周彥伶，朱斌斌，曹盎洋，羅文君

(1.寧波大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波 315000；2.寧波大學(xué)附屬醫(yī)院 麻醉科，浙江 寧波 315000)

隨著世界范圍內(nèi)老齡人口的增加，神經(jīng)認(rèn)知障礙(neurocognitive disorders，NCDs)的發(fā)病率也呈指數(shù)增長(zhǎng)。根據(jù)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版》 (diagnosti and statistical manual of mental disorders, Fifth edition, DSM-5)，NCDs是以認(rèn)知功能水平下降為特征的一類疾病。認(rèn)知水平的下降主要包含六個(gè)方面：知覺(jué)-運(yùn)動(dòng)功能、社會(huì)認(rèn)知功能、執(zhí)行能力、注意力、學(xué)習(xí)和記憶能力、語(yǔ)言能力。阿爾茲海默病(Alzheimer's disease, AD)、腦血管病、帕金森病、創(chuàng)傷性腦損傷等均為其病因[1]。NCDs產(chǎn)生的認(rèn)知、情緒和行為學(xué)改變會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)功能限制，從而影響個(gè)人生活的自主性和獨(dú)立性，加重家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。鑒于目前藥物治療的不良反應(yīng)及療效的不確定性, NCDs的早期診斷和非藥物干預(yù)越來(lái)越重要[2]。

虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)(virtual reality，VR)是計(jì)算機(jī)生成的一種新技術(shù)，臨床上被廣泛運(yùn)用于診斷、評(píng)估、治療精神健康障礙疾病，具有減輕恐懼、焦慮，緩解急慢性疼痛，改善睡眠障礙等作用[3-4]。VR具有沉浸和交互這兩個(gè)關(guān)鍵特性，為使用者提供了一個(gè)三維環(huán)境，通過(guò)視覺(jué)、聽覺(jué)、觸覺(jué)等多個(gè)感官通道，實(shí)現(xiàn)用戶與虛擬環(huán)境之間的互動(dòng)[5]。既往大量研究證明，認(rèn)知訓(xùn)練、身體訓(xùn)練和生活方式的改善均可改善認(rèn)知功能減退[6-7]。但相比傳統(tǒng)的康復(fù)療法，VR加入了一些游戲元素，增加了參與者的積極性、配合度和使用滿意度。另外，VR可設(shè)計(jì)不同的場(chǎng)景和訓(xùn)練，更具針對(duì)性地訓(xùn)練不同領(lǐng)域的認(rèn)知功能，也可根據(jù)患者的需求和認(rèn)知狀態(tài)及時(shí)進(jìn)行調(diào)整，具有及時(shí)性和靈活性。

1 VR在NCDs中的運(yùn)用

1.1VR與年齡相關(guān)認(rèn)知功能減退 認(rèn)知功能隨著年齡的增加而減退，尤其是所謂的“流動(dòng)”智力——記憶、執(zhí)行功能、處理速度和推理能力，這些能力往往對(duì)維持日常生活的功能至關(guān)重要，也與日后疾病、死亡的發(fā)生密切相關(guān)[8]。因此，人們?cè)絹?lái)越意識(shí)到延緩或預(yù)防健康老年人認(rèn)知功能衰退的重要性。研究表明，身體鍛煉和認(rèn)知訓(xùn)練可緩解健康老年人的認(rèn)知功能衰退[9-10]。然而，身體鍛煉和認(rèn)知訓(xùn)練存在一些不足，比如，缺乏積極性，場(chǎng)地和天氣的限制，老年人外出的安全性等。因此Anderson-Hanley等[11]將VR與傳統(tǒng)體育鍛煉相結(jié)合對(duì)健康老年人進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)該方法能更好地改善認(rèn)知功能，并且可延緩其向輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)進(jìn)展。進(jìn)一步研究證明，VR可改善老年人執(zhí)行功能、注意力和轉(zhuǎn)換力等，但改善語(yǔ)言和記憶效果欠佳[12-14]。但是，上述實(shí)驗(yàn)主要涉及一般認(rèn)知和額葉相關(guān)功能。

