劉佩華，楊 倩，劉志強(qiáng)，梁 璐

(1.河北大學(xué) 研究生學(xué)院，河北 保定 071000；2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院 急診科，河北 保定 071000)

魚膽中毒是指進(jìn)食魚膽后(生服或煮熟)引起的一種急性中毒表現(xiàn)。魚膽毒性成分主要包括膽鹽類、組織胺、鯉醇硫酸酯鈉、氫氰酸等, 吞服后可引起急性中毒表現(xiàn), 導(dǎo)致消化道、腎臟、肝臟、心臟、凝血、神經(jīng)系統(tǒng)等多器官功能受損, 嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡。血液凈化技術(shù)成為搶救該類患者的首選。目前鮮有報(bào)道連續(xù)性靜靜脈血液透析濾過(CVVHDF)聯(lián)合活性炭治療魚膽中毒的病例報(bào)道。我科收治1名魚膽中毒致多臟器功能衰竭患者，追溯病史，診斷明確，治療及時(shí)，患者病情很快穩(wěn)定，現(xiàn)就該病例結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，72歲。因“生食魚膽后間斷嘔吐、腹瀉，伴胸悶、氣短8天”于2020年1月26日由外院轉(zhuǎn)入院?；颊咦栽V魚膽具有清肝明目功效，于入院前8天自服生草魚魚膽1枚，隨后出現(xiàn)嘔吐、腹瀉癥狀，嘔吐物為胃內(nèi)容物，大便為水樣便，于當(dāng)?shù)卦\所，考慮“胃腸炎”，給予輸液治療，癥狀未見緩解，自訴胸悶、氣短，轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，急查生化、凝血、心肌酶等示多臟器功能障礙綜合癥(MODS)(腎臟、肝臟、凝血、代謝)，考慮病情危重，轉(zhuǎn)至我院。入院查體：體溫36.2 ℃, 脈搏120次/min，呼吸21次/min，血壓184/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。嗜睡，呼之睜眼，對答應(yīng)題，精神差，鞏膜及皮膚黏膜中度黃染，球結(jié)膜輕度水腫。雙下肺呼吸音減低，余部位呼吸音增粗，可聞及細(xì)小哮鳴音，未聞及濕性啰音。心律齊，心音低頓，各心臟瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹平軟，左上腹輕壓痛，余部位無壓痛，無反跳痛及肌緊張，腸鳴音正常存在，雙腎區(qū)無叩擊痛。雙下肢無明顯指凹性水腫。四肢肌力正常。既往訴體健。

