董 超

1 前言

據(jù)2021年五月公布的第七次人口普查報(bào)告顯示，我國(guó)60歲以上老年人口達(dá)2.64億，占總?cè)丝诘谋壤咏?0%，這標(biāo)志我國(guó)已全面邁入老齡化社會(huì)。隨之而來(lái)，與老年人日?；顒?dòng)與生活質(zhì)量的相關(guān)的疾病大量產(chǎn)生，肌少癥作為一種極為常見的老年綜合征，在老年人群中發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)呈指數(shù)式上升，80歲以上老年人肌肉減少癥發(fā)病率最高可達(dá)50%。 此外，老年肌少癥患者的住院費(fèi)用是其他疾病患者的5倍之多，這嚴(yán)重增加了病患家庭經(jīng)濟(jì)和社會(huì)醫(yī)保系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)，成為了廣受人民關(guān)注的公共健康問題之一。

近些年，腸道菌群作為一種新的治療靶點(diǎn)干預(yù)各類疾病逐漸被人們熟知，包括非酒精性脂肪肝，糖尿病，阿爾茲海默癥，癌癥等疾病。2013年，Bindels提出了“肌腸軸”這一新的概念，為腸道菌群作為治療靶點(diǎn)干預(yù)肌少癥提供了新方向。運(yùn)動(dòng)干預(yù)作為人類的一種高效自我干預(yù)手段，具有簡(jiǎn)單易行，可控制性強(qiáng)等特點(diǎn)，因此其是肌少癥目前主要的治療手段之一。同時(shí)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以有效調(diào)節(jié)腸道菌群的多樣性與穩(wěn)定性，在治療肌少癥等衰老性疾病中具有巨大潛力。

因此，本文從腸道菌群的角度出發(fā)，對(duì)運(yùn)動(dòng)改善肌少癥康復(fù)治療效果的實(shí)驗(yàn)性研究及潛在機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)，從而為運(yùn)動(dòng)改善肌少癥患者的治療效果提供理論與實(shí)踐依據(jù)。

2 肌少癥與腸道菌群

2.1 肌少癥概述

肌少癥，即肌肉減少癥，泛指隨著人體年齡的增長(zhǎng)，人體出現(xiàn)肌肉質(zhì)量下降，肌肉力量衰退，肌肉功能缺失等癥狀的臨床疾病。首次由美國(guó)教授Rosenberg于1989年提出，但最近十年才逐漸受到學(xué)術(shù)界關(guān)注。歐洲老年人肌少癥工作組2(EWGSOP2)，亞洲肌少癥工作組(AWGS)，中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等國(guó)內(nèi)外組織相繼發(fā)布了肌少癥診斷及治療共識(shí)，報(bào)告了針對(duì)不同人種的肌少癥篩查方式，肌肉力量，肌肉質(zhì)量和軀體功能的臨界診斷值。(表1)這提示了肌少癥治療效果的治愈標(biāo)準(zhǔn)與骨骼肌的力量，質(zhì)量密切相關(guān)。

表1 診斷肌少癥的臨界值

2.2 腸道菌群與肌少癥的發(fā)病機(jī)制

腸道菌群，即生存在人體胃幽門至肛門消化管之間全部微生物群落的統(tǒng)稱。包括各種細(xì)菌、真菌、病毒、古細(xì)菌和其他腸道原生生物。根據(jù)菌群的功能以及特點(diǎn)，我們將其分為三類：共生菌，致病菌，條件致病菌。研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人體邁入老年后，腸道菌群的會(huì)發(fā)生大量的改變。主要表現(xiàn)在腸道微生物的α多樣性與β多樣性下降，雙歧桿菌和乳酸桿菌等共生細(xì)菌數(shù)量及比例大幅度下降； 產(chǎn)生短鏈脂肪酸的糞球菌屬，瘤胃球菌屬等細(xì)菌數(shù)量大幅度減少；以及產(chǎn)生毒素的腸桿菌，腸球菌等條件致病菌比例增加。這些穩(wěn)態(tài)變化導(dǎo)致的菌群失調(diào)現(xiàn)象，導(dǎo)致其無(wú)法合理調(diào)節(jié)機(jī)體的物質(zhì)代謝，免疫應(yīng)激，神經(jīng)肌肉接頭等功能，進(jìn)而引發(fā)了包括肌少癥在內(nèi)的一系列老年性疾病。

