錫洪敏, 楊麗娟, 尹向云, 楊 萍, 馬麗麗, 李向紅

(1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院 新生兒科，山東 青島 266000；2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 新生兒與新生兒重癥科，山東 濱州 256600)

營養(yǎng)物質(zhì)包括維生素D的儲(chǔ)備多發(fā)生在孕晚期，早產(chǎn)兒嬰兒宮內(nèi)儲(chǔ)備少，腸內(nèi)喂養(yǎng)延遲，常導(dǎo)致維生素D缺乏，因此住院期間維生素D完全依賴外源性補(bǔ)充[1]，但目前早產(chǎn)兒添加維生素D的劑量不統(tǒng)一。美國兒科學(xué)會(huì)2008年指南認(rèn)為，生后數(shù)日的新生嬰兒即需要添加維生素D 400 IU/d[2]，歐洲兒科胃腸病、肝病和營養(yǎng)學(xué)會(huì)建議早產(chǎn)兒每天攝入800～1 000 IU/d[3]。因此動(dòng)態(tài)評估這類早產(chǎn)兒體內(nèi)維生素D水平，可以為優(yōu)化極低出生體重兒(very low birth weight, VLBW)/ 超低出生體重(extremely low birth weight, ELBW)嬰兒的維生素D補(bǔ)充策略提供依據(jù)。

維生素D是一種脂溶性類固醇生物衍生物，除對骨質(zhì)礦化的重要作用外，還參與調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞的生長和分化，抑制免疫調(diào)節(jié)和抗炎反應(yīng)[4]。動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)研究表明，維生素D對成纖維細(xì)胞增殖、表面活性劑合成、肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞和肺泡化具有顯著的積極作用[5]。有研究認(rèn)為早產(chǎn)兒維生素D缺乏與呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome, RDS)、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)和敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[6]，但也有研究顯示，維生素D缺乏對BPD等肺部疾病無明顯影響[7]。本研究通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測明確極早產(chǎn)兒維生素D 水平變化進(jìn)一步明確維生素D對極早產(chǎn)兒RDS、BPD等肺部疾病的影響。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2019年6月-2020年12月期間于青島大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(neonatal intensive care unite, NICU)住院符合標(biāo)準(zhǔn)的單胎極早產(chǎn)兒(胎齡<32周)126例為研究對象。納入研究的患兒家屬對此知情同意，并取得青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：出生胎齡<32周，出生2小時(shí)內(nèi)于NICU住院，住院時(shí)間1月以上，住院資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：出生后24小時(shí)內(nèi)放棄治療，先天畸形、遺傳性代謝性疾病等，未規(guī)律進(jìn)行25-(OH)D檢測。

1.2方法

1.2.1資料采集 本研究為回顧性研究，通過查閱病歷記錄患兒資料。(1)一般資料：性別、胎齡、出生體重；開始口服維生素D日齡及劑量、喂養(yǎng)方式、達(dá)到全腸內(nèi)營養(yǎng)時(shí)間；(2)檢驗(yàn)結(jié)果：出生24小時(shí)內(nèi)測定血清25-(OH)D、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血P、血Ca水平，分別于生后1月齡、2月齡時(shí)復(fù)查以上指標(biāo)水平；(3)呼吸相關(guān)并發(fā)癥：患兒住院期間呼吸支持(機(jī)械通氣、無創(chuàng)通氣、吸氧)時(shí)間、咖啡因使用時(shí)間，RDS、早期肺動(dòng)脈高壓、BPD、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus, PDA)、新生兒敗血癥等臨床資料。

1.2.2營養(yǎng)方案 所有極早產(chǎn)兒的腸外營養(yǎng)參照2013年的中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南[8]；維生素D補(bǔ)充參照我國2014年推薦[9]，早產(chǎn)兒補(bǔ)充維生素D 800～1 000 IU/d，包括吃奶、腸外營養(yǎng)及口服維生素D劑量。極早產(chǎn)兒喂養(yǎng)首選母乳加母乳強(qiáng)化劑，維生素D含量為150 IU/100 ml(全量強(qiáng)化)，且均給予維生素AD(維生素D 500 IU)每日1粒及維生素D 3 400 IU。無法提供母乳者選用醫(yī)院統(tǒng)一規(guī)定的早產(chǎn)兒配方奶。靜脈營養(yǎng)中脂溶性維生素中維生素D含量為400 IU/10 ml(新生兒用量為1 ml/kg)。