入院后患者主訴干嘔，上腹痛，伴胸悶、氣短，尿量小于30 ml/24 h。實(shí)驗(yàn)室檢查：血?dú)夥治觯簆H 7.25，二氧化碳分壓(PCO2)17 mmHg, 氧分壓(PO2) 94 mmHg, 堿剩余(BE )-17.6 mmol/L, 乳酸(Lac)1.1 mmol/L;血常規(guī):白細(xì)胞(WBC)15.72×109/L, 紅細(xì)胞(RBC)2.97×1012/L, 血紅蛋白(HGB)73 g/L, 血小板(PLT)145×109/L, 中性粒細(xì)胞百分比(N% )87.8%; 血脂：總膽固醇(TC)7.68 mmol/L, 甘油三酯(TG)2.76 mmol/L, 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)5.39 mmol/L, 極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)1.02 mmol/L; 電解質(zhì):K+6.7 mmol/L, Na+126 mmol/L, CL-87 mmol/L, Ca2+1.39 mmol/L, Mg2+0.96 mmol/L, P 3.71 mmol/L;腎功能、肝功能、凝血功能、心肌酶譜+壞死標(biāo)記物、血清淀粉酶、脂肪酶及感染相關(guān)性標(biāo)記物均異常(表1～6)。輔助檢查：心電圖：竇速，可見ST-T改變。心臟超聲：左房增大，室間隔及左室振幅彌漫性減低，二尖瓣少量返流，三尖瓣少量返流，肺動(dòng)脈高壓(44 mmHg)，左心功能減低(左心室射血分?jǐn)?shù)46%)，雙側(cè)胸腔積液，右側(cè)胸腔可探及液性暗區(qū)，深約7.9 cm，距體表2.5 cm，其內(nèi)透聲可。胸腹CT：雙肺炎癥性病變，右上肺陳舊性病變，縱隔腫大淋巴結(jié)，雙側(cè)胸腔積液。雙腎改變，胰腺炎征象。診斷為：①M(fèi)ODS(肝臟、腎臟、凝血、代謝、心臟)；②魚膽中毒；③肺部感染 胸腔積液；④胰腺炎；⑤脂質(zhì)代謝紊亂；⑥貧血(中度)。入院后給予胸腔穿刺術(shù)、抗感染、保護(hù)胃黏膜、保肝、營養(yǎng)支持、營養(yǎng)心肌、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、減少胰酶分泌、維持內(nèi)環(huán)境平衡及給予低分子肝素皮下注射抗凝等治療，每日晨監(jiān)測肝功能及凝血指標(biāo)，并留置右側(cè)股靜脈置管建立血管通路，給予CVVHDF持續(xù)72 h，每24 h更換濾器1次，每日均序貫活性炭2 h(采用費(fèi)森尤斯血濾機(jī)，前置換，濾過器Prismaflex M100 set；灌流器Prismaflex ADSOBA 300kit)；第2日患者干嘔、上腹痛、胸悶憋氣癥狀較前好轉(zhuǎn)；第3日仍訴間斷干嘔，上腹部隱痛，尿量>17 ml/h；第4日患者意識(shí)清醒，精神尚可，訴上腹部隱痛，皮膚黏膜黃疸較前減輕，尿量較前明顯增加；第5～6日患者訴上腹部間斷隱痛，已進(jìn)流食，化驗(yàn)血淀粉酶及脂肪酶較前明顯下降，心、肝、腎及凝血功能逐漸恢復(fù)，進(jìn)入多尿期；第7日患者病情明顯好轉(zhuǎn)，家屬要求當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，予以辦理出院(住院期間心功能、肝功能、腎功能、血尿淀粉酶變化見表1～6)。住院期間共行3次活性炭及3次CVVHDF治療。出院1月后復(fù)查肝腎功能降至正常，心臟超聲射血分?jǐn)?shù)57%；3、6個(gè)月及1年隨訪均無異常。

表1 患者入院后心功能變化

表2 患者入院后肝功能變化

表3 患者入院后腎功能及尿量變化

表4 患者入院后凝血功能變化

表5 患者入院后感染相關(guān)標(biāo)記物變化

表6 患者入院后血淀粉酶、脂肪酶變化

2 討 論

早期報(bào)道的魚膽中毒病例多源于黔東南少數(shù)民族地區(qū)，當(dāng)?shù)厥⑿猩臭~膽“清肺熱、止咳、明目解毒”的習(xí)俗，隨后我國以及日本、印度等東南亞地區(qū)陸續(xù)報(bào)道進(jìn)食魚膽后中毒的病例[1-6]。魚膽具有藥用價(jià)值，早在1573年我國醫(yī)學(xué)著作《本草綱目》中記載“魚膽性寒，味苦”，具有“入通肝膽，開竅于目”功效，不少人認(rèn)為其對“慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性支氣管炎、高血壓及眼疾”有奇效[7]。研究發(fā)現(xiàn)[8-10], 魚膽藥用安全窗小，接近中毒劑量，進(jìn)食量(無論生熟)>2.59 g，即可引起急性中毒癥狀，且中毒的嚴(yán)重程度與魚膽的進(jìn)食含量呈正相關(guān)。進(jìn)食魚膽后(無論生熟)潛伏期大約為0.5～3 h，早期(5～12 h)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道急腹癥表現(xiàn)，其中75%～80%患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高伴皮膚黏膜黃疸，常被誤診為胃腸炎。如若治療不及時(shí)，短時(shí)間內(nèi)(3～6天內(nèi))進(jìn)展為肝腎功能損傷，誘發(fā)MODS，其中以腎功能衰竭最為常見，病發(fā)率高達(dá)55%～100%，占整個(gè)魚膽中毒死因的(91.7% vs 5.85%)[11-12]。此外，少部分患者還合并心肌或神經(jīng)系統(tǒng)損害[9, 13-16]。