3 運(yùn)動(dòng)對(duì)肌少癥患者腸道菌群的影響

目前，運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道菌群的影響的研究主要集中在健康人群以及不健康人群兩類人之中，運(yùn)動(dòng)似乎可以改變腸道內(nèi)菌群的生態(tài)平衡，但相關(guān)的生理機(jī)制還尚不明確。運(yùn)動(dòng)對(duì)老年人肌少癥患者腸道菌群影響的研究則更是少之又少，因此本文著重搜集了運(yùn)動(dòng)對(duì)老年人腸道菌群影響研究的證據(jù)，從而得出了以下三方面運(yùn)動(dòng)對(duì)肌少癥患者腸道菌群影響：

3.1 運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道菌群多樣性的影響

腸道菌群多樣性測(cè)定主要有個(gè)兩個(gè)空間尺度，分別為α多樣性(關(guān)注單個(gè)試驗(yàn)對(duì)象中物種多樣性的分析，即均勻腸道環(huán)境下的菌群數(shù)目的大小)和β多樣性(關(guān)注單個(gè)試驗(yàn)對(duì)象的生境間多樣性分析，即沿腸道環(huán)境位置不同，菌群組成之間的相異性)。β多樣性常用于反應(yīng)不同實(shí)驗(yàn)對(duì)象菌群之間的差異性，α多樣性則主要用于反應(yīng)實(shí)驗(yàn)對(duì)象本身菌群多樣性。Etemadi等的研究顯示，腸道菌群α多樣性的大小與人體蛋白質(zhì)消耗、機(jī)體的脂肪沉積密切相關(guān)。

2014年，Clarke等人將職業(yè)橄欖球運(yùn)動(dòng)員與普通人群的糞便進(jìn)行研究，通過16SrDNA高通測(cè)序儀技術(shù)對(duì)腸道菌群進(jìn)行測(cè)序比較分析，結(jié)果顯示職業(yè)運(yùn)動(dòng)員相比于其他人群具有更大的α多樣性。此外，美國(guó) “胃腸道工程”也得出了與之類似的結(jié)果。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也為此提供證據(jù)，Denou等人通過為期6周HIIT運(yùn)動(dòng)干預(yù)肥胖小鼠后，遠(yuǎn)端腸道的微生物α多樣性顯著增加。此外，為期四周的力量訓(xùn)練也被證實(shí)可以增加腸道菌群多樣性。但并非所有的實(shí)驗(yàn)都可以證明運(yùn)動(dòng)可以增加腸道菌群多樣性，楊文謙等人將相同情況的三十只小鼠分為中強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)小鼠(NE)以及不運(yùn)動(dòng)的對(duì)照小鼠(NC)兩組，分別在運(yùn)動(dòng)干預(yù)前，運(yùn)動(dòng)干預(yù)持續(xù)兩周、六周、十周、十四周后進(jìn)行腸道微生物的對(duì)比分析。結(jié)果顯示雖然兩組小鼠的體重基本類似且NC組運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)大于NE組，但運(yùn)動(dòng)干預(yù)持續(xù)六周和十周后，N-組小鼠香農(nóng)-威納指數(shù)(shannon)高于NE組；運(yùn)動(dòng)干預(yù)持續(xù)十四周后，NC組小鼠Chao指數(shù)高于NE組。該文章結(jié)果顯示小鼠進(jìn)行持續(xù)中強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后，腸道菌群α多樣性出現(xiàn)降低，而β多樣性無(wú)顯著變化。

綜上所述，目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道菌群多樣性的影響學(xué)術(shù)界尚未達(dá)成共識(shí)，這種差異可能與實(shí)驗(yàn)的對(duì)象，運(yùn)動(dòng)干預(yù)類型，強(qiáng)度等原因有關(guān)，需要進(jìn)行進(jìn)一步研究。

