張晴 戴慧

杭州市腫瘤醫(yī)院放療科，浙江杭州 310002

腦膠質(zhì)瘤是成人最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，占腦惡性腫瘤的81%。膠質(zhì)瘤的發(fā)病率因年齡、性別、種族和地理位置而異，每10 萬人中有1.9～9.6 例發(fā)病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分類標(biāo)準(zhǔn)，膠質(zhì)瘤分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，其中Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)為低級(jí)別膠質(zhì)瘤，Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)為高級(jí)別膠質(zhì)瘤。高級(jí)別膠質(zhì)瘤起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤和間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。高級(jí)別膠質(zhì)瘤易廣泛浸潤，容易顱內(nèi)復(fù)發(fā)，即使通過手術(shù)、放療和化療，5 年生存率僅為6.8%，預(yù)后極差。過去十余年，高級(jí)別膠質(zhì)瘤藥物治療研究進(jìn)展甚微。腫瘤電場治療（tumor treating fields，TTFields）是繼手術(shù)、放療及藥物療法之后的一種新型的非侵入性腫瘤治療手段。2020 年，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)TTFields上市，用于與替莫唑胺聯(lián)用治療新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，以及作為單藥療法用于治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。目前，國內(nèi)關(guān)于TTFields 報(bào)道較少，本研究回顧性分析于杭州市腫瘤醫(yī)院進(jìn)行TTFields 的高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者的臨床數(shù)據(jù)，以評(píng)價(jià)TTFields 的近期療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用單中心回顧性方法，收集2020 年1 月至2021年10 月在杭州市腫瘤醫(yī)院進(jìn)行術(shù)后輔助放化療及TTFields 的8 例高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者的臨床資料，其中男4 例，女4 例；年齡33～61 歲，中位年齡50歲；卡氏功能狀態(tài)（Kamofsky performance status，KPS）評(píng)分≥80 分7 例，<80 分1 例；WHO Ⅲ級(jí)3 例，WHOⅣ級(jí)5 例；根據(jù)分子病理檢測結(jié)果，2 例具有異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突變特征，6例為IDH1 野生型；O–甲基鳥嘌呤–DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（O–methylguanine–DNA–me-thylhransferase，MGMT）甲基化2 例，非甲基化6 例；端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）啟動(dòng)子突變陽性4 例，陰性4 例；開始使用TTFields 時(shí)，2 例為復(fù)發(fā)病例，6 例為新診斷的高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤病例，見表1。本研究獲得杭州市腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：HZCH–2022 快審第004 號(hào)），所有研究對(duì)象已簽署臨床研究知情同意書。

表1 8 例患者的臨床資料

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織確診為高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤；②年齡在18 歲以上；③完成術(shù)后輔助放療，④使用TTFields≥2 個(gè)月；⑤有可測量病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病例資料不全；②失訪或不配合隨訪；③合并心血管、肝臟及腎臟等嚴(yán)重并發(fā)癥；④有其他惡性腫瘤病史。

1.3 放療及Stupp 方案化療

全組患者手術(shù)治療后2～7 周內(nèi)開始輔助放療，且完成全程放療。使用6MV–X 射線直線加速器進(jìn)行照射，容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，常規(guī)分割方式進(jìn)行照射，處方劑量為：59～60Gy/28～30 次，2.0～2.15Gy/次，每天1 次，每周5 次。Stupp 方案：放療期間予以替莫唑胺同步化療，劑量為75mg/（m·d），連續(xù)口服42d；在放療完成1 個(gè)月后，每28 天按照標(biāo)準(zhǔn)的5d計(jì)劃給予替莫唑胺輔助化療，劑量為150～200mg/（m·d)，共6 個(gè)周期，疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反則予以停用。

