吳冰綜述 劉小熊,夏豪審校

心肌肥厚(cardiac hypertrophy)是指各種因素作用下出現的心臟質量和體積的增加，包括心肌細胞的肥大、心肌間質細胞增生及心肌細胞外基質改變等變化。心肌肥厚是預測心臟疾病進展和不良預后的主要因素，它通常與缺血性心臟病、心臟瓣膜疾病、高血壓和心力衰竭等疾病有關[1]。心肌肥厚有2種類型：生理性心肌肥厚和病理性心肌肥厚。病理性心肌肥厚會導致不良的心血管事件，包括心力衰竭、惡性心律失常和猝死等[2]。隨著人民生活水平提高及人口老齡化程度增加，心肌肥厚及心力衰竭發(fā)病率和患病率明顯增高。然而，目前心肌肥厚的發(fā)病機制尚不明確，臨床上對心肌肥厚及心力衰竭的治療效果并不理想。因此，探索心肌肥厚的發(fā)病機制，尋找新的治療靶點尤為重要。本文通過收集整理近年來心肌肥厚相關研究文獻，重點對病理性心肌肥厚分子機制的研究進展作一綜述，為病理性心肌肥厚的干預和治療提供理論依據。

1 心肌肥厚概述

成年后大多數心肌細胞是終末分化的，在生理條件下不會增殖。然而，在心臟瓣膜病、心肌病、缺血性心臟病、高血壓等病理過程中，心肌組織對心臟負荷的增加做出代償反應，使心肌細胞蛋白質合成增加，體積增大，心肌細胞間質纖維化及細胞間質增加，從而導致心肌肥厚[3-4]。容量負荷過重時，肌小節(jié)串聯(lián)復制排列使心肌細胞的長度增加，表現為離心性肥厚；壓力負荷過重時，肌小節(jié)并行復制排列使心肌細胞直徑增加，表現為向心性肥厚[5-6]。當心肌肥厚與正常的心臟功能如體育鍛煉或者妊娠相關時，被稱為生理性心肌肥厚，由于毛細血管網的相應擴張，擴大的心肌細胞得到了充分的營養(yǎng)，心臟的結構或功能不會發(fā)生異常。當心肌肥厚與心臟功能障礙如大量神經體液介質的產生、血流動力學超負荷、損傷和心肌細胞的喪失相關時，心肌細胞的生長超過了毛細血管充分供應營養(yǎng)和氧氣的能力導致的心肌肥厚，被稱為病理性心肌肥厚。病理性心肌肥厚使心肌收縮力下降,順應性降低,氧耗量增加,最終導致心力衰竭、惡性心律失常和心源性猝死[7-8]。Framingham心臟研究和其他人群研究的數據表明，病理性心肌肥厚會增加室性早搏、非持續(xù)性室速的發(fā)生率，并相應增加心源性猝死的風險。俄勒岡州意外猝死研究(Oregon SUDS)證實，病理性心肌肥厚是心源性猝死風險增加的獨立因素[9]。也有研究表明，發(fā)展中國家因病理性心肌肥厚所致心力衰竭死亡人數占總死亡人數的25%[7]。

2 病理性心肌肥厚分子機制

機械壓力超負荷和神經體液增多等刺激通過多種信號通路調節(jié)細胞反應，包括基因表達、蛋白質合成和細胞代謝，導致毛細血管稀薄、代謝紊亂、鈣處理改變、炎性反應、細胞衰老、細胞死亡和纖維化等一系列復雜的病理生理變化，進而引起病理性心肌肥厚。因此，信號通路的調控對病理性心肌肥厚的防治至關重要。

2.1 蛋白激酶通路

2.1.1 環(huán)鳥苷酸(cGMP)/蛋白激酶G(PKG)：cGMP/ PKG信號通路是抗心肌肥厚的一個潛在靶點。cGMP是鳥苷酸環(huán)化酶受體和心房利尿肽(ANP)、B型利尿肽(BNP)及一氧化氮(NO)受體的第二信使。cGMP參與調節(jié)心肌細胞的生長和凋亡等生理過程，心肌細胞中cGMP信號的主要下游靶點是cGMP依賴性蛋白激酶I(PKG-I)。cGMP/PKG信號通路的激活可抑制心肌肥厚。有研究表明，壓力超負荷誘導的心肌肥厚模型中，STAT3基因敲除可抑制cGMP/PKG信號通路激活，從而加重心肌肥厚[10]。也有研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可通過部分恢復PKG信號通路從而抑制壓力超負荷誘導的心肌肥厚[11]。越來越多的藥物通過提高cGMP水平，并激活PKG通路起到減輕心肌肥厚和心力衰竭的作用。