1.2.3分組 根據(jù)2022年中國兒童維生素D營養(yǎng)相關(guān)臨床問題實(shí)踐指南，按照血清25(OH)D水平對維生素D營養(yǎng)狀況分級(jí)[10]，將極早產(chǎn)兒分為3組：維生素D缺乏組25(OH)D<12 ng/ml(30 nmol/L)；維生素D不足組25(OH)D 12～<20 ng/ml(30～50 nmol/L)；維生素D充足組25(OH)D>20～≤100 ng/ml(50～250 nmol/L)；維生素D中毒25(OH)D>100 ng/ml(250 nmol/L)。因該126例極早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D水平均未達(dá)到100 ng/ml，所以該研究中分為維生素D缺乏組、不足組和充足組。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 本研究符合標(biāo)準(zhǔn)的單胎極早產(chǎn)兒共126例。其中男65例(51.59%)，女61例(48.41%)；出生胎齡為26～31+6周，平均29.75±1.52周，其中胎齡<28周19例，28～29+6周37例，30～31+6周70例；出生體重(1 221.58±302.49) g，其中<1 000 g 39例，1 000 g～1 499 g 65例，1 500 g～1 999 g 20例，>2 000 g 2例；剖宮產(chǎn)101例(80.16%)，順產(chǎn)25例(19.84%)。

維生素D缺乏組、不足組、充足組3組間的性別、生產(chǎn)方式、頭圍身長、出生體重、胎齡差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 極早產(chǎn)兒一般資料比較

2.2極早產(chǎn)兒維生素D水平動(dòng)態(tài)監(jiān)測 入選早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D水平(10.57±4.79) ng/ml，缺乏率達(dá)92.86%；1月齡時(shí)(18.14±2.88) ng/ml，維生素缺乏率為72.3%；2月齡維生素D水平(21.13±7.48) ng/ml，缺乏率為53.17%。缺乏組出生時(shí)維生素D水平為(7.13±1.73) ng/ml，1月齡維生素D水平為(11.39±3.30) ng/ml，2月齡為(16.07±4.03) ng/ml；不足組出生時(shí)維生素D水平為(13.42±2.49) ng/ml，1月齡維生素D水平為(17.65±3.34) ng/ml，2月齡為(25.99±5.42) ng/ml；充足組出生時(shí)維生素D水平為(21.79±2.09) ng/ml，1月齡為(26.96±2.77) ng/ml，2月齡為(34.03±3.74) ng/ml。

3組早產(chǎn)兒每日補(bǔ)充900 IU維生素D，維生素D水平生后逐漸升高，但缺乏組、不足組的2月齡時(shí)維生素平均水平仍小于30 ng/ml，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3組間的喂養(yǎng)方式、腸外喂養(yǎng)時(shí)間、維生素AD、維生素D添加時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖1，表2。

圖1 不同月齡維生素D水平

表2 極早產(chǎn)兒喂養(yǎng)情況

2.3極早產(chǎn)兒維生素D水平與肺部疾病關(guān)系 極早產(chǎn)兒RDS總發(fā)生率為95.24%，BPD總發(fā)生率為46.80%，出生時(shí)各組間RDS、BPD發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，維生素D缺乏組發(fā)生率最高。出生時(shí)不同維生素D水平組間比較顯示Apgar評分、咖啡因使用時(shí)間、無創(chuàng)通氣時(shí)間、機(jī)械通氣比率、早期肺高壓、總用氧時(shí)間、PDA和住院總時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 出生時(shí)極早產(chǎn)兒不同維生素D水平與肺部疾病關(guān)系

出生時(shí)不同維生素D水平患者BPD嚴(yán)重程度無明顯差異(P=0.984)，見表4。

表4 3組BPD嚴(yán)重程度比較

3 討 論

在過去的幾十年里，圍產(chǎn)期醫(yī)學(xué)的進(jìn)步對極早產(chǎn)兒的預(yù)后有了極大的改善，其中胎齡<32周的早產(chǎn)兒存活率的增加最為顯著[11]。RDS和BPD是早產(chǎn)兒的主要肺部并發(fā)癥。有研究人員認(rèn)為，維生素D在間充質(zhì)細(xì)胞和肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞之間的相互作用中發(fā)揮作用，并參與胎兒肺的成熟，肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞表達(dá)維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)，參與肺的表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant, PS)的合成和分泌等[12]。本研究結(jié)果亦顯示早產(chǎn)兒出生后普遍存在維生素D缺乏，極早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D缺乏率為92.86%，生后每日補(bǔ)充維生素D 900 IU，2月齡時(shí)仍有一半的患兒存在維生素D缺乏。研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏導(dǎo)致RDS、BPD風(fēng)險(xiǎn)增加。