3.2 運(yùn)動(dòng)對(duì)條件致病菌的影響

條件致病菌，又稱之為機(jī)會(huì)致病菌，在特定條件下可以導(dǎo)致機(jī)體患病的腸道菌群的統(tǒng)稱，包括腸球菌、腸桿菌、梭桿菌、糞芽孢菌、梭狀芽孢桿菌等在內(nèi)的一系列菌群。

2012年，孫紅梅在對(duì)多名中老年人在進(jìn)行了為期6個(gè)月的中國(guó)傳統(tǒng)功法—八段錦干預(yù)后，腸道菌群前后對(duì)比結(jié)果顯示腸桿菌、腸球菌、梭桿菌的豐度下降。腸桿菌和腸球菌在一定條件下可導(dǎo)致敗血癥、心內(nèi)膜炎等危及生命。梭桿菌則會(huì)產(chǎn)3-甲基吲哚(3-methylindole)、亞硝胺、苯并吡咯等大量有毒物質(zhì)，對(duì)人體危害更大。 與之類似結(jié)果的還包括大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，如：Queipo等在對(duì)雄性大鼠進(jìn)行為期6天芽孢動(dòng)干預(yù)后，梭狀芽孢桿菌和腸球菌豐度減少。Bernardo等通過中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)干預(yù)肥胖大鼠后，其鏈球菌(Streptococcus)、桿菌屬(Aggregatibacter)豐度大幅度下降。此外，條件致病菌細(xì)胞壁外層的脂多糖，也是運(yùn)動(dòng)干預(yù)肌少癥的重要的靶點(diǎn)之一。2018年，Doyle 等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)大鼠進(jìn)行腹部注射 LPS 之后，大鼠分別出現(xiàn)了不同程度骨骼肌萎縮，導(dǎo)致了骨骼肌質(zhì)量降低，功能下降等情況，產(chǎn)生了大量肌少癥相關(guān)癥狀。2020年，Motiani等通過對(duì)久坐不動(dòng)者進(jìn)行沖刺間歇訓(xùn)練(SIT)與中等強(qiáng)度連續(xù)訓(xùn)練(MICT)兩種不同的運(yùn)動(dòng)干預(yù)之后證明了運(yùn)動(dòng)可以改善腸道微生物，減少了脂多糖標(biāo)志物的含量。

因此，我們有理由進(jìn)行初步推論，運(yùn)動(dòng)可通過降低脂多糖含量，進(jìn)而改善肌少癥患者的治療效果。但并非所有研究表明運(yùn)動(dòng)都可以降低腸道菌群脂多糖水平，眾所周知，運(yùn)動(dòng)干預(yù)具有很強(qiáng)的劑量效應(yīng)，長(zhǎng)時(shí)間劇烈的體育鍛煉會(huì)增加腸道的通透性，從而使腸道菌群內(nèi)毒素通過這種簡(jiǎn)易化的跨膜運(yùn)輸?shù)竭_(dá)循環(huán)系統(tǒng)中。從而引發(fā)全身炎癥反應(yīng)。故，今后對(duì)肌少癥患者在進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)時(shí)，要根據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行適度運(yùn)動(dòng)干預(yù)。

3.3 運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道菌群共生菌的影響

人體腸道內(nèi)的雙歧桿菌屬，真桿菌屬，瘤胃球菌屬等通過分解體內(nèi)不能直接代謝的膳食纖維等，產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFAs)等產(chǎn)物，進(jìn)而參與人體的新陳代謝和免疫調(diào)節(jié)等進(jìn)程。此外，除了生成這些短鏈脂肪酸酸外的細(xì)菌外，其他寄生在人體腸道內(nèi)不引起腸道致病癥狀的優(yōu)勢(shì)菌群，我們將其稱之為共生菌。

