道[25]BS面部紅斑及其他皮膚改變通常在1～2歲開始出現(xiàn)。本例患兒隨訪至2歲3個月仍未出現(xiàn)面部紅斑和皮膚色素沉著，文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中未出現(xiàn)紅斑患兒僅2例年齡在1～2歲之間，不排除日后出現(xiàn)面部紅斑可能，其他14例均>2歲，提示實際面部紅斑出現(xiàn)時間晚于文獻(xiàn)報道的2歲。此外，既往病例報告提示[14]，即使兒童期出現(xiàn)面部紅斑，若紅斑的形狀不夠典型(非蝶形)，也可能會因類似面部濕疹而誤診。

BS患者惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險是正常人群的150～300倍，是生長激素使用的禁忌證。然而，BS臨床上罕見，身材矮小又是BS的臨床典型表型之一，若未行基因確診極易造成漏診，從而誤用生長激素治療，可能增加BS患兒發(fā)生腫瘤的風(fēng)險。本文文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中，3例發(fā)生腫瘤患兒此前未使用生長激素治療。Bouman等[24]報道的1例患兒因無典型面部紅斑一直未考慮BS，10～15歲使用生長激素治療，36歲時確診鼻咽癌，在等待基因檢測結(jié)果時，因腫瘤進(jìn)展而死亡。因此，在產(chǎn)前發(fā)育遲緩的相應(yīng)身材矮小患者的診斷檢查中可考慮基因檢測以明確診斷，慎用生長激素。