郭偉儀，詹磊磊，莫林耀，鄭銳年

急性胰腺炎是一種常見的外科急腹癥，主要臨床表現(xiàn)有：急性上腹痛、腹脹、惡心、嘔吐[1]。重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)屬于急性胰腺炎當中一種特殊類型，主要是由于膽道疾病、大量飲酒和暴飲暴食等因素引起，患者起病迅速、病情發(fā)展快且復雜、并發(fā)癥多、致死率高。臨床上將SAP劃分急性期和恢復期兩個階段，急性期的SAP患者常伴有全身炎癥反應綜合征，容易出現(xiàn)多器官功能衰竭；恢復期大約有30%的SAP患者伴隨胰腺和胰周壞死組織引起的繼發(fā)感染，繼發(fā)感染又會導致患者多器官功能衰竭綜合癥[2]。據(jù)統(tǒng)計，SAP的臨床死亡率大約占10%～20%，其中繼發(fā)感染造成的死亡率占70%[3]。SAP患者急性期主要給予液體復蘇治療，維持心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)定，恢復器官灌注，降低器官功能障礙[4]，因此如何減少急性期感染的發(fā)生，降低死亡率是臨床診療的難點。研究表明，SAP繼發(fā)胰腺感染以內源性感染為主，主要由于機體處于免疫炎癥、胰腺組織壞死利于細菌生長。同時，醫(yī)院感染等外源性因素也可能造成SAP患者繼發(fā)胰腺感染[5]。目前關于急性期感染的誘因和危險因素尚不明確，因此本實驗主要通過對141名SAP患者進行分析，采用多因素Logistic分析影響SAP患者繼發(fā)胰腺感染的獨立危險因素，并討論防治措施，以期為臨床診療提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年6月至2021年6月在東莞市人民醫(yī)院消化內科收治的141名SAP患者，根據(jù)141名SAP患者入院治療兩周內是否發(fā)生胰腺感染進行分組：感染組(60例)和未感染組(81例)。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準通過。

納入標準：①患者符合SAP臨床診斷標準[6]；②發(fā)病24 h內入院；③發(fā)病前及入院時無感染情況；④神志清楚無精神疾??；⑤年齡>18歲。

排除標準：①臨床資料不完善者；②患有免疫性疾病；③惡性腫瘤；④合并妊娠，合并心血管系統(tǒng)疾病和腎功能不全者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 通過電子病歷收集所有入選患者的臨床資料，包括性別、年齡、體質量指數(shù)(body mass index，BMI)、急性生理與慢性健康評估(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE-Ⅱ)評分、促動力藥、生長抑制素及類似物、低氧血癥、機械通氣、應用抗菌藥物、禁食時間、外科手術、器官衰竭個數(shù)、糖尿病史、胃腸功能障礙、胰性腦病。

1.2.2 治療方法 141名SAP患者入院后均禁水、禁食、行規(guī)范胃腸減壓及酶抑制劑應用，給予腸內營養(yǎng)支持治療，促進腸道蠕動，維持水鹽平衡和內環(huán)境穩(wěn)定。

1.3 感染診斷標準

SAP患者繼發(fā)胰腺感染的診斷標準[7]：①出現(xiàn)腹痛、反跳痛、壓痛、肌緊張、腸鳴音減弱或消失；②具有畏寒、持續(xù)性發(fā)熱、血壓下降等膿毒血癥癥狀(排除其他部分感染)；③CT顯示胰腺壞死范圍增大且胰腺內或病理區(qū)出現(xiàn)氣泡征；④血小板下降，C反應蛋白上調，外周血白細胞計數(shù)顯著升高或降低，或未成熟粒細胞>10%；⑤腹水或胰腺壞死組織細菌培養(yǎng)呈現(xiàn)陽性。當患者出現(xiàn)上述癥狀中的兩條或以上即可判斷為SAP繼發(fā)胰腺感染。

1.4 觀察指標

1.4.1 血液生化指標檢測方法

兩組患者在入院后次日清晨采集空腹狀態(tài)下的靜脈血5 mL，4 ℃條件下經(jīng)12 000 r·min-1離心15 min，將分離出的血清置于-80 ℃超低溫冰箱保存并采用全自動生化分析儀檢測兩組患者外周血白細胞計數(shù)、C反應蛋白，血清淀粉酶采用碘-淀粉酶比色法測定、血清脂肪酶使用美國強生自動干式生化分析儀、血紅蛋白含量用美國庫爾特JT血球計數(shù)器測定。C反應蛋白：正常值為0～8 mg/L，>8 mg/L即為升高；血清淀粉酶：正常為23～300 U/L，>300 U/L即為升高；外周血白細胞計數(shù)：正常值為(4-10)×109/L，>10×109/L即為升高，<4×109/L即為降低；血清脂肪酶：正常為30～110 U/L，>110 U/L即為升高；血紅蛋白：正常值為110～160 g/L，>160 g/L即為升高。

