于 雪，徐小娜，柯 苗，張 娟

(咸陽職業(yè)技術學院醫(yī)藥化工學院，陜西 咸陽 712000)

N,N-二甲基芳胺類化合物是一類非常重要的生物活性有機分子，廣泛存在于上市藥物中，如抗生素類藥物替加環(huán)素(Tigecycline)和米諾環(huán)素(Minocycline)[1-2]、殺菌劑乙嘧酚(Dimmethirimol)[3]、解熱鎮(zhèn)痛藥物氨基比林(Pyramidon)[4]、抗組胺藥物鹽酸苯海拉明(Diphenhydramine Hydrochloride)[5]、麻醉性鎮(zhèn)痛藥物美沙酮(Methadone)等[6]。因此，在有機合成領域，如何簡單高效地將二甲氨基引入芳香環(huán)成為研究熱點[7-8]。目前，文獻報道的N,N-二甲基芳胺類化合物的合成方法主要有以下3種：(1)由鹵代芳烴與二甲胺通過芳香親核取代反應(SNAr)得到，但由于二甲胺的沸點較低，該反應需要高溫條件和較長的反應時間，二甲胺需大大過量，且通常需要金屬催化劑參與[9-10]；(2)由芳胺與碘甲烷反應或芳胺與甲醇/硫酸反應得到，前者缺點是碘甲烷毒性較高，同時會有單甲基取代和季銨鹽副產物生成[11]；后者缺點是反應需要高溫高壓條件，且有單甲基取代副產物生成[12]；(3)以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)為二甲胺源，在堿性條件下制得，該方法具有操作簡單、原料成本低、副產物少、環(huán)境友好等特點，受到了研究者的廣泛關注[13-16]。

作者以鹵代芳烴為底物、DMF為二甲胺源，在氫氧化鉀堿性條件下，經芳香親核取代反應得到一系列N,N-二甲基苯胺類化合物(Ⅰa～Ⅰh)，通過1HNMR、13CNMR、ESI-MS對目標化合物結構進行表征，并通過X-射線單晶衍射對目標化合物2-二甲氨基-5-硝基苯甲酸(Ⅰh)的結構進行進一步確證；以目標化合物N,N-二甲基-4-硝基苯胺(Ⅰa)的合成為模型反應，考察堿的種類及用量、DMF用量、反應溫度、反應時間、鹵取代基種類對目標化合物Ⅰa收率的影響。合成路線如圖1所示。

圖1 N,N-二甲基苯胺類化合物(Ⅰa～Ⅰh)的合成路線

1 實驗

1.1 試劑與儀器

4-氟硝基苯、4-氯硝基苯、4-溴硝基苯、4-碘硝基苯、2-溴硝基苯、3-氟硝基苯、1-氯-2,4-二硝基苯、1-氯-4-(三氟甲基)苯、4-氟苯乙酮、4-氟苯甲醛、2-氯-5-硝基苯甲酸，阿達瑪斯試劑有限公司；柱層析硅膠(300～400目)，青島海洋化工廠；其它試劑均為市售分析純。

APEX Ⅱ型X-射線單晶衍射儀、AV400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)，德國Bruker公司；Ultima Global Spectrometer型質譜儀(離子源ESI)，美國Waters公司；XT-4型顯微熔點測定儀(溫度計未校正)，北京科儀電光儀器廠；RE-52AA型旋轉蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；SHB-Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長城科工貿有限公司。

1.2 N,N-二甲基苯胺類化合物(Ⅰa～Ⅰh)的合成

將鹵代芳烴(5.0 mmol)、氫氧化鉀(15.0 mmol)加入5.8 mL(75.0 mmol)DMF中，體系升溫至100 ℃，在封管中反應14 h；TLC監(jiān)測反應結束后，降至室溫，向反應體系中加入30 mL飽和食鹽水稀釋，乙酸乙酯萃取(3×30 mL)，有機相經無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，粗品經硅膠柱層析分離純化[洗脫劑V石油醚∶V乙酸乙酯=(10∶1)～(1∶10)]，得到目標化合物Ⅰa～Ⅰh。

2 結果與討論

2.1 合成條件優(yōu)化

以N,N-二甲基-4-硝基苯胺(Ⅰa)的合成為模型反應，考察反應條件(堿的種類及用量、DMF用量、反應溫度、反應時間)對目標化合物Ⅰa收率的影響。

2.1.1 堿的種類及用量對目標化合物Ⅰa收率的影響(表1)