1.2VR與MCI MCI也稱癡呆前期，指處于年齡相關(guān)認(rèn)知功能減退與癡呆之間的狀態(tài)，是老年人最常見的認(rèn)知功能障礙之一，約有15%～20%的≥65歲老年人患病[15]。MCI患者常表現(xiàn)為認(rèn)知功能輕度受損，但獨(dú)立生活的能力得以保留，社交和職業(yè)功能無(wú)明顯缺陷。MCI是多種類型NCDs疾病的重要預(yù)測(cè)因素，全球每年約有10%～15%的老年MCI患者患癡呆[16]。因此，早期MCI的預(yù)防和干預(yù)尤為重要。經(jīng)既往研究證明，認(rèn)知訓(xùn)練、體育鍛煉(包括有氧運(yùn)動(dòng)、力量訓(xùn)練、平衡訓(xùn)練等)對(duì)MCI的治療具有積極作用[17-18]。而VR作為最新的一項(xiàng)信息和計(jì)算機(jī)技術(shù)，近年來(lái)也被運(yùn)用于MCI的治療并展現(xiàn)出一定的優(yōu)越性。

多項(xiàng)研究表明，雖然VR與傳統(tǒng)的認(rèn)知康復(fù)均可改善患者的認(rèn)知功能，但VR在視覺(jué)空間運(yùn)動(dòng)感知、延遲記憶、定向力和注意力等方面的改善效果更為顯著[3, 15-18]。另外，Liao等[19]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)VR干預(yù)(任務(wù)式干預(yù)方式：模擬便利店、模擬廚房、尋找商店等)的患者生活自理能力和步態(tài)均有顯著改善。既往研究表明，MCI患者雖然尚存獨(dú)立生活能力，但與未出現(xiàn)認(rèn)知功能下降的正常老年人相比，其步態(tài)參數(shù)(包括速度、步幅和步幅時(shí)間)仍存在差異，增加了跌倒的風(fēng)險(xiǎn)[9, 20]。所以，VR的干預(yù)可通過(guò)改善MCI患者平衡能力及步態(tài)，降低跌倒、殘疾的風(fēng)險(xiǎn)，從而極大地改善患者的生活自理能力。

1.3VR與AD 有研究報(bào)道，從65歲開始，NCDs的患病率大約每4～5年翻一番，死亡率也隨患病率的增加而增加[21]，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)預(yù)測(cè)2030年全球NCDs死亡人數(shù)可達(dá)700萬(wàn)，2050年可達(dá)400萬(wàn)[22]。而AD是NCDs最常見的病因，約占60%～80%，在2000年至2018年間因AD死亡的人數(shù)增加了146.2%，給家庭、社會(huì)造成了嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[21-22]。AD是以認(rèn)知功能逐漸下降，出現(xiàn)明顯的記憶、思維或行為癥狀，最終喪失獨(dú)立生活能力為特征的神經(jīng)退行性疾病。目前，沒(méi)有一種藥物能夠明確地減緩或阻止AD的癥狀及其導(dǎo)致的神經(jīng)元破壞和損傷。而在非藥物治療方面，通過(guò)身體鍛煉、認(rèn)知訓(xùn)練可維持或改善認(rèn)知功能、整體生活質(zhì)量或日常生活活動(dòng)能力，且?guī)缀醪划a(chǎn)生副作用[23-26]。

雖然有Meta分析指出，AD患者使用VR對(duì)其認(rèn)知功能的改善效果不如正常老年人和MCI患者明顯，但有學(xué)者采用非沉浸式VR對(duì)AD患者進(jìn)行干預(yù)，驗(yàn)證了VR的可行性[3, 27-28]，考慮干預(yù)效果與患者配合度相關(guān)。記憶和執(zhí)行功能受損是AD患者一大特征。幾項(xiàng)RCT研究通過(guò)采用VR以任務(wù)的方式對(duì)AD患者進(jìn)行2～4個(gè)月不等的訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的患者總體認(rèn)知功能、記憶和執(zhí)行功能明顯改善，尤其是空間導(dǎo)航和記憶能力[29-32]。這對(duì)防止AD患者迷路、走失有重要意義。此外，日常生活中復(fù)雜任務(wù)功能的喪失是NCDs的一個(gè)主要標(biāo)志性特征，也是AD的第二個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)[33]。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)VR訓(xùn)練后的AD患者功能性生活技能有所提高，生活能力增強(qiáng)，生活幸福感也有所提高[32, 34]。