2.1.2 磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT：PI3K信號傳導的主要靶點是AKT，也被稱為蛋白酶B(PKB)。PI3K是誘導心肌肥大、間質纖維化和心臟功能障礙的關鍵酶。PI3K/AKTs信號誘導的心肌肥厚是由2個直接靶蛋白介導的，即哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)。AKT可直接磷酸化GSK-3β，GSK-3β又磷酸化NFAT，從而促進NFAT蛋白的細胞質轉運和轉錄失活。AKT的另一個下游靶點是mTOR。激活的AKT通過翻譯和磷酸化機制激活mTOR，導致新陳代謝的改變和細胞生長的增加[12]。有研究表明，青大顆粒通過PI3K/AKT信號通路可抑制血管緊張素Ⅱ誘導的心肌肥厚[13]。PI3K/AKT信號通路作為防治心肌肥厚的潛在靶點，可能為臨床研究新藥提供有價值的理論依據。

2.1.3 Janus家族的酪氨酸激酶(JAK)/轉錄信號轉導者和激活者(STAT)：JAK/STAT信號通路在心肌肥厚過程中起著重要作用[14]。JAK /STAT可傳遞白介素-6(IL-6)、心肌營養(yǎng)素1(CT-1)和白血病抑制因子(LIF)信號，促進心肌肥厚的發(fā)展。哺乳動物的JAK家族由4個成員組成，其中Tyk2、JAK1和JAK2在心肌細胞中表達。激活的JAKs會將細胞膜上的STATs蛋白磷酸化，被激活的STAT二聚體聚集在細胞核中，以激活其目標基因的轉錄[15]。JAK/STAT與心肌肥厚和心肌重塑、缺血預處理和缺血/再灌注引起的心臟功能障礙有關。通過JAK2抑制劑阻斷JAK/STAT信號傳導已被證明可以改善心臟舒張末期壓力、收縮性和順應性，但可能會增加心肌細胞凋亡[16]，目前對JAK2抑制劑是否促進心肌細胞凋亡仍有爭議，需要進一步探討。

2.1.4 蛋白激酶C(PKC)：PKC是絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，由于受體依賴的磷脂酶C的激活和膜磷酸肌醇的水解而被激活。PKC是調節(jié)心肌細胞生長和肥大的關鍵酶，在心臟的信號轉導中發(fā)揮著重要作用。目前已知的10個PKC家族成員被分為3類：經典PKCs、新型PKCs和非典型PKCs。PKC的活性取決于其在細胞內的定位、表達和磷酸化水平。心肌細胞的牽拉可激活PKC-ε，PKC-ε的激活可能是導致心室肥大的重要因素，它對細胞生長有積極作用[17]。PKC-β被證明在心肌肥大中發(fā)揮了重要作用[18]。PKC-α的激活或PKC-α表達的增加與肥大、擴張型心肌病、缺血性損傷或有絲分裂原刺激有關。近期研究表明，經典PKCs(cPKCs)激活可能具有抗心肌肥大作用，而新型PKCs(nPKCs)激活具有促心肌肥厚的作用，預示著不同的PKCs亞型可能在心肌肥厚調控中具有相反的作用[19]。各種PKC亞型在心肌肥厚中的具體作用需要進一步探索，這也將為防治心肌肥厚提供重要依據。

2.2 與Ca2+相關途徑 生理性和病理性心臟肥大都與心肌細胞的Ca2+水平升高有關。Ca2+調節(jié)各種Ca2+依賴性信號通路的活動，包括CaN-NFAT信號通路和鈣調蛋白依賴性激酶Ⅱ(CaMKⅡ)信號通路。