2008年，MastuMoto等在對(duì)雄性大鼠進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)的研究中，首次證明了運(yùn)動(dòng)能夠改變動(dòng)物腸道菌群的結(jié)構(gòu)，其中生成短鏈脂肪酸細(xì)菌的種類顯著增加。2017年，蔣興宇等通過對(duì)400名兩種截然不同生活方式(跑步人群，少動(dòng)人群)的志愿者進(jìn)行腸道微生物豐度分析，研究結(jié)果顯示跑步人群的毛螺菌科和擬桿菌科等共生菌的豐度顯著高于少動(dòng)人群。都文淵等在對(duì)60-80歲老年人進(jìn)行為期六個(gè)月的八段錦干預(yù)后，普拉梭菌和乳酸菌水平顯著大于對(duì)照組。此外，大量關(guān)于嚙齒動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)干預(yù)實(shí)驗(yàn)也從側(cè)面為此提供了證據(jù)，沙繼斌等人通過六周的有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)高脂膳食大鼠，導(dǎo)致其腸道中的雙歧桿菌屬、阿克曼氏菌屬豐度顯著增加。無(wú)獨(dú)有偶，Allen等將運(yùn)動(dòng)小鼠的糞便移植到受體小鼠中(久坐不動(dòng)且無(wú)菌小鼠)，其腸道內(nèi)分泌丁酸鹽的細(xì)菌豐度顯著增高。

以上均研究證明了運(yùn)動(dòng)可以顯著增大共生菌豐度，特別是那些生成短鏈脂肪酸的細(xì)菌，這對(duì)運(yùn)動(dòng)促進(jìn)老年肌少癥的治療提供了新的證據(jù)。

4 運(yùn)動(dòng)改善腸道菌群是否對(duì)肌少癥患者治療效果有影響——菌群移植

菌群移植(faecal microbiota transplant，F(xiàn)MT)，是指將干預(yù)或健康組的糞便供體轉(zhuǎn)移至實(shí)驗(yàn)組體內(nèi)，從而改善腸道菌群結(jié)構(gòu)與分布的一種方法。目前作為一種新型疾病治療方法，在臨床和科研中取得了越來(lái)越重要的地位。據(jù)http://ClinicalTrials.gov網(wǎng)站顯示，截止至2020年6月1號(hào)已經(jīng)有超過270項(xiàng)注冊(cè)實(shí)驗(yàn)正在使用菌群移植治療各項(xiàng)疾病，包括代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)，腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)，肝性腦病(Hepatic Encephalopathy，HE)，孤獨(dú)癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorder，ASD)等一系列疾病。

Lahiri等的實(shí)驗(yàn)表明，無(wú)腸道菌群小鼠與具有腸道菌群的健康小鼠相比，其骨骼肌大量萎縮，肌肉質(zhì)量大幅度降低。出現(xiàn)這種情況的原因可能是菌群失調(diào)導(dǎo)致小鼠體內(nèi)胰島素樣增長(zhǎng)因子1(IGF1)的表達(dá)降低，以及與骨骼肌生長(zhǎng)和線粒體功能相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄的降低。之后研究者使用糞群移植技術(shù)，將健康小鼠的腸道菌群移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)后，無(wú)菌小鼠的骨骼肌質(zhì)量明顯增加；神經(jīng)肌肉接頭處的Rapsyn and Lrp4這兩種蛋白表達(dá)也明顯升高，這提示健康狀態(tài)下的腸道菌群可以改善小鼠骨骼肌質(zhì)量與功能。

越來(lái)越多的研究表明了腸道菌群在老年肌少癥發(fā)病中起到重要作用，但目前還缺乏足夠的證據(jù)來(lái)確定腸道菌群的中介效應(yīng)，菌群移植的實(shí)驗(yàn)可以進(jìn)一步確定腸道微生物在疾病干預(yù)中是因還是果，因此，這可能是今后實(shí)驗(yàn)研究的重要方向之一。此外，將適度運(yùn)動(dòng)后得到改善的腸道菌群移植到肌少癥患者中從而改善肌少癥患者的治療效果，尚需更多實(shí)驗(yàn)性研究提供證據(jù)。

5 運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌少癥患者腸道菌群在肌少癥治療中可能的潛在機(jī)制