目前已經(jīng)報(bào)道的魚膽中毒病例多為淡水魚類，例如白鰱、鯉魚、草魚、青魚。中毒機(jī)制包括魚膽毒素的直接作用和膽汁中毒性成分致毒作用。魚膽汁中毒性成分復(fù)雜，主要是膽鹽類、組織胺、鯉醇硫酸酯鈉、氫氰酸等。進(jìn)食魚膽后，魚膽被胃內(nèi)消化酶分解，釋放出魚膽內(nèi)毒素，一方面是魚膽毒素的直接毒作用，魚膽毒素被腸黏膜吸收后，經(jīng)肝腎代謝，進(jìn)入血液循環(huán)，其中的毒性成分與腸黏膜、心肝腎細(xì)胞內(nèi)的溶酶體及線粒體結(jié)合，導(dǎo)致溶酶體裂解，釋放大量的消化酶，破壞氧化還原鏈，線粒體功能障礙，導(dǎo)致細(xì)胞大量壞死、組織損傷，引起相應(yīng)臨床表現(xiàn)。另一方面，魚膽中的毒性成分也發(fā)揮著推波助瀾的作用。膽鹽類毒素作為主要成分，其代謝產(chǎn)物促使腎小球?yàn)V過膜通透性增加，破壞濾過膜生理屏障，氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，生物膜損傷，引起心、腎、肝功能損害。組胺作為常見的致敏原，引起毛細(xì)血管通透性增加，釋放大量炎性介質(zhì)，加劇組織間隙水腫和炎性反應(yīng)，導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化。氫氰酸干擾氧化還原鏈中細(xì)胞色素酶P450活性，阻斷細(xì)胞呼吸鏈的電子傳遞，抑制細(xì)胞內(nèi)的氧利用，使得細(xì)胞內(nèi)氧自由基增加，氧化應(yīng)激反應(yīng)過度增強(qiáng)，還原型谷胱甘肽消耗增加，引起細(xì)胞的氧化性損傷，導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝不足，造成細(xì)胞缺氧壞死[17]。

此外，毒性物質(zhì)入血后，引起機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，釋放大量氧自由基、超氧自由基、白介素類、腫瘤壞死因子等，激活補(bǔ)體途徑，引起“瀑布式” 全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，誘發(fā)MODS，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[18]。早期胃腸道表現(xiàn)為腸黏膜壞死脫落，胃腸道黏膜屏障功能受損，腸壁水腫，褶皺消失，胃腸吸收功能障礙，腸內(nèi)菌群失調(diào)，內(nèi)毒素入血，引起嘔吐、水樣便等消化道癥狀，甚至腸源性感染。進(jìn)展期，肝臟表現(xiàn)為肝細(xì)胞大量壞死后轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高，膽堿酯酶下降，蛋白合成功能受損，凝血因子合成障礙，引起皮膚黏膜及鞏膜黃疸，肝臟解毒代謝功能受損，凝血功能紊亂，甚至急性肝功能衰竭、肝性腦病。腎臟表現(xiàn)為腎臟上皮細(xì)胞明顯水腫以及腎小管局灶性壞死，以近端腎小管上皮細(xì)胞為著，引起濾過膜屏障損傷，腎小球?yàn)V過通透性增加，大量蛋白丟失，腎小管壞死后重吸收障礙，濾過分?jǐn)?shù)降低，引起腎功能損傷，加劇低蛋白血癥程度。相關(guān)文章回顧分析魚膽中毒病例中提示[19]：所有魚膽中毒的患者都出現(xiàn)了腎功能異常，其中有3例進(jìn)行了腎穿刺活檢，且均證實(shí)存在腎小管病變。目前已陸續(xù)報(bào)道魚膽中毒引起中毒性心肌炎表現(xiàn)[9, 13-14]，機(jī)制不明，可能與心肌細(xì)胞大量缺氧壞死相關(guān)，引起心肌壞死標(biāo)記物增加，心功能下降，出現(xiàn)類似心肌炎臨床表現(xiàn)，大部分患者隨著毒素的清除，心肌功能可恢復(fù)正常。晚期，由于大量細(xì)胞損傷、炎性介質(zhì)或細(xì)胞因子浸潤，進(jìn)展為多器官功能衰竭(MOF)或MODS。