2.2.1 CaN-NFAT：CaN-NFAT通路是研究最早的信號通路之一。機械壓力和神經體液介質，如兒茶酚胺和血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)與G蛋白偶聯(lián)的跨膜蛋白受體結合，誘導細胞內Ca2+釋放并激活CaN-NFAT信號通路。CaN是一種由Ca2+激活的絲氨酸—蘇氨酸蛋白磷酸酶，它能使胞質中的NFAT去磷酸化，誘導其核轉位和參與心肌肥大的基因表達。在壓力超負荷誘導的病理性肥大心臟中，CaN-NFAT通路被激活，但在運動訓練后的生理性肥大心臟中CaN-NFAT通路卻沒有被激活[6]，這表明CaN-NFAT通路可能只與病理性心肌肥厚相關。研究表明，TRPC也參與了CaN/NFAT信號通路的激活，抑制TRPC的基因表達可以減弱心臟肥大。近期有研究表明，鹽酸水蘇堿可通過抑制CaN-NFAT通路從而減輕去氧腎上腺素誘導的心肌肥厚[20]。然而，對于通過干擾CaN-NFAT信號通路來治療病理性心肌肥厚是否是一種理想的治療策略還需要進一步探討。

2.2.2 CaMKⅡ：CaMKⅡ是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，受Ca2+/鈣調蛋白復合物、ROS和由cAMP直接激活的交換蛋白(EPAC)調節(jié)。CaMKⅡ將神經體液激動劑的刺激與肥大基因表達聯(lián)系起來。腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的激活增加了Ang-Ⅱ的水平，并通過激活CaMKⅡ信號直接誘發(fā)心臟肥大。CaMKⅡ的激活導致心臟肥大，而抑制CaMKⅡ則可改善心肌肥大，并改善心力衰竭[21]。心臟特異性CaMKⅡ基因過表達導致心肌細胞肥大，與誘導胎兒基因表達有關。CaMKⅡ有4種異構體(α、β、γ和δ)。CaMKⅡδ是心肌中的主要異構體，其亞型CaMKⅡδB對誘導新生鼠心室肌細胞的肥大和ANF表達最為有效[22]。有研究表明，在壓力超負荷誘導早期，核周圍CaMKⅡδC的激活促進了肌細胞Ca2+瞬時和核轉錄反應的適應性增加，然而核Ca2+-CaMKⅡδC軸的慢性進展導致偏心性心肌肥厚和心力衰竭的發(fā)生。CaMKⅡδ敲除的小鼠對壓力過載的反應顯示出不太明顯的心臟肥大，同時收縮功能障礙得到改善，存活率更高[23]。近期有研究表明，蛋白聚糖可抑制CaMKⅡ的激活，從而抑制壓力超負荷誘導的病理性心肌肥厚[24]。CaMKⅡ可以作為治療心肌肥厚的潛在靶點。

2.3 過氧化物酶體增殖劑激活受體(PPARs) PPARs是一組核受體蛋白，作為轉錄因子調節(jié)各種基因的表達，在調節(jié)細胞分化、發(fā)育及碳水化合物、脂肪代謝中發(fā)揮重要作用。PPARs有3種異構體，即PPARα、PPARβ和PPARγ/δ。PPARα和PPARγ配體都具有多效性，可以抑制病理性心肌肥厚[25]。PPAR激動劑可通過減少脂肪毒性和膠原積累、抑制各種炎性細胞因子和拮抗各種氧化還原調節(jié)的轉錄因子來改善心肌肥厚的程度[26]。有研究表明，葛根素通過激活PPARγ通路抑制壓力超負荷誘導的心肌肥厚的發(fā)生[27]。這些藥物可以降低心血管并發(fā)癥的風險；然而，它們長期保護心臟的臨床效果還有待探討。