由表1可知，固定堿的用量n(堿)∶n(Ⅱa)為2∶1，考察6種常用堿(碳酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀)對目標化合物Ⅰa收率的影響，發(fā)現：以碳酸鉀或碳酸鈉為堿時，僅有微量的目標化合物Ⅰa生成；而以醋酸鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀為堿時，目標化合物Ⅰa收率均較高，其中，以氫氧化鉀為堿時，收率最高，達到84%。進一步考察氫氧化鉀用量對目標化合物Ⅰa收率的影響，發(fā)現：當氫氧化鉀用量增加至n(KOH)∶n(Ⅱa)為3∶1時，目標化合物Ⅰa收率升至88%；繼續(xù)增加氫氧化鉀用量，收率沒有明顯變化；而減少氫氧化鉀用量至n(KOH)∶n(Ⅱa)為1∶1時，收率僅為42%。因此，確定最佳堿為氫氧化鉀，其最佳用量n(KOH)∶n(Ⅱa)為3∶1。

表1 堿的種類及用量對目標化合物Ⅰa收率的影響

2.1.2 DMF用量對目標化合物Ⅰa收率的影響

在氫氧化鉀堿性條件下，鹵代芳烴與DMF發(fā)生芳香親核取代反應，反應過程中DMF既作為底物(二甲胺源)，又作為反應溶劑。考察DMF用量n(DMF)∶n(Ⅱa)對目標化合物Ⅰa收率的影響，結果如表2所示。

表2 DMF用量對目標化合物Ⅰa收率的影響

由表2可知，當DMF用量n(DMF)∶n(Ⅱa)為5∶1時，目標化合物Ⅰa收率僅為51%；增加DMF用量至n(DMF)∶n(Ⅱa)為15∶1時，收率升至88%；繼續(xù)增加DMF用量，收率逐漸降低?？赡苁且驗?，隨著DMF用量的增加，反應體系濃度降低，反應速率減慢。因此，確定最佳DMF用量n(DMF)∶n(Ⅱa)為 15∶1。

2.1.3 反應溫度及反應時間對目標化合物Ⅰa收率的影響(表3)

表3 反應溫度及反應時間對目標化合物Ⅰa收率的影響

由表3可知，固定反應時間為12 h，考察反應溫度對目標化合物Ⅰa收率的影響，發(fā)現：隨著反應溫度的升高，收率明顯提高；當反應溫度升至100 ℃時，收率達到85%；繼續(xù)升高反應溫度，收率沒有明顯變化。固定反應溫度為100 ℃，考察反應時間對目標化合物Ⅰa收率的影響，發(fā)現：隨著反應時間的延長，收率逐漸升高；當反應時間為10 h時，收率為77%；延長反應時間至14 h時，收率升至88%；繼續(xù)延長反應時間，收率沒有明顯變化。因此，確定最佳反應溫度為100 ℃，最佳反應時間為14 h。

2.2 鹵取代基種類對目標化合物Ⅰa收率的影響

在最佳合成條件下，即氫氧化鉀用量n(KOH)∶n(Ⅱa)為3∶1、DMF用量n(DMF)∶n(Ⅱa)為15∶1、反應溫度為100 ℃、反應時間為14 h，分別以4-氟硝基苯、4-氯硝基苯、4-溴硝基苯、4-碘硝基苯為反應底物，考察鹵取代基種類對目標化合物Ⅰa收率的影響，結果如表4所示。

表4 鹵取代基種類對目標化合物Ⅰa收率的影響

由表4可知，4種鹵取代的4-鹵硝基苯均能與DMF發(fā)生芳香親核取代反應，以較高的收率得到目標化合物Ⅰa，但不同鹵取代的4-鹵硝基苯的反應活性有差別。其中，4-氟硝基苯的反應活性最高，目標化合物Ⅰa收率達到88%；4-氯硝基苯的反應活性最低，收率僅為71%。4-鹵硝基苯的反應活性順序為：4-氟硝基苯>4-碘硝基苯>4-溴硝基苯>4-氯硝基苯。

2.3 N,N-二甲基苯胺類化合物(Ⅰa～Ⅰh)的表征

N,N-二甲基-4-硝基苯胺(Ⅰa)[13]：黃色固體，收率88%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.15(d,J=9.2 Hz,2H),6.62(d,J=9.2 Hz,2H),3.13(s,6H);ESI-MS,m/z:167.12[M+H]+。

N,N-二甲基-2-硝基苯胺(Ⅰb)[17]：淡黃色油狀液體，收率81%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.78(dd,J=8.0 Hz、1.6 Hz,1H),7.44～7.37(m,1H),7.02(dd,J=8.8 Hz、1.2 Hz,1H),6.87～6.81(m,1H),2.92(s,6H);ESI-MS,m/z:167.12[M+H]+。

N,N-二甲基-3-硝基苯胺(Ⅰc)[18]：淡黃色固體，收率67%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.55～7.50(m,2H),7.33(t,J=8.2 Hz,1H),6.98(dd,J=8.4 Hz、2.4 Hz,1H),3.05(s,6H);ESI-MS,m/z:167.13[M+H]+。