3.1極早產(chǎn)兒維生素D水平動(dòng)態(tài)監(jiān)測 我們的研究顯示，極早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D水平為(10.57±4.79) ng/ml，維生素D缺乏率高達(dá)92.86%?？诜a(bǔ)充維生素D 900 IU/d，生后2月齡時(shí)平均水平為(21.13±7.48) ng/ml，維生素D缺乏率仍然占53.17%。Cho等[13]的研究顯示出生體重<1 500 g的早產(chǎn)兒出生時(shí)如果25-(OH)D≥10 ng/ml，早期補(bǔ)充800 IU維生素D，在糾正胎齡36周時(shí)，可安全地實(shí)現(xiàn)88%的維生素D充足率(>30 ng/ml)，但對于出生時(shí)25-(OH)D<10 ng/ml的早產(chǎn)兒每天800 IU維生素D不足以達(dá)到理想的維生素D水平。Grant等[14]發(fā)現(xiàn)生后每天800 IU的維生素D在嬰兒3個(gè)月大時(shí)有81%達(dá)到充足。我國湖南Zhang等[15]的研究顯示極早產(chǎn)兒每日補(bǔ)充(853.33±193.84) IU，生后6周檢測維生素D水平仍有69.6%存在維生素缺乏。而我們的研究顯示，2月齡時(shí)盡管維生素D水平升高，但每天補(bǔ)充900 IU維生素D仍不足以使出生時(shí)維生素D處于嚴(yán)重缺乏/缺乏的早產(chǎn)兒達(dá)到最佳維生素D水平?？紤]與本研究極早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D水平基礎(chǔ)太低有關(guān)，另外，VDR基因多態(tài)性可部分解釋對維生素D補(bǔ)充的不同反應(yīng)[12]。

在補(bǔ)充維生素D的過程中，早產(chǎn)兒需要密切監(jiān)測血清Ca、P、ALP等指標(biāo)評估有無代謝性骨病及維生素D水平過量情況。在我們的研究中，血清血鈣Ca均在正常范圍內(nèi)，無維生素D水平過量或中毒情況。提示針對早產(chǎn)兒不同的維生素D基礎(chǔ)水平應(yīng)給予個(gè)體化補(bǔ)充。

3.2維生素D缺乏與極早產(chǎn)兒肺部并發(fā)癥

3.2.1維生素D與RDS 維生素D代謝的活性形式是1, 25-二羥維生素D3(1, 25-Dihydroxyvitamin D3，1, 25-(OH)2D3)，其促進(jìn)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞合成、分化，并促進(jìn)成纖維細(xì)胞的分化[16]。VDR介導(dǎo)了1, 25-(OH)2D3的生物活性。目前已知有3000多個(gè)基因含有維生素D反應(yīng)元件，其中大部分與肺的分化、發(fā)育有關(guān)[17]。Adham等[18]對胎齡為34周早產(chǎn)兒生后24小時(shí)內(nèi)的血清25-(OH)D測定結(jié)果顯示：RDS組新生兒的平均血清25-(OH)D水平明顯低于對照組，并提示生后24 h血清25-(OH)D水平低是RDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外， Zhang等[15]在2020年對93名極早產(chǎn)兒(胎齡<32周)維生素D水平研究顯示：3組極早產(chǎn)兒RDS發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，嚴(yán)重缺乏組RDS發(fā)生率最高。而我們的研究亦提示維生素D缺乏與RDS密切相關(guān)，這與既往相關(guān)研究是一致的。

3.2.2維生素D與BPD BPD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，常常是多種因素共同介導(dǎo)肺損傷。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，孕期鼠補(bǔ)充維生素D不僅促進(jìn)肺成熟，還能改變氣道的收縮功能，從而降低新出生幼鼠的氣道對乙酰膽堿的敏感性[19]。1, 25-(OH)2D3可通過促進(jìn)肺發(fā)育、降低氣道敏感性及抑制炎癥因子活化等多個(gè)途徑降低BPD發(fā)生[20]。我們的研究顯示，維生素D嚴(yán)重缺乏組的BPD發(fā)生率最高。

一項(xiàng)對94例的極早產(chǎn)兒(胎齡<32周)研究發(fā)現(xiàn)，出生時(shí)25-(OH)D水平越低，其需氧量越高、應(yīng)用間歇正壓通氣的時(shí)間越長、以及需要更高級(jí)的呼吸支持[21]。我們的研究顯示，相對于缺乏組與不足組，嚴(yán)重缺乏組應(yīng)用無創(chuàng)通氣時(shí)間長、機(jī)械通氣比率高，住院時(shí)間長，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。出生時(shí)維生素D水平與母孕期維生素D水平密切相關(guān)[22]，出生時(shí)維生素D缺乏導(dǎo)致RDS及BPD的發(fā)生率增加，提示宮內(nèi)維生素D缺乏可能影響胎兒肺發(fā)育。

另外早產(chǎn)兒肺部疾病除與維生素D相關(guān)，亦與宮內(nèi)感染及胎齡密切相關(guān)[23-25]，3組之間早發(fā)及晚發(fā)敗血癥差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此本研究可排除感染因素干擾。另外本研究中各組間胎齡無明顯差異，但未進(jìn)行亞組之間的比較，如小于28周及大于28周患兒RDS及BPD的對比分析，因此研究結(jié)果可能存在一定局限性。

早產(chǎn)兒生后仍處于肺發(fā)育關(guān)鍵期，生后維生素D補(bǔ)充不足可以影響肺臟繼續(xù)發(fā)育，導(dǎo)致肺泡肺血管發(fā)育延遲。建議針對極早產(chǎn)兒維生素D基礎(chǔ)水平進(jìn)行個(gè)體化補(bǔ)充。