韓雨澎,馮瑞霞,崔曉娜,周瑤瑤,劉小軍

靜脈—靜脈體外膜肺氧合(venous-venous extracorporeal membrane oxygenation, VV-ECMO)是一種為常規(guī)治療難以維持氧合的重癥呼吸衰竭患者提供呼吸支持的高級(jí)生命支持裝置，其主要適應(yīng)證為重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺疾病等病因引起的重癥呼吸衰竭[1-3]。近年來也用于重癥新冠肺炎患者臨床救治工作中[4-5]。血流感染(bloodstream infection，BSI)是VV-ECMO輔助治療過程中一種潛在的致命并發(fā)癥，嚴(yán)重的BSI會(huì)加重患者病情，顯著增加臨床死亡風(fēng)險(xiǎn)[6-7]?，F(xiàn)探討VV-ECMO輔助治療患者并發(fā)血流感染的危險(xiǎn)因素及病原菌特點(diǎn)，以期為臨床提供理論依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年10月—2021年10月鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治行VV-ECMO輔助治療并確診急性呼吸衰竭患者90例臨床資料，根據(jù)患者是否并發(fā)血流感染，分為血流感染組30例和血流未感染組60例。2組患者在性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、入院時(shí)急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ(APACHE Ⅱ)、原發(fā)疾病、合并基礎(chǔ)疾病及入院時(shí)血紅蛋白、血乳酸、總膽紅素水平等指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。血流感染組患者年齡、ECMO上機(jī)時(shí)長(zhǎng)、機(jī)械通氣總時(shí)長(zhǎng)、ICU住院時(shí)長(zhǎng)、ECMO置管處滲血、上機(jī)時(shí)隨機(jī)動(dòng)脈血糖水平均大于血流未感染組(P<0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2022171)，患者家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：VV-ECMO治療患者并發(fā)的血流感染是一種獲得性院內(nèi)感染，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為ECMO輔助治療開始48 h后至ECMO撤機(jī)48 h內(nèi)發(fā)生的ECMO相關(guān)感染，且血液細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)陽性[8]。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①VV-ECMO治療持續(xù)時(shí)間<48 h的患者；②ECMO上機(jī)治療后48 h內(nèi)及撤機(jī)48 h后發(fā)生血流感染的患者；③臨床資料不完整的患者。

表1 血流未感染組及血流感染組患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between non-infection group and bloodstream infection group

1.3 治療方法 VV-ECMO上機(jī)方案參考2019年體外膜肺氧合治療成人重癥呼吸衰竭推薦意見[8]，VV-ECMO 上機(jī)采用Seldinger經(jīng)皮穿刺技術(shù)，用穿刺擴(kuò)張管對(duì)穿刺部位(頸部及腹股溝區(qū)域)皮膚及皮下組織逐步擴(kuò)張，在超聲引導(dǎo)下行一側(cè)股靜脈穿刺置管為引血端及一側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺置管為輸入端；最后將ECMO系統(tǒng)管路用0.9%氯化鈉溶液沖洗并與血流管路連接，建立VV-ECMO系統(tǒng)，并逐漸提高ECMO離心泵轉(zhuǎn)速至2 400～2 800 r/min，維持ECMO血流量2～4 L/min。期間常規(guī)監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT 40～60 s)，可依據(jù)APTT結(jié)果調(diào)整肝素抗凝用量。此外每間隔4 h復(fù)查1次血?dú)夥治觯瑩?jù)此調(diào)整氧流量及血液流量。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 血流感染病原菌檢測(cè)：當(dāng)患者出現(xiàn)疑似血流感染臨床癥狀時(shí)，抽取患者靜脈血液送檢驗(yàn)科進(jìn)行血培養(yǎng)，VV-ECMO輔助治療期間定期復(fù)查血培養(yǎng)，若2次血培養(yǎng)結(jié)果相同則視為同一病原菌感染。

1.4.2 血?dú)庵笜?biāo)檢測(cè)：VV-ECMO上機(jī)成功后，即時(shí)抽取患者橈動(dòng)脈穿刺置管處血液標(biāo)本2 ml，以CEM3500型血?dú)夥治鰞x(美國(guó)沃芬公司)檢測(cè)患者VV-ECMO上機(jī)時(shí)的即時(shí)血?dú)庵笜?biāo)：動(dòng)脈血pH、二氧化碳分壓(PaCO2)、氧分壓(PaO2)及氧飽和度(SaO2)。