5.1 短鏈脂肪酸(SCFAs)

正常老年人通過骨骼肌有節(jié)律地收縮與舒張，從而使其可以正常地參與日?；顒?dòng)。在其中為骨骼肌收縮與舒張?zhí)峁┠芰康南到y(tǒng)主要包括三種，拋開只參與短時(shí)供能的ATP-CP系統(tǒng)外，糖酵解和有氧氧化供能系統(tǒng)中，葡萄糖與脂肪是肌肉獲取能量的重要來(lái)源。由此可見，人體的糖代謝與脂代謝的速率是影響老年人的肌肉質(zhì)量與功能重要因素之一。

短鏈脂肪酸(SCFAs)，腸道共生菌發(fā)酵的主要產(chǎn)物之一。主要包括乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽等。 研究表明，短鏈脂肪酸是調(diào)控骨骼肌質(zhì)量與力量的關(guān)鍵因子之一。腸道微生物生成的SCFAs通過血液運(yùn)輸至人體全身各處骨骼肌細(xì)胞，與游離脂肪酸受體2(FFAR-2)和游離脂肪酸受體 3(FFAR-3)相結(jié)合，這兩個(gè)游離脂肪酸受體在胰島素進(jìn)行調(diào)節(jié)血糖時(shí)發(fā)揮重要作用。因此SCFA s的減少可能引發(fā)胰島素抵抗，一方面抑制過程了機(jī)體的糖原分解及糖異生，另一方低低低骨骼肌利用葡萄糖與脂肪供能的速率，脂肪酸大量沉積于肌肉內(nèi)部，導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量大幅度下降。隨之而來(lái)，肌肉質(zhì)量的下降進(jìn)一步引起胰島素敏感性再次下降，以此循環(huán)往復(fù)，從而形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致肌少癥等代謝疾病的發(fā)生。Maruta等人動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，外源性的補(bǔ)充短鏈脂肪酸可以逆轉(zhuǎn)小鼠肌肉質(zhì)量與力量低下的現(xiàn)象。短鏈脂肪酸(SCFAs)可激活單磷酸腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)影響骨骼肌的葡萄糖與脂質(zhì)代謝。Maruta等人將乙酸加入到培養(yǎng)基中的L-6肌管細(xì)胞(L6 Myotube Cells)中，證明了乙酸可以通過激活A(yù)MPK增強(qiáng)葡萄糖和脂質(zhì)代謝，并增加骨骼肌紅蛋白(Myoglobin，Mb)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)的表達(dá)。

綜上所述，運(yùn)動(dòng)可以顯著增大共生菌豐度，特別是那些生成短鏈脂肪酸的細(xì)菌，進(jìn)一步導(dǎo)致腸道菌群生成的短鏈脂肪酸的增多，以FFAR-2、 FFAR-3為干預(yù)靶點(diǎn)在一定程度上抑制人體胰島素代謝抵抗，同時(shí)通過AMPK信號(hào)通路老年人糖脂代謝速率，進(jìn)而調(diào)節(jié)骨骼肌的合成代謝從而達(dá)到改善老年人肌少癥患者治療效果的作用。

5.2 脂多糖(LPS)

隨著年齡的不斷增長(zhǎng)，人體各系統(tǒng)逐漸衰老。體內(nèi)的慢性炎癥以及氧化應(yīng)激水平急劇增加，這種人體免疫系統(tǒng)被大量破壞的現(xiàn)象被認(rèn)為是誘發(fā)老年人肌少癥的重要因素。