針對以上毒物作用機(jī)制，早期發(fā)現(xiàn)魚膽中毒患者，應(yīng)及早予以洗胃、保護(hù)胃黏膜、止吐、止瀉等，同時(shí)可輔以大劑量糖皮質(zhì)激素短期沖擊治療，減少毒素經(jīng)胃腸道吸收入血、抑制組織器官對毒素敏感性、減輕毛細(xì)血管高通透性，延緩進(jìn)展為SIRS及逆轉(zhuǎn)臟器功能障礙[19]。毒素一旦入血，早期血液凈化干預(yù)治療的時(shí)間與肝腎功恢復(fù)的時(shí)間呈正相關(guān)[20-21]。對該類患者血液凈化技術(shù)主要為血漿灌流和血液透析，血漿灌流機(jī)制為通過生物吸附柱吸附循環(huán)中的大分子脂溶性毒物(例如膽鹽類，膽酸、?；悄懰?、鵝去氧膽酸、?；侨パ跄懰岬?，降低與機(jī)體內(nèi)蛋白結(jié)合，減輕肝腎功能代謝負(fù)荷，從而進(jìn)一步減少對肝腎功能損傷；血液透析機(jī)制主要是針對小分子水溶性毒素如組織胺、鯉醇硫酸酯鈉、氫氰酸等，以及因腎功能損害，濾過分?jǐn)?shù)下降，體內(nèi)代謝產(chǎn)物(尿酸、肌酐、酚與有機(jī)酸等中分子物質(zhì))堆積，減輕腎臟負(fù)荷，清除體內(nèi)代謝廢物，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，糾正電解質(zhì)紊亂，避免心肝腎功能進(jìn)一步惡化。研究發(fā)現(xiàn)[8, 21-23]，早期血液灌流聯(lián)合血液透析效果明顯優(yōu)于二者單獨(dú)使用。部分學(xué)者認(rèn)為[24]，針對以肝功能損害為首發(fā)表現(xiàn)的患者，建議首選血漿置換，臨床實(shí)際中血漿稀缺且費(fèi)用高，暫無相關(guān)研究報(bào)報(bào)道；若肝腎功能均損害伴內(nèi)環(huán)境紊亂患者，建議首選血液透析聯(lián)合血液灌流。CVVHDF符合生理狀態(tài)下腎小球的功能，一方面通過彌散的原理清除體內(nèi)大量小分子毒素及代謝產(chǎn)物，另一方面利用對流原理清除已與蛋白結(jié)合的中、小毒物復(fù)合體，同時(shí)輸入和人體內(nèi)環(huán)境大致相似的置換液體，不僅有效的清除體內(nèi)毒物，緩解腎臟代謝壓力，糾正酸堿中毒及電解質(zhì)紊亂，恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，改善循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，促進(jìn)各臟器功能恢復(fù)，緩解MODS進(jìn)展。由于該例患者肝腎功能損傷合并凝血功能異常，采用CVVHDF可及時(shí)監(jiān)測凝血功能調(diào)節(jié)抗凝劑量降低出血高風(fēng)險(xiǎn)?；钚蕴课街^樹脂吸附柱具有更大的比表面積(大于1000 m2/g)，采用范德華力可逆性吸附毒素，效率高，容量大[23]。目前鮮有報(bào)道CVVHDF聯(lián)合活性炭的治療魚膽中毒的病例報(bào)道。本案例患者入院時(shí)已錯(cuò)過最佳早期洗胃等干預(yù)階段，出現(xiàn)嚴(yán)重心肝腎功能損害，進(jìn)展為MODS，入院后立即開始CVVHDF+活性炭治療，入院后第4～5天，病情好轉(zhuǎn)，肝腎功能未出現(xiàn)進(jìn)一步惡化，心肌壞死標(biāo)志物下降。因此，無論疾病早期或晚期，積極的血液凈化可明顯改善預(yù)后及疾病轉(zhuǎn)歸。

該病例早期已出現(xiàn)明顯消化道癥狀，伴肝功能損害，但未及時(shí)給予有效的洗胃、血液凈化技術(shù)，導(dǎo)致疾病持續(xù)進(jìn)展，出現(xiàn)MODS，值得我們深思。雖然魚膽中毒在華北地區(qū)少見，但不少人仍相信一些民間傳說、以及對食材求鮮的刺激，相信進(jìn)食魚膽帶來的奇效，也為中毒埋下伏筆。提醒我們：出現(xiàn)急性胃腸道反應(yīng)伴肝腎功能損害的患者，一定要詳細(xì)詢問有無進(jìn)食毒物史，一旦確診，急需早期干預(yù)治療，否則短時(shí)間內(nèi)進(jìn)展為MODS，增加并發(fā)癥、延長住院時(shí)間、增加住院花費(fèi)，甚至出現(xiàn)高死亡率。同時(shí)，報(bào)道此病例也提醒人們不要輕信一些無科學(xué)依據(jù)的民間偏方，告誡民眾不要輕易進(jìn)食魚膽。珍惜生命，遠(yuǎn)離魚膽。