1.4.3 炎性指標(biāo)檢測(cè)：VV-ECMO上機(jī)后24 h內(nèi)抽取患者靜脈血液標(biāo)本5 ml，使用Cobas e801全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀(美國(guó)羅氏公司) 檢測(cè)降鈣素原(PCT)、白介素-6(IL-6)， Cobas 702全自動(dòng)生化儀檢測(cè)C-反應(yīng)蛋白(CRP)，試劑均為羅氏配套試劑盒;BC-11型全自動(dòng)血液分析儀(中國(guó)邁瑞公司)檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)，以上操作均在采血2 h內(nèi)完成。

2 結(jié) 果

2.1 VV-ECMO輔助治療急性呼吸衰竭患者并發(fā)血流感染的病原菌分析 VV-ECMO輔助治療期間并發(fā)血流感染患者30例,血培養(yǎng)出33株病原菌。細(xì)菌血流感染32株，其中革蘭陰性桿菌18株(54.5%)、革蘭陽性桿菌3株(9.1%)、革蘭陽性球菌11株(33.3%)；真菌感染1株(3.0%)，為白色念珠菌。革蘭陰性桿菌中最常見的菌種為肺炎克雷伯桿菌(27.2%，9/33)及鮑曼不動(dòng)桿菌(18.2%，6/33)，最常見的革蘭陽性球菌為屎腸球菌(9.1%，3/33)，見表2。

表2 VV-ECMO治療患者血流感染病原菌分析 (株)Tab.2 Pathogen analysis of bloodstream infection in patients treated with VV-ECMO

2.2 2組動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較 2組患者動(dòng)脈血pH、PaCO2、PaO2、SaO2水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組患者ECMO上機(jī)后動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 [M(Q1，Q3)]Tab.3 Comparison of arterial blood gas analysis indexes between the two groups after ECMO on the machine

2.3 2組血清炎性指標(biāo)比較 2組患者IL-6、PCT、CRP、WBC水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 血流未感染組及血流感染組患者炎性指標(biāo)比較 [M(Q1，Q3)]Tab.4 Comparison of inflammatory indexes between non-infection group and bloodstream infection group

2.4 VV-ECMO輔助治療并發(fā)血流感染的二元Logistic回歸分析 較長(zhǎng)的機(jī)械通氣時(shí)長(zhǎng)、動(dòng)脈血糖水平、合并穿刺置管處出血是VV-ECMO治療呼吸衰竭患者并發(fā)血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表5。

表5 VV-ECMO治療急性呼吸衰竭患者并發(fā)血流感染危險(xiǎn)因素的二元Logistic回歸分析Tab.5 Binary logistic regression analysis of risk factors for bloodstream infection in patients with acute respiratory failure treated with VV-ECMO

3 討 論

ECMO輔助治療過程中并發(fā)血流感染是由于上機(jī)時(shí)穿刺置管的管徑較粗、置管時(shí)損傷較大，暴露于體外的管路較長(zhǎng)，連接膜肺及泵的接口較多，以及長(zhǎng)期留置中心靜脈導(dǎo)管等多種因素導(dǎo)致。ECMO術(shù)后并發(fā)的血流感染會(huì)加重患者病情，延長(zhǎng)ECMO上機(jī)時(shí)間，增加患者的住院費(fèi)用負(fù)擔(dān)，也與患者撤機(jī)失敗風(fēng)險(xiǎn)增加直接相關(guān)[6,9-10]。且既往研究指出VV-ECMO治療患者由于其原發(fā)疾病特點(diǎn)較靜脈—?jiǎng)用}體外膜肺氧合(venous arterial extracorporeal membrane oxygenation，VA-ECMO)治療患者更易并發(fā)血流感染[11-12]，因此探究VV-ECMO治療患者并發(fā)血流感染的危險(xiǎn)因素及常見感染病原菌種類，對(duì)于VV-ECMO術(shù)后血流感染的預(yù)防及早期經(jīng)驗(yàn)性治療具有重要臨床價(jià)值。

