陳貴平 李敏 田志華 申建波 崔杰 段海鋒 張浩 茹小紅

晉城市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，晉城 048000

顱腦損傷作為臨床上一類較為常見的外科疾病，誘發(fā)原因較多，包括車禍傷、自然災害、墜樓傷等，其中重度顱腦損傷在發(fā)病期間以長期昏迷為主要表現(xiàn)，或合并呼吸循環(huán)障礙以及去大腦強直等，若不采取積極有效的方法治療可造成較高的致殘率及病死率，對患者預后康復帶來諸多不良影響［1］。當前在臨床工作中針對患者所采取的促醒方式較多，較為常見的方法包括營養(yǎng)神經(jīng)藥物、感覺刺激、腦電刺激、呼吸刺激等，且療效之間存在明顯的差異性。曾有研究報道指出，改善腦缺血缺氧以及營養(yǎng)神經(jīng)被認為是治療重度顱腦損傷的一種可靠方式，在恢復患者昏迷方面具有積極作用［2］。神經(jīng)節(jié)苷脂鈉作為一種用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷功能修復的常見藥物，可對神經(jīng)重構(gòu)產(chǎn)生修復效果的同時，對顱腦損傷后繼發(fā)的神經(jīng)退化也能產(chǎn)生保護效果，還可促進改善神經(jīng)細胞膜的活性，減緩神經(jīng)細胞水腫的發(fā)生?！皝喌蜏兀?2～35℃）治療腦損傷”的方案最早是在20世紀80年代由Busto所提出，隨后諸多研究也證實其在腦組織保護作用上具有較好的效果［3］。本次研究就神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合亞低溫治療重度顱腦損傷的療效進行分析，并對其作用機制進行探討，旨在獲得更好的預后，結(jié)果報道如下。

資料與方法

1、一般資料

選取晉城市人民醫(yī)院2020年2月至2022年2月收治的重度顱腦損傷患者118例，按照不同治療方案分為對照組與觀察組，各59例。對照組有7例，觀察組有5例患者因死亡、中途退出研究導致臨床資料缺失，最終對照組有52例，觀察組有54例納入研究。兩組一般資料相比，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），具有可比性，見表1。納入標準：均符合《重型顱腦損傷救治指南第四版（中文翻譯版）》［4］中相關(guān)標準；行臨床癥狀及體征、影像學檢查后確診；年齡在18歲以上；格拉斯哥昏迷評分（GCS）＜9分；受傷時間在6 h內(nèi)；傷后昏迷時間在12 h以上。排除標準：合并胸部、腹部、脊柱等重要部位損傷性疾病、軀體障礙性疾?。涣紣盒阅[瘤性疾?。灰蝻B腦原發(fā)性疾病所導致的顱腦損傷；血液系統(tǒng)疾病或凝血功能障礙性疾病者。本研究經(jīng)晉城市人民醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者及家屬知情同意本次試驗。

表1 兩組重度顱腦損傷患者的一般資料對比

2、方法

對照組給予常規(guī)降低顱內(nèi)壓、保護腦細胞、抗感染以及解痙攣等治療，同時采用變溫毯等對體溫進行控制，并將其肛門溫度維持在37℃［5］。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合亞低溫治療，方法：每天給予患者100 mg的神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20046213）+500 ml的生理鹽水（浙江國鏡藥業(yè)有限公司，國藥準字H33020483）靜脈點滴，連續(xù)治療2周后，每天給予維持劑量20 mg神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液+100 ml的生理鹽水實施靜脈點滴。在患者入院搶救治療時給予早期給藥治療。亞低溫治療原則：結(jié)合患者個體病情，將亞低溫控制在33℃，所采取的亞低溫方法包括全身體表降溫、血管內(nèi)降溫及局部降溫等，連續(xù)治療3～5 d，復溫時推薦每隔4～6 h復溫1℃，連續(xù)12～24 h內(nèi)將（肛門）溫度恢復至36～37℃，同時在復溫期間給予患者鎮(zhèn)靜以及肌松藥物處理。

3、療效評價標準

對比兩組臨床療效、治療前后GCS、大腦中動脈（MCA）血流速度及腦脊液當中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、Fas、Fas配體（FasL）、半胱天冬氨酸酶-9（Caspase-9）蛋白水平和住院時間。⑴療效評價標準［6］：將患者經(jīng)過治療后2周內(nèi)意識轉(zhuǎn)為清醒，GCS≥9分，經(jīng)過呼喚后已經(jīng)能睜眼、單字節(jié)發(fā)音且疼痛反應消失評為顯效；將患者經(jīng)過治療3～4周后意識轉(zhuǎn)為清醒，GCS≥9分評為有效；將患者經(jīng)過治療4周后患者仍然無蘇醒的跡象，GCS≤8分評為無效；總有效為顯效與有效之和。⑵分別在治療前、治療1周、治療2周及治療4周后對患者的GCS進行評價，GCS的評估有睜眼反應、語言反應和肢體運動共3個指標，3個指標的分數(shù)總和作為昏迷指數(shù)［7］。⑶分別在治療前、治療后1周、治療后2周及治療后4周行顱多普勒超聲對患者的MCA的血流動力學指標進行測量。⑷采用腰椎穿刺的方法抽取患者的腦脊液5 ml，對其進行離心處理之后，提取血清后，采用酶聯(lián)免疫吸附法對TNF-α、Fas、FasL及Caspase-9蛋白水平測量，全部操作方法按照試劑盒說明書上進行。