1.4 TTFilds 治療

TTFilds 儀器是一種便攜式醫(yī)療器械。該器械可傳輸中頻、低場強(qiáng)的交變電場。納入的8 例患者均接受TTFilds（以色列NovoCure GmbH 公司）。治療參照手術(shù)前和最近1 個(gè)月內(nèi)的顱腦磁共振影像學(xué)資料；有專業(yè)人員通過TTFields 治療計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)最佳電場貼片位置；治療時(shí)需同時(shí)使用4 片電場貼片，根據(jù)電場貼片示意圖放置貼片位置；每周需更換2 次電場貼片（每3～4d 更換1 次），并持續(xù)使用TTFilds進(jìn)行治療，建議每天至少使用18h；設(shè)備支持專員每月下載并分析患者依從性數(shù)據(jù)，并返回給臨床醫(yī)師。

1.5 隨訪與臨床評(píng)估

研究主要終點(diǎn)事件為無進(jìn)展生存期（progression–free survival，PFS），是指佩戴TTFields 治療開始至疾病進(jìn)展或死亡時(shí)間；研究次要終點(diǎn)事件為不良事件發(fā)生率。本研究末次隨訪日期為2022 年4 月30日，中位隨訪時(shí)間為14.4 個(gè)月。

術(shù)后24～48h 的頭顱磁共振平掃+增強(qiáng)圖像為基線影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。在TTFields 治療開始后每1～2 個(gè)月進(jìn)行頭顱磁共振檢查。療效評(píng)價(jià)參照神經(jīng)腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)（response assessment in neuro–oncology，RANO）標(biāo)準(zhǔn)。

不良事件記錄參考TTFields 相關(guān)皮膚不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE v5.0）。TTFields 相關(guān)皮膚不良事件由研究人員親自評(píng)估，共分為4 級(jí)：1 級(jí)表現(xiàn)為輕度或無癥狀，不需要處理或僅需要局部治療，TTFields 中斷時(shí)間小于3d；2 級(jí)為中度癥狀，需要系統(tǒng)治療，TTFields 中斷3d 以上；3級(jí)癥狀嚴(yán)重，不立即治療將危及生命；4 級(jí)癥狀危及生命，需要緊急干預(yù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。采用Kaplan–Meier 法計(jì)算8 例接受TTFields 患者的PFS，并繪制生存曲線。計(jì)算95%置信區(qū)間（confidence interval，）。<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療情況

8 例患者治療情況見表2，有2 例為腦膠質(zhì)瘤顱內(nèi)復(fù)發(fā)后開始進(jìn)行TTFields，其中1 例進(jìn)行TTFields的同時(shí)聯(lián)用鹽酸安羅替尼膠囊，每次10mg，每天1次，早餐前口服，連續(xù)服藥2 周，停藥1 周，即3周為1 個(gè)療程抗血管生成治療，另外1 例TTFields的同時(shí)聯(lián)合貝伐珠單抗注射液，每次10mg/kg，靜脈注射，每2 周1 次抗血管生成治療。另外6 例為新診斷的高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者，均在術(shù)后輔助同步放化療開始時(shí)進(jìn)行TTFields，其中2 例在同步放化療結(jié)束后，因頭皮反應(yīng)以及不習(xí)慣長期佩戴停用TTFields；4 例在進(jìn)行Stupp 方案化療時(shí)繼續(xù)使用TTFields，其中1 例因情緒原因在佩戴5 個(gè)月后拒絕繼續(xù)TTFields。

表2 8 例患者的TTFields 情況

2.2 TTFields 持續(xù)時(shí)間和依從性

8 例患者共使用TTFields 63.8 個(gè)月，中位治療持續(xù)時(shí)間為4.2 個(gè)月（2.0～21.9 個(gè)月）。依從性：腫瘤電場治療儀會(huì)產(chǎn)生一個(gè)內(nèi)部日志文件，允許根據(jù)每月中的日平均治療時(shí)間計(jì)算患者治療依從性。8 例患者總的中位治療依從性為91.5%（61.9%～97.0%）。