1.4.2 評分標準

APACHE-Ⅱ評分[8]：包括急性生理學評分、年齡評分、慢性健康狀況評分三部分，分值越高病情越嚴重。

Ranson評分標準[9]：年齡>55歲；血糖>11.1 mmol/L；外周白細胞計數(shù)>16×109/L；血鈣<2 mmol/L；乳酸脫氫酶>350 IU/L；谷草轉氨酶>50 U/L；紅細胞壓積減少10%以上；動脈氧分壓<8 kPa；血尿素氮增加>1.79 mmol/L；體液丟失>6 L。每項指標出現(xiàn)即積1分。累計得分≥3分，為SAP。

Balthazar CT評分標準[10]：胸腺實質及周圍炎癥改變，胰周輕度滲出(2分，C級)；胰周滲出顯著，胰腺實質內或胰周單個液體積聚(3分，D級)；廣泛的胰腺內、外積液，包括胰腺和脂肪壞死，胰腺膿腫(4分，E級)。評分為D或E級為SAP。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 SAP患者臨床特點

141名SAP患者均出現(xiàn)腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、發(fā)熱、黃疸、血尿淀粉酶升高等癥狀，并伴隨腸鳴音減弱、移動性濁音、反跳痛、壓痛、肌緊張等體征的出現(xiàn)。APACHE-Ⅱ評分均大于8分。CT、B超等影像學檢查結果顯示：141名患者均出現(xiàn)不同程度的胰腺腫大并伴有胰周滲出、胰腺壞死、腹腔積液和回聲增強。發(fā)病早期便有51名患者出現(xiàn)器官功能衰竭，主要是呼吸功能和腎臟功能的衰竭。141名SAP患者中患膽源性SAP 50名(35.5%)，患酒精性SAP 35名(24.8%)，患高血脂性SAP 15名(10.6%)，由暴飲暴食和手術創(chuàng)傷引起的SAP 28名(19.9%)，其他因素13名(9.2%)。

2.2 兩組SAP患者臨床資料比較

根據(jù)治療過程中是否產(chǎn)生繼發(fā)性胰腺感染，將SAP患者劃分為感染組和未感染組。兩組的性別、BMI、促動力藥、生長抑制素及類似物、胃腸功能障礙、外周血白細胞計數(shù)、C反應蛋白、血清淀粉酶、血清脂肪酶、血紅蛋白、胰性腦病、Balthazar CT評分和Ranson評分無明顯差異性(P均>0.05)；感染組SAP患者年齡>60歲、APACHE-Ⅱ評分>12分、低氧血癥、機械通氣、禁食時間>21 d、外科手術、器官衰竭個數(shù)>4個、糖尿病史比例均高于未感染組，應用抗菌藥物比例低于未感染組，差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表1。

2.3 多因素Logistic回歸分析SAP患者治療過程中繼發(fā)胰腺感染的危險因素

將表1中兩組間差異有統(tǒng)計學意義的因素納入多因素Logistic回歸分析中，結果顯示，APACHE-Ⅱ評分>12分、低氧血癥、機械通氣、禁食時間>21 d、器官衰竭個數(shù)>4個、糖尿病史為SAP患者繼發(fā)胰腺感染的獨立危險因素(P<0.05)，應用抗菌藥物為SAP患者繼發(fā)胰腺感染的保護因素(P<0.05)，見表2。

2.4 預測SAP患者繼發(fā)胰腺感染的列線圖模型構建

將多因素回歸分析中的獨立危險因素和保護因素作為預測因子構建列線圖模型，SAP患者APACHE-Ⅱ評分>12分、禁食時間>21 d、器官衰竭個數(shù)>4個、低氧血癥、糖尿病史、機械通氣、未應用過抗菌藥物的評分分別為40分、25分、29分、31分、11分、43分和36分，總分數(shù)為215分，見圖1。

2.5 列線圖模型預測性分析

采用受試者工作特征曲線分析列線圖模型預測SAP患者繼發(fā)胰腺感染風險的區(qū)分度，列線圖模型的AUC為0.905(95%CI：0.851～0.968，P<0.001)，表明該列線圖預測SAP患者繼發(fā)胰腺感染風險的區(qū)分度較好。繪制列線圖的校準曲線對列線圖預測的準確度進行評估，A線的參考值=預測值，B線為擬合曲線，即事件發(fā)生概率，兩邊陰影代表95%CI，當事件發(fā)生率在0～18%時，模型高估風險，當事件發(fā)生率在18%～40%時，模型低估風險，當事件發(fā)生率在40%～75%時，模型高估風險，當事件發(fā)生率在75%～100%時，模型低估風險，而在18%、40%、75%時，模型預測和觀察值完全一致，綜合發(fā)現(xiàn)本模型的準確度較高。見圖2。