N,N-二甲基-2,4-二硝基苯胺(Ⅰd)[13]：黃色固體，收率93%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.67(d,J=2.8 Hz,1H),8.24(dd,J=9.2 Hz、2.8 Hz,1H),7.02(d,J=9.2 Hz,1H),3.05(s,6H);ESI-MS,m/z:212.09[M+H]+。

N,N-二甲基-4-三氟甲基苯胺(Ⅰe)[14]：黃色固體，收率41%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.47(d,J=8.4 Hz,2H),6.70(d,J=8.8 Hz,2H),3.03(s,6H);ESI-MS,m/z:190.11[M+H]+。

4-二甲氨基苯乙酮(Ⅰf)[13]：白色固體，收率87%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.79(d,J=8.8 Hz,2H),6.69(2H,d,J=8.8 Hz),3.03(s,3H),2.45(s,3H);ESI-MS,m/z:164.14[M+H]+。

4-二甲氨基苯甲醛(Ⅰg)[13]：白色固體，收率84%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:9.75(s,1H),7.75(d,J=8.8 Hz,2H),6.71(d,J=8.8 Hz,2H),3.09(s,6H);ESI-MS,m/z:150.16[M+H]+。

2-二甲氨基-5-硝基苯甲酸(Ⅰh)：白色固體，收率68%。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6),δ:8.34(d,J=2.9 Hz,1H),8.12(dd,J=9.4 Hz、2.9 Hz,1H),7.03(d,J=9.4 Hz,1H),3.02(s,6H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:172.49,159.12,140.24,132.28,131.44,122.09,119.55,47.22;ESI-MS,m/z:211.14[M+H]+。

2.4 目標化合物Ⅰh的晶體結構及核磁共振氫譜分析

2.4.1 目標化合物Ⅰh的晶體結構

將目標化合物Ⅰh溶于甲醇中，室溫自然揮發(fā)，約4 d后，得到無色晶體；選取尺寸為0.28 mm×0.15 mm×0.11 mm的單晶，使用X-射線單晶衍射儀于173.0 K條件下，采用石墨單色化的MoΚα射線(λ=0.71073 ?)，用ω-2θ方式掃描，在2.06°<θ<26.35°范圍內收集-12≤h≤12、-13≤k≤13、-13≤l≤13衍射數據，收集到衍射點7 986個，獨立衍射點3 867個(Rint=0.0256)；采用SHELXL-97程序直接解出晶體結構，最終得到R1=0.0421、ωR2=0.1220，殘余電子密度峰最大值476 e·nm-3、最小值-385 e·nm-3。

圖2 目標化合物Ⅰh的晶體結構

2.4.2 目標化合物Ⅰh的核磁共振氫譜(圖3)

圖3 目標化合物Ⅰh的核磁共振氫譜

由圖3可知，δ8.34，雙重峰，偶合常數J=2.9 Hz，峰面積積分為1H，歸屬為羧基鄰位苯環(huán)氫，由于受到鄰位羧基和硝基吸電子基團的影響，化學位移偏向低場；δ8.12，dd峰，偶合常數J=9.4 Hz、2.9 Hz，峰面積積分為1H，歸屬為硝基鄰位苯環(huán)氫；δ7.03，雙重峰，偶合常數J=9.4 Hz，峰面積積分為1H，歸屬為二甲氨基鄰位苯環(huán)氫；δ3.02，單峰，峰面積積分為6H，歸屬為兩個甲基峰發(fā)生重疊。通過1HNMR分析，可以確定目標化合物Ⅰh結構的正確性。

3 結論

以鹵代芳烴為底物、DMF為二甲胺源，在氫氧化鉀堿性條件下，經芳香親核取代反應得到一系列N,N-二甲基苯胺類化合物(Ⅰa～Ⅰh)。以目標化合物N,N-二甲基-4-硝基苯胺(Ⅰa)的合成為模型反應，確定最佳合成條件如下：氫氧化鉀用量n(KOH)∶n(4-氟硝基苯)為3∶1、DMF用量n(DMF)∶n(4-氟硝基苯)為15∶1、反應溫度為100 ℃、反應時間為14 h，在此條件下，目標化合物Ⅰa收率達到88%。不同鹵(氟、氯、溴、碘)取代的4-鹵硝基苯與DMF反應均能得到目標化合物Ⅰa，其中，4-氟硝基苯的反應活性最高，而4-氯硝基苯的反應活性最低。該方法具有二甲胺來源穩(wěn)定、操作簡便、目標化合物收率較高、環(huán)境友好等優(yōu)點，對于含有吸電子基團的鹵代芳烴的二甲胺化具有較廣泛的適用性，在有機合成領域具有較高的應用價值。