2.3 患者的預(yù)后分析

隨訪至2022 年4 月30 日，全組8 例患者在佩戴TTFields 后有2 例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，均為術(shù)區(qū)復(fù)發(fā)，無死亡事件，中位PFS 為12.7 個(gè)月（95%：5.931～19.469），見圖1。

圖1 8 例患者無進(jìn)展生存時(shí)間曲線

2.4 不良反應(yīng)

主要的不良反應(yīng)為電場貼片接觸的頭部皮膚反應(yīng)。2 例（25%）患者在同步放化療期間佩戴TTFields時(shí)，出現(xiàn)1～2 級(jí)TTFields 相關(guān)皮膚不良事件，表現(xiàn)為頭皮紅斑、小水皰，局部予以皮質(zhì)類固醇乳膏涂抹后好轉(zhuǎn)。沒有發(fā)現(xiàn)消化道、血液學(xué)及感染等不良事件。無3～4 級(jí)嚴(yán)重不良事件。

3 討論

TTFields 是一種新型的非侵入性的抗腫瘤治療方法，通過皮膚傳感器陣列，將低強(qiáng)度（1～3V/cm）、中頻（100～300kHz）交變電場局部作用于腫瘤部位，選擇性地干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂過程，以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增生的目的。2011 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)TTFields 用于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。2015 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)TTFields 聯(lián)合替莫唑胺用于新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。2018 年，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南已將常規(guī)放療聯(lián)合同步及序貫化療聯(lián)合TTFields 治療作為新診斷高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的Ⅰ類推薦。2019 年，我國《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018年版）》推薦TTFields 用于新發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Ⅰ級(jí)證據(jù)）和復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的治療（2B 級(jí)證據(jù)）。本研究中，8 例高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者使用TTFields的時(shí)間均≥2 個(gè)月，治療的中位依從性為91.5%，中位PFS 為12.7 個(gè)月，顯著高于既往的研究數(shù)據(jù)（PFS為6.9 個(gè)月）。其中2 例出現(xiàn)1～2 級(jí)局部接觸性皮炎，無3～4 級(jí)不良反應(yīng)。

有研究對(duì)TTFields 作用機(jī)制報(bào)道如下：①TTFields參與細(xì)胞電生理活動(dòng)。細(xì)胞電生理活動(dòng)在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、有絲分裂等生理過程中起著重要作用。生物細(xì)胞含有許多有極性、帶電的分子和離子，如蛋白質(zhì)和DNA。在交變電場的作用下，這些分子和離子會(huì)朝著一定的方向運(yùn)動(dòng)。不均勻電場中，所有帶電分子都會(huì)向高場強(qiáng)方向移動(dòng)。當(dāng)電場的頻率足夠高時(shí)，例如，在腫瘤治療電場的情況下，分子運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度就會(huì)減弱。②TTFields 干擾有絲分裂紡錘體的形成。在有絲分裂期間，紡錘體將復(fù)制的染色體均等地分布到2 個(gè)子細(xì)胞中。微管蛋白是一種微小的極性分子，可聚合成棒狀亞基，延伸到排列在細(xì)胞中心的遺傳物質(zhì)，并與染色體結(jié)合。分析表明，TTFields選擇性地影響細(xì)胞分裂，而未分裂的細(xì)胞保持不受干擾。TTFields 破壞微管蛋白以阻止有絲分裂和紡錘體的形成。TTFields 還可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞有絲分裂長期停滯在間期（G/S/G），阻止腫瘤細(xì)胞的有絲分裂周期，甚至引起細(xì)胞分裂，導(dǎo)致異常的染色體分離、多核和凋亡。③TTFields 誘導(dǎo)處于有絲分裂中后期的細(xì)胞進(jìn)行雙向電泳，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂和破壞，最終抑制腫瘤生長。一系列體外研究報(bào)道，TTFields 抑制增生并殺死腫瘤細(xì)胞，包括黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、肺癌、前列腺癌和乳腺癌細(xì)胞。TTFields抑制腫瘤細(xì)胞分裂、促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用與電場強(qiáng)度有關(guān)。在一定范圍內(nèi)，隨著電場強(qiáng)度的增加，對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用逐漸增強(qiáng)。不同的細(xì)胞對(duì)電場強(qiáng)度的敏感性不同。最敏感的細(xì)胞是大鼠黑色素瘤細(xì)胞，最不敏感的細(xì)胞是人類乳腺癌細(xì)胞。