目前VR作為一種計(jì)算機(jī)生成的新技術(shù)，已被廣泛運(yùn)用于各種NCDs的治療且具有一定的有效性，但其最佳干預(yù)方式、干預(yù)時(shí)間和干預(yù)頻率尚無(wú)定論，有待進(jìn)一步研究，見表1。

2 相關(guān)機(jī)制探討

2.1認(rèn)知儲(chǔ)備與認(rèn)知刺激 認(rèn)知儲(chǔ)備是應(yīng)對(duì)腦損傷的一種潛在機(jī)制，它常被用來(lái)解釋維持認(rèn)知功能能力的個(gè)體差異。認(rèn)知儲(chǔ)備好的人能更好地應(yīng)對(duì)神經(jīng)元損傷[6, 35]。在大腦受損的情況下，認(rèn)知儲(chǔ)備可對(duì)大腦進(jìn)行靈活、動(dòng)態(tài)地調(diào)節(jié)，在認(rèn)知干預(yù)方面具有明確的意義[6, 9]。該理論在NCDs中也得到證實(shí)：具有更好認(rèn)知儲(chǔ)備的患者病程進(jìn)展緩慢、嚴(yán)重程度也更低，流行病學(xué)研究表明，生活經(jīng)歷，包括教育和職業(yè)，以及晚年的社交活動(dòng)和休閑活動(dòng)，可以增加這種儲(chǔ)備[6]。認(rèn)知儲(chǔ)備是通過(guò)認(rèn)知刺激建立起來(lái)的，即進(jìn)行一系列刺激思維、記憶力、注意力的活動(dòng)訓(xùn)練，有證據(jù)表明，參與認(rèn)知刺激活動(dòng)(如社交、接觸新鮮事物、閱讀等)可以延緩衰老過(guò)程中認(rèn)知功能下降的速度，也可以降低認(rèn)知障礙和AD的風(fēng)險(xiǎn)[19]。其機(jī)制可能與神經(jīng)的“可塑性”、神經(jīng)元數(shù)量、突觸或樹突的復(fù)雜性相關(guān)，認(rèn)知刺激使大腦的結(jié)構(gòu)或功能進(jìn)行了重組[6, 29]。此外，認(rèn)知刺激還能抑制腦內(nèi)炎性細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，促進(jìn)膽堿能和谷氨酸能活性的增強(qiáng)和γ-氨基丁酸(gmma-aminobutyric acid，GABA)系統(tǒng)的抑制，負(fù)面調(diào)節(jié)NCDs的發(fā)生和發(fā)展[14, 24]。而VR的干預(yù)對(duì)患者產(chǎn)生了認(rèn)知刺激，增加了患者的認(rèn)知儲(chǔ)備，使其在神經(jīng)元損傷后有更好的修復(fù)能力[36]。

2.2激活額葉和海馬體 額葉在認(rèn)知功能中的作用已得到證實(shí)，而認(rèn)知功能(包括計(jì)劃、解決問(wèn)題、情景記憶、空間記憶等)密切依賴于額葉和海馬體活動(dòng)，尤其是前額葉皮層，其參與決策、規(guī)劃和工作記憶[37-40]，額葉的老化導(dǎo)致執(zhí)行功能持續(xù)和漸進(jìn)性地下降[41]。有研究發(fā)現(xiàn)，暴露于豐富環(huán)境的小鼠可通過(guò)增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、募集T細(xì)胞，以及激活小膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)海馬區(qū)樹突棘的生長(zhǎng)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子mRNA的表達(dá)，從而改善海馬區(qū)相應(yīng)的功能活動(dòng)，也可以通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子和誘導(dǎo)生長(zhǎng)因子的表達(dá)，增加海馬中新生神經(jīng)元的存活率，減少凋亡，增加對(duì)腦損傷的抵抗力[42-44]。VR可通過(guò)環(huán)境強(qiáng)化，促進(jìn)額葉和海馬體神經(jīng)可塑性，增加該區(qū)域的功能[43-44]。另有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)VR干預(yù)后的AD患者，大腦額葉和海馬體的腦血流量增加，學(xué)習(xí)、記憶功能也得到改善[29, 45]。