4、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間采用獨立樣本t檢驗，多組比較采用F檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

1、兩組臨床療效及住院時間對比

觀察組與對照組相比，臨床總有效率較高，住院時間較短，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組重度顱腦損傷患者臨床療效及住院時間對比

2、兩組治療前后GCS對比

兩組治療前GCS相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療后1周、2周、4周分別與治療前相比，GCS較高，觀察組治療后1周、2周及4周分別與對照組治療后1周、2周及4周相比，GCS較高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組重度顱腦損傷患者治療前后GCS對比（分，±s）

表3 兩組重度顱腦損傷患者治療前后GCS對比（分，±s）

注：對照組給予常規(guī)降低顱內(nèi)壓、保護腦細胞、抗感染以及解痙攣等治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合亞低溫治療；GCS為格拉斯哥昏迷評分

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)5254治療前6.48±0.786.50±0.790.1310.896治療后1周6.96±0.877.43±0.862.7960.006治療后2周7.54±1.028.58±0.995.324＜0.001治療后4周8.98±1.1210.58±1.246.977＜0.001

3、兩組治療前后MCA對比

兩組治療前相比，MCA血流速度差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療后1周、2周、4周分別與治療前相比，MCA血流速度較低，觀察組治療后2周、4周分別與對照組治療后2周、4周相比，MCA血流速度較低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組重度顱腦損傷患者治療前后MCA的血流速度對比（cm/s，±s）

表4 兩組重度顱腦損傷患者治療前后MCA的血流速度對比（cm/s，±s）

注：對照組給予常規(guī)降低顱內(nèi)壓、保護腦細胞、抗感染以及解痙攣等治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合亞低溫治療；MCA為大腦中動脈

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)5254治療前105.36±10.86106.21±10.980.4010.690治療后1周88.47±7.5885.33±8.102.0620.042治療后2周81.98±12.8475.45±14.152.4900.014治療后4周72.87±12.8466.86±13.782.3240.022

4、兩組治療前后TNF-α、Fas、FasL及Caspase-9對比

兩組治療后2周與治療前相比，TNF-α較低、Fas、FasL及Caspase-9較高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。兩組治 療 后4周 與 治 療 后2周 相 比，TNF-α、Fas、FasL及Caspase-9較低，觀察組治療后2周與對照組治療后2周相比，TNF-α較低、Fas、FasL及Caspase-9較高，觀察組治療后4周 與 對 照 組 治 療 后4周 相 比，TNF-α、Fas、FasL及Caspase-9較 低，差 異 均 有 統(tǒng) 計 學 意 義（均P＜0.05）。見表5。

表5 兩組重度顱腦損傷患者治療前后TNF-α、Fas、FasL及Caspase-9對比（±s）

表5 兩組重度顱腦損傷患者治療前后TNF-α、Fas、FasL及Caspase-9對比（±s）

注：對照組給予常規(guī)降低顱內(nèi)壓、保護腦細胞、抗感染以及解痙攣等治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合亞低溫治療；TNF-α為腫瘤壞死因子-α，F(xiàn)asL為Fas配體，Caspase-9為半胱天冬氨酸酶-9

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)5254 TNF-α（mg/L）治療前1.56±0.511.57±0.500.1020.919治療后2周1.04±0.510.83±0.412.3310.022治療后4周0.79±0.320.36±0.129.094＜0.001 Fas（μg/L）治療前28.14±5.2328.20±0.240.0830.935治療后2周34.55±7.2540.14±8.203.722＜0.001治療后4周27.10±5.5810.35±4.1417.500＜0.001組別對照組觀察組t值P值例數(shù)5254 FasL（μg/L）治療前31.25±6.0531.30±7.130.0390.939治療后2周89.34±5.77102.47±5.7811.702＜0.001治療后4周20.87±6.5517.53±5.282.8840.005 Caspase-9（pmol/L）治療前9.05±4.559.10±4.670.0450.965治療后2周23.54±5.4740.69±6.7814.358＜0.001治療后4周14.23±4.698.69±0.258.506＜0.001

討論

顱腦損傷作為一類較為常見的腦外傷疾病，昏迷狀態(tài)是該病在發(fā)生期間的重要特征。在一般情況下，昏迷程度與顱腦損傷的程度呈明顯正相關(guān)關(guān)系，同時結(jié)合既往臨床工作經(jīng)驗可知，顱腦損傷若未能得到及時有效糾正，非常容易導致患者殘疾或者死亡［8］。因此，對顱腦損傷采取積極有效的方法治療具有重要意義。