2.4 有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK) MAPK級聯(lián)是高度保守的信號轉導途徑，它將各種細胞外信號與細胞內信號包括細胞分化、運動、分裂和死亡等聯(lián)系起來。它們使底物蛋白的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化，并調節(jié)細胞活動。MAPK信號傳導有3個主要分支，即p38 MAPK、c-Jun N端激酶(JNKs)和細胞外信號調節(jié)激酶(ERKs)。p38 MAPK和JNKs對誘導心肌肥厚反應包括特定基因表達和增加蛋白質合成有重要意義，而ERKs與生長相關反應有關[28]。JNK的活性在壓力超負荷時上調，而p38的活性在容量超負荷時被明顯誘導[29]。壓力超負荷或GPCR激動劑會使小G蛋白如Ras、Raf激活，從而進一步激活MAPK信號通路。JNK可通過抑制CaN-NFAT信號傳導抑制心臟肥大[30]。有研究表明，前列腺素E1通過抑制MAPK通路激活而抑制血管緊張素Ⅱ誘導的心肌肥厚[31]。以上研究表明，MAPK是調控心肌肥厚的關鍵通路，作為防治心肌肥厚的潛在治療靶點，為研發(fā)新的藥物提供理論依據。

2.5 Wnt途徑 Wnts是高度保守的、由350～400個氨基酸組成的分泌型糖蛋白。Wnt信號轉導通路是調控胚胎心臟發(fā)育的信號通路之一，Wnt信號的激活可導致心臟和血管的異常[32]。Wnt信號轉導通路可分為經典的Wnt信號通路和非經典Wnt信號通路。前者主要是通過Wnt/β連環(huán)蛋白(β-catenin)通路進行信號傳遞，各種原因導致經典Wnt信號通路激活會促進β-catenin聚集并與轉錄因子結合，從而促進肥厚基因表達，導致心肌肥厚；后者主要通過Wnt/ Ca2+和Wnt/JNK通路進行信號傳遞。如G蛋白介導卷曲蛋白家族激活Wnt/Ca2+信號通路，促進Ca2+釋放，進而激活CaMKⅡ、蛋白激酶和CaN，導致心肌肥厚的發(fā)生。Wnts作為干預心肌肥厚的潛在靶點，受到廣泛關注。

2.6 自噬 自噬是機體降解有毒物質、損傷的蛋白質和細胞器等來維持細胞內環(huán)境穩(wěn)定的過程。自噬可以分為宏觀自噬、微觀自噬和伴侶介導的自噬。自噬被饑餓、缺血再灌注、感染、ROS和缺氧等激活。越來越多的證據表明，自噬在心臟肥大中起作用。多個與肥大有關的信號通路也廣泛地參與自噬調節(jié)[33]。PI3K/AKT途徑通過下游蛋白mTOR和GSK3β參與心臟肥大，兩者都能調節(jié)心肌細胞自噬[34]。Ca2+/鈣蛋白信號通路已被證明能以AMPK依賴的方式抑制自噬并促進心臟肥大[35]。研究發(fā)現，心肌肥厚早期自噬被誘導，而后期自噬則被過度抑制；在Atg5基因表達下調小鼠壓力超負荷誘導的心肌肥厚實驗中，自噬被明顯抑制，心肌肥厚較野生型小鼠明顯增強[36]；Beclin1過表達的轉基因小鼠壓力超負荷誘導的心肌肥厚實驗中，自噬活性顯著增強，心肌肥厚和心肌纖維化程度明顯增強。這表明自噬對心肌肥厚的調控是雙向的，心肌肥厚是自噬水平失衡的結果，自噬的激活或抑制都可導致心肌肥厚的發(fā)生。自噬對心肌肥厚的影響也可能與刺激因素及損傷程度等有關。近期有研究表明，白藜蘆醇、黃連素及姜黃素等天然藥物可以通過不同通路調控自噬從而影響心肌肥厚[37]。這也可能為心肌肥厚的干預提供思路。

3 小 結

心臟為適應各種因素刺激發(fā)生代償性改變，最終失代償導致病理性心肌肥厚發(fā)生、發(fā)展。目前雖然在細胞分子等水平上對心肌肥厚產生機制取得了一定的認識，但病理性心肌肥厚潛在機制較復雜，不是單一信號通路激活的結果，往往涉及多個信號通路同時激活、共同作用。因此，要從整體上認識心肌肥厚信號通路，從而找到更有效的治療靶點。就目前的研究結果，病理性心肌肥厚及心力衰竭是多因素共同作用的結果，在治療上也需要多方位聯(lián)合用藥來控制甚至逆轉病情進展，從而改善癥狀和預后。