本研究納入的90例患者接受VV-ECMO治療過程中并發(fā)血流感染幾率為33.3%，與既往研究報(bào)道范圍相符[12-13]，血流感染組患者血培養(yǎng)陽性病原菌33株，其中32株為細(xì)菌血流感染，1株為真菌(白色念珠菌)血流感染，革蘭陰性桿菌菌屬中肺炎克雷伯桿菌及鮑曼不動(dòng)桿菌的占比最高(45.5%)。既往研究報(bào)道也指出，ECMO相關(guān)院內(nèi)感染以革蘭陰性菌屬多見，這可能與ECMO治療患者接觸抗生素暴露過多及腸黏膜功能受損相關(guān)[14-16]，這一結(jié)論在本研究中仍然成立。最近的一項(xiàng)國(guó)外研究表明院內(nèi)收治VV-ECMO治療患者血流感染最常見病原菌依次為屎腸球菌(23.8%，9/38)[17]，而本研究結(jié)果最常見病原菌為肺炎克雷伯桿菌(27.2%，9/33)，這可能是由于選取患者人群不同造成的，本研究患者均收治于重癥醫(yī)學(xué)科，而肺炎克雷伯桿菌及鮑曼不動(dòng)桿菌正是重癥監(jiān)護(hù)病房中機(jī)械通氣患者并發(fā)院內(nèi)感染的常見致病菌[18]。

應(yīng)激性高血糖與多種疾病的重癥患者發(fā)生感染關(guān)系密切[19-21]，而重癥監(jiān)護(hù)病房收治的呼吸系統(tǒng)疾病重癥患者早期由于體內(nèi)感染因素存在，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)部激素水平和炎性因子分泌水平發(fā)生變化，常導(dǎo)致患者出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖。VV-ECMO系統(tǒng)建立時(shí)較高的即時(shí)動(dòng)脈血糖水平也是一種機(jī)體在病理狀態(tài)下的應(yīng)激性反應(yīng)，應(yīng)激性增高的血糖會(huì)降低患者機(jī)體白細(xì)胞動(dòng)員、趨化和吞噬活性, 削弱機(jī)體保護(hù)屏障，從而增加感染的幾率[22-23]。

本研究中VV-ECMO治療患者均采用呼吸機(jī)機(jī)械通氣，據(jù)既往研究報(bào)道機(jī)械通氣時(shí)置入的氣管插管可刺激患者呼吸道分泌物增加，加之氣管插管管路內(nèi)的環(huán)境較為溫?zé)岢睗?，可為?xì)菌增長(zhǎng)、生殖提供場(chǎng)所，導(dǎo)致感染的發(fā)生[24]。 此外，隨著機(jī)械通氣時(shí)長(zhǎng)增加，患者呼吸系統(tǒng)的生理屏障作用受到損害，呼吸道纖毛運(yùn)動(dòng)等排出異物和清除病原菌的功能下降，也會(huì)增加患者并發(fā)呼吸機(jī)肺炎及全身感染的幾率[25]。

ECMO系統(tǒng)運(yùn)行會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)紊亂，機(jī)體凝血功能異常，且 ECMO治療期間普遍使用肝素抗凝，會(huì)造成ECMO治療期間急性出血事件的發(fā)生，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率約為38.3%[26]。ECMO治療期間穿刺置管處及氣管切開處發(fā)生滲血時(shí)，帶有血液的傷口敷料給病原菌的生長(zhǎng)繁殖提供了環(huán)境[27]，這無疑增加了患者并發(fā)血流感染的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，VV-ECMO術(shù)后并發(fā)血流感染幾率較高，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)VV-ECMO治療患者術(shù)后并發(fā)血流感染的警惕，通過早期預(yù)防和治療VV-ECMO術(shù)后血流感染，降低患者臨床死亡風(fēng)險(xiǎn)。由于本研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究，納入樣本量小，具有局限性，能否通過早期預(yù)防性使用廣譜革蘭陰性菌抗生素來預(yù)防VV-ECMO術(shù)后血流感染的發(fā)生，仍需大量的前瞻性研究來證實(shí)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

韓雨澎：文章構(gòu)思，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，論文撰寫；馮瑞霞、崔曉娜、周瑤瑤：數(shù)據(jù)收集整理；劉小軍：設(shè)計(jì)研究方案，可行性分析，監(jiān)督管理研究過程