本次研究就神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合亞低溫治療重度顱腦損傷的效果進行分析，其中神經(jīng)節(jié)苷脂鈉作為臨床上一種較為常用的營養(yǎng)神經(jīng)藥物，作用機制可總結(jié)為以下幾點：⑴神經(jīng)節(jié)苷脂鈉可快速且輕易地通過血腦屏障，提高神經(jīng)細胞表面的Na+-K+-ATP酶活性，減輕細胞內(nèi)鈣超載以及脂質(zhì)過氧化所起到的穩(wěn)定神經(jīng)細胞膜結(jié)構(gòu)的作用，從而可有效促進改善細胞膜的活性，調(diào)節(jié)改善細胞膜通透性［9-10］。⑵神經(jīng)節(jié)苷脂鈉還可對神經(jīng)細胞所釋放出的興奮性氨基酸產(chǎn)生抑制作用，進一步加快受損腦細胞的修復速度，減輕腦水腫對腦組織帶來的損傷。有臨床研究顯示，低溫腦保護可作為治療重度顱腦損傷的一種常用方法，其目的在于通過有效降低腦氧耗，從而對腦功能恢復產(chǎn)生促進作用［11-12］。本次研究中所采取的亞低溫治療在臨床工作中較為常見，其主要作用機制可總結(jié)為以下幾點：⑴亞低溫的應用可對垂體前葉素的分泌產(chǎn)生較強的抑制作用，由此盡可能地減少兒茶酚胺的釋放，此時皮質(zhì)醇含量也會減低，避免對胰島素及生長激素帶來不良影響，減輕腦組織酸中毒的發(fā)生風險［13-14］。⑵亞低溫應用可使得血栓素A2的生成受到一定的抑制，此時腦內(nèi)前列腺素及血栓A2的水平也會達到一個動態(tài)平衡狀態(tài)，最終達到改善腦灌注的目的［15-16］。⑶由于亞低溫應用可減少細胞毒性損害的滲出量，從而促進改善細胞功能，并有效避免細胞死亡等［17-18］。在本次研究中，就神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合亞低溫治療重度顱腦損傷的效果進行觀察，可見在常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合亞低溫的應用獲得了更高的臨床總有效率，住院時間相應縮短，GCS以及腦血流動力得到改善，證實了該治療方法的應用可有效地促進神經(jīng)營養(yǎng)、細胞修復，調(diào)節(jié)細胞膜通透性，改善腦灌注，保護腦組織功能，與既往報道基本一致［19-20］。

本次研究對神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合亞低溫治療重度顱腦損傷的作用機制進行深入探究，增加了神經(jīng)細胞Fas/FasL信號通路以及細胞凋亡指標的觀察，其中細胞凋亡又被稱為細胞程序性死亡，在生理狀態(tài)下所發(fā)生的凋亡能夠呈現(xiàn)出一個動態(tài)平衡趨勢，有效維持組織正常功能以及細胞群體上的穩(wěn)定性［21-22］。一旦出現(xiàn)病理改變后，這些病理因素可導致死亡信號的釋放，并對凋亡細胞的通路產(chǎn)生一定激活作用，從而使得此類凋亡表現(xiàn)也不斷增強［23］。有相關(guān)動物實驗顯示，細胞凋亡的發(fā)生主要通過Caspase蛋白家族所介導，并由此產(chǎn)生凋亡復合體，同時在此期間存在著Fas/FasL外源通路以及經(jīng)過線粒體所介導的內(nèi)源凋亡通路，前者通道開放后可促進線粒體釋放出一系列的細胞凋亡啟動因子及激活因子，并在釋放到細胞質(zhì)內(nèi)之后再與Caspase-9前體相結(jié)合而形成凋亡復合體［24］。這種凋亡復合體隨后經(jīng)過一系列的激活、裂解以及級聯(lián)反應后，作用在DNA修復酶以及ADP核糖聚合酶上，從而引起DNA修復功能上的障礙，誘發(fā)并加重凋亡的發(fā)生及發(fā)展［25-26］。而另外一條外源的凋亡信號則是通過利用TNF-α作為凋亡信號因子，在與Fas蛋白結(jié)合后，對Fas及FasL激活，同樣作用在Caspase-9前體相結(jié)合而形成凋亡復合體，最終達到促進細胞凋亡的目的［27-28］。在本次研究中，觀察組治療后2周與對照組治療后2周相比，TNF-α較低、Fas、FasL及Caspase-9較高，觀察組治療后4周與對照組治療后4周相比，TNF-α、Fas、FasL及Caspase-9較低，經(jīng)過此變化推測神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合亞低溫治療重度顱腦損傷可通過作用在Fas/FasL凋亡信號通路而對細胞凋亡過程的發(fā)生產(chǎn)生較強抑制作用，但具體作用于何位點或環(huán)節(jié)，需要在接下來的研究中進一步深入分析及研究［29-30］。

綜上所述，神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合亞低溫治療重度顱腦損傷可促進改善患者的昏迷程度，臨床效果突出，可通過作用于神經(jīng)Fas/FasL信號通路的過程，對細胞凋亡的發(fā)生產(chǎn)生抑制效果，縮短住院時間，獲得良好預后。在接下來的研究中可進一步擴大樣本量，增加觀察指標，延長隨訪時間，從而更好地對神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合亞低溫治療重度顱腦損傷的臨床優(yōu)勢進行探討。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突