2.3神經(jīng)可塑性 為主動(dòng)適應(yīng)外界環(huán)境改變，神經(jīng)系統(tǒng)能發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的變化并維持一段時(shí)間，這種變化稱為神經(jīng)可塑性，其決定了機(jī)體對(duì)內(nèi)外環(huán)境刺激發(fā)生改變的適應(yīng)能力[31]。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是神經(jīng)可塑性的基礎(chǔ)，作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族里的重要一員，其廣泛存在于海馬體、大腦皮質(zhì)、基底前腦中，參與神經(jīng)元的分化和成熟，調(diào)節(jié)突觸傳遞，促進(jìn)損傷神經(jīng)元的再生，改善受損的學(xué)習(xí)記憶能力，從而促進(jìn)認(rèn)知功能的恢復(fù)[45-46]。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，暴露于豐富環(huán)境中的小鼠海馬體中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子增多，神經(jīng)分支長(zhǎng)度、樹突狀細(xì)胞數(shù)量、樹突棘數(shù)量和體積增加，還可以通過(guò)增加突觸素促進(jìn)突觸形成，增加突觸與神經(jīng)元的比例，增強(qiáng)突觸的傳遞和可塑性，促進(jìn)記憶和認(rèn)知能力的改善[19, 29, 47-48]。幾項(xiàng)RCT研究進(jìn)一步證實(shí)，經(jīng)過(guò)VR干預(yù)的NCDs患者腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子增加，認(rèn)知能力提高，證明了VR對(duì)促進(jìn)神經(jīng)再生和分化的有效性[19, 29]。此外，既往研究也證明，暴露于豐富環(huán)境中的小鼠編碼營(yíng)養(yǎng)因子(如NGF、NT-3和GDNF)的mRNA的表達(dá)相應(yīng)增加，NGF蛋白的數(shù)量和NGF受體的密度也增加，促進(jìn)了神經(jīng)可塑性[48]。但目前對(duì)VR和神經(jīng)再生生物標(biāo)記物的研究較少，值得未來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步探索。

3 小結(jié)

VR對(duì)大多數(shù)NCDs患者的康復(fù)具有積極影響，它對(duì)不同的認(rèn)知領(lǐng)域都產(chǎn)生了積極作用，尤其是記憶功能和執(zhí)行能力，但對(duì)語(yǔ)言功能的改善有限。考慮目前VR的設(shè)計(jì)更多是對(duì)認(rèn)知活動(dòng)、肢體平衡的訓(xùn)練，而針對(duì)語(yǔ)言能力的訓(xùn)練較少，希望未來(lái)有更多關(guān)于這方面的研究。另外，不同的沉浸程度產(chǎn)生的效果不同，隨著沉浸程度的提高，患者空間理解能力增加，獲得的信息增多，更有利于訓(xùn)練的進(jìn)行。但隨著沉浸程度的提高，不良反應(yīng)也更多，如頭暈眼花、惡心嘔吐等，使患者接受能力降低。因此，我們需要探索一個(gè)適合的沉浸程度，使改善認(rèn)知效果最大化，也能被大多數(shù)患者所接受。目前VR使用任務(wù)模式較游戲模式更多，考慮任務(wù)模式具有更高的針對(duì)性，可以針對(duì)不同人群的需要設(shè)置不同的虛擬現(xiàn)實(shí)場(chǎng)景。但游戲模式體驗(yàn)感更佳，患者配合度更好。未來(lái)可將任務(wù)和游戲模式相結(jié)合，提高患者在任務(wù)中的幸福感。