表1 兩組SAP患者胰腺感染指標單因素分析

表2 多因素logistic回歸分析影響SAP患者繼發(fā)胰腺感染危險因素分析

圖1 SAP患者繼發(fā)胰腺感染風險列線圖

3 討論

SAP繼發(fā)胰腺感染是導致SAP患者病情加重的主要原因，占死亡患者中的比例高達50%～80%。研究表明，SAP患者中大約有30%在疾病后期會繼發(fā)胰腺感染，但其病因和發(fā)病機制仍不清晰，這給臨床防治帶來了很大困擾。本研究收集了141名SAP患者，其中有60名(42.6%)發(fā)生胰腺感染，單因素分析結果顯示，年齡>60歲、APACHE-Ⅱ評分>12分、低氧血癥、機械通氣、禁食時間>21d、外科手術、器官衰竭個數(shù)>4個、糖尿病史是SAP繼發(fā)胰腺感染的危險因素，應用抗菌藥物是SAP繼發(fā)胰腺感染的保護因素，進一步通過多因素分析發(fā)現(xiàn)APACHE-Ⅱ評分>12分、低氧血癥、機械通氣、禁食時間>21 d、器官衰竭個數(shù)>4個、糖尿病史是SAP繼發(fā)胰腺感染的獨立危險因素，應用抗菌藥物是SAP繼發(fā)胰腺感染的保護因素，與陳東等[11]研究基本相同。年齡>60歲和外科手術作為獨立危險因素的相關性較弱，可能與老年人體質較弱，手術過程的不確定性導致感染風險增加，也可能是因為樣本量納入不夠，該差異還需要更多的臨床數(shù)據(jù)進一部研究。SAP患者由于胰腺組織障礙，導致該組織供血不足出現(xiàn)壞死，而低氧血癥可以加重這一過程，擴大炎癥損傷程度[12]；入院時的高APACHE-Ⅱ評分也說明SAP患者原發(fā)病情和胰腺組織壞死程度比較嚴重，而胰腺壞死程度越重，范圍越大，細菌感染的風險也越高。SAP患者病發(fā)時體內血管通透性增加，炎性因子釋放增多，促進中性粒細胞聚集，從而引起多個臟器受損[13]，尤其是肺部，血氧飽和度下降，動脈血壓分壓低，呼吸系統(tǒng)發(fā)生感染的風險最大。隨著患者器官不斷衰竭，免疫功能持續(xù)下降，感染風險也在逐步增加。梁新文等[14]在對SAP患者繼發(fā)感染的危險因素研究中發(fā)現(xiàn)，器官衰竭、低氧血癥在感染組和未感染組之間有明顯差異性(P<0.05)，這與我們的研究結果一致。糖尿病患者高血糖水平和機體防御能力不足也會造成細菌感染[15]。機械通氣屬于一種有創(chuàng)操作，會增加SAP患者創(chuàng)口數(shù)，增大細菌感染的可能性，這與謝紅、楊衛(wèi)軍等[16-17]研究結果一致。禁食時間越長，腸道黏膜萎縮越嚴重，導致腸道菌群紊亂或錯位，增加胰腺感染的風險[18]。本研究發(fā)現(xiàn)應用抗菌藥物是SAP患者繼發(fā)胰腺感染的保護因素，這與李德輝等[19]研究結果一致。

針對上述危險因素，防治措施主要有：①早期提供腸內營養(yǎng)：加快胃腸黏膜恢復，改善微循環(huán)并預防腸道菌群紊亂和錯位，進而減輕胰腺繼發(fā)感染。Ji等[20]研究表明，SAP患者入院后的最佳腸內營養(yǎng)時間為24～48 h。一項最近的系統(tǒng)回歸和薈萃分析表明SAP患者應于入院48 h內提供腸內營養(yǎng)[21]。近期也有研究表明[22]：入院24h進行早期腸內營養(yǎng)是安全有效的。國際指南方面，歐洲腸外腸內營養(yǎng)學會專家推薦24h內開展腸內營養(yǎng)，美國腸外腸內營養(yǎng)學會推薦24～48 h[23-24]，因此如何定義早期，還需擴大樣本量進一步分析。②增加組織供氧量：持續(xù)吸氧以提高血氧濃度，糾正酸中毒，減少因缺氧造成的胰腺組織壞死，必要時輸注新鮮血液，但要避免使用有創(chuàng)機械通氣措施。③預防性抗生素的使用：目前國際上對預防性抗生素的應用存在爭議，可能與SAP患者的病情差異有很大關系，使SAP預防用藥的臨床結果不一。臨床用藥應謹慎考慮，謹防出現(xiàn)細菌耐藥性和繼發(fā)真菌感染。④掌握SAP手術適應癥：避免因手術創(chuàng)傷造成的胰腺損傷和胰腺壞死組織暴露引起細菌繁殖進而引發(fā)胰腺感染的情況出現(xiàn)。⑤建立靜脈通路：提高機體重要器官灌注量，改善胰腺損傷組織及促進全身微循環(huán)，減小感染的發(fā)生概率[25]。

圖2 列線圖模型預測性分析

綜上所述，臨床上應對APACHE-Ⅱ高評分、低氧血癥、機械通氣、是否應用抗菌藥物、禁食時間>21 d、器官衰竭個數(shù)>4個、糖尿病史及時關注并采取有效的針對措施，降低SAP患者繼發(fā)胰腺感染的風險。