TTFields 在高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤治療方面顯示出巨大潛力。2002 年，EF–02 試驗(yàn)是TTFields 的首次人體研究，試驗(yàn)納入6 例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的局部晚期或轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者，其中1 例為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。患者接受100～200kHz、場強(qiáng)0.7V/cm 的TTFields療法2～4 周，結(jié)果證實(shí)TTFields 的潛在療效和安全性，TTFields 的耐受性高達(dá)80%，唯一的不良反應(yīng)是皮膚刺激，且通過局部用藥和調(diào)整電極位置可緩解。EF–07 是一項(xiàng)單中心、探索性研究，考察TTFields 與替莫唑胺聯(lián)合療法在10 例新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤受試者治療中的應(yīng)用。該研究患者的中位PFS已遠(yuǎn)超既往在新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中開展的臨床試驗(yàn)結(jié)果（分別為155 周和31 周），中位生存期超過40 個(gè)月（而歷史對(duì)照組則為14.7 個(gè)月）。臨床試驗(yàn)中可見設(shè)備電場貼片下輕、中度皮膚刺激是常見的與設(shè)備有關(guān)的不良事件。繼而，Stupp等開展一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（EF–11），該臨床試驗(yàn)共納入237 例復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，中位年齡為54 歲，KPS≥70分。隨機(jī)分組后，120 例進(jìn)行單獨(dú)TTFields 治療，117例接受單藥/聯(lián)合化療。結(jié)果顯示，單獨(dú)TTFields 治療組和化療組患者的中位總生存期（overall survival，OS）分別為6.6 個(gè)月和6.0 個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）；兩組患者的中位PFS 分別為2.2 個(gè)月和2.1 個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。但單獨(dú)TTFields 治療組耐受性較好，不良事件顯著減少。下一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（EF–14）將研究對(duì)象擴(kuò)大到新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，共納入698 例患者，其中接受TTFields 和替莫唑胺聯(lián)合治療的共466 例，單獨(dú)接受替莫唑胺化療的有229例，結(jié)果顯示，TTFields聯(lián)合替莫唑胺治療組與單獨(dú)替莫唑胺治療組患者的中位PFS 分別為6.7 個(gè)月（95%：6.1～8.1）和4.0個(gè)月（95%：3.8～4.3），與單獨(dú)接受替莫唑胺治療的患者相比，接受TTFields 和替莫唑胺聯(lián)合治療的患者中位PFS 增加2.7 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.001）。兩組患者的中位OS 分別為20.9 個(gè)月（95%：19.1～22.6）和16.0 個(gè)月（95%：13.9～18.2 個(gè)月），TTFields 聯(lián)合替莫唑胺治療組OS 延長31%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.001）。對(duì)于不良事件發(fā)生率，除TTFields 治療的受試者的頭皮刺激外，2個(gè)隊(duì)列之間沒有顯著差異，沒有嚴(yán)重毒性或不良事件發(fā)生。2021 年，楊群英等分析真實(shí)世界中15例復(fù)發(fā)和9 例新診斷的接受電場治療的高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者的療效和安全性，結(jié)果顯示，TTFields 顯著延長復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者的OS，且依從性好、耐受性高。

綜上所述，TTFields 是一種新型的無創(chuàng)腫瘤治療方法，可顯著性延長復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和新診斷的高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的生存期，且TTFields 具有良好的依從性、安全性及耐受性。由于本研究為單中心回顧性分析，隨訪時(shí)間短，病例數(shù)少，后續(xù)需設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖径嘀行难芯?，以為腦膠質(zhì)瘤患者TTFields 提供更多的臨床支持。