脂多糖(LPS)，即腸道革蘭氏陰性菌(Gram negative bacillus)細(xì)胞壁外層的主要成分，主要由Kdo2-類脂A(Kdo2-lipidA)、核心糖(core)和O-抗原(O-antigen)3部分組成。腸道菌群表面的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)在人體非特異性免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著極為重要的作用。在機(jī)體內(nèi)環(huán)境正常時(shí)不釋放，但當(dāng)機(jī)體開始衰老，氧化應(yīng)激加劇或機(jī)體產(chǎn)生其他病理性變化后，LPS作為一種非特異性免疫原，首先通過增加腸道各層膜的通透性，使細(xì)菌位置發(fā)現(xiàn)變化。從而進(jìn)一步通過激活骨骼肌Toll樣受體4(toll-like receptorsLRS4)并使NF-κB轉(zhuǎn)錄因子不斷激活；與T細(xì)胞、B細(xì)胞、血液細(xì)胞，中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞相互作用，增加大量炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，如：白介素、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等。白介素6大量參與肌肉蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)控制，是細(xì)胞分解的一個(gè)重要介質(zhì)。TNF-α則可通過調(diào)節(jié)Akt /mTOR信號(hào)通路，增強(qiáng)骨骼肌蛋白質(zhì)分解，減少其合成。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)異常時(shí)，LPS會(huì)大量進(jìn)入人體血液中，通過誘導(dǎo)一氧化氮合酶活性增加，從而產(chǎn)生大量的一氧化氮。臨床上將這種血液中一氧化氮含量大量增加的病癥診斷為內(nèi)毒素血癥。該疾病的產(chǎn)生的影響就不僅僅局限于肌骨系統(tǒng)了，而是會(huì)造成了嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)損傷和循環(huán)衰竭。

綜上所述，適度運(yùn)動(dòng)可以通過降低腸道條件致病菌的豐度，進(jìn)而降低了LPS進(jìn)入血液的含量，這種改善腸屏障功能的變化就在一定程度上避免了機(jī)體產(chǎn)生過度炎癥反應(yīng)與免疫失調(diào)現(xiàn)象，這為運(yùn)動(dòng)改善肌少癥患者的治療效果提供理論依據(jù)。

5.3 膽汁酸(BAs)

膽汁酸(BAs)是人體膽汁中重要的結(jié)構(gòu)化合物之一，產(chǎn)生于肝臟而儲(chǔ)存于膽囊，經(jīng)釋放進(jìn)入小腸發(fā)揮作用，由游離型膽酸、初級(jí)結(jié)合型膽酸以及次級(jí)游離膽酸組成。其不僅是食物消化吸收的重要物質(zhì)，也是體內(nèi)調(diào)控糖脂代謝重要的信號(hào)分子。腸道菌群不僅可以通過參與膽汁酸的去偶聯(lián)、脫氫、脫羥基等過程，還可以通過FXR-FGF15 /19 途徑負(fù)向調(diào)節(jié)膽汁酸的合成。擬桿菌、梭狀芽孢桿菌、乳桿菌、 雙歧桿菌和李斯特菌能促進(jìn)膽汁酸解離；梭菌和優(yōu)桿菌促進(jìn)脫羥基作用；擬桿菌、 優(yōu)桿菌和乳桿菌促進(jìn)酯化。

陳枕等人的研究表明，循環(huán)膽汁酸的含量與骨骼肌容積之間相關(guān)，膽汁酸可以通過 FXR-SHP 依賴的方式提高糖異生相關(guān)基因PEPCK，G6Pase，F(xiàn)BP1 的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng) G蛋白偶聯(lián)受體5(TGR5)的活性，從而提高人體糖脂代謝的速率，最終導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量提高。

綜上所述，研究者推測(cè)運(yùn)動(dòng)可以通過增加腸道共生菌的豐度，從而增加腸道菌群合成的次級(jí)膽汁酸的濃度，以糖異生相關(guān)基因與TGR5為靶點(diǎn)改善機(jī)體糖脂代謝水平，從而提高骨骼肌質(zhì)量，這為運(yùn)動(dòng)改善肌少癥患者的治療效果提供理論依據(jù)。

5.4 支鏈氨基酸(BCAAs)

老年人肌少癥的發(fā)病本質(zhì)之一可以歸結(jié)于骨骼肌蛋白質(zhì)的凈降解，即人體蛋白質(zhì)的合成水平遠(yuǎn)小于降解水平。支鏈氨基酸，即亮氨酸，異亮氨酸，纈氨酸三種人體必需氨基酸的統(tǒng)稱，其是保持老年人骨骼肌的質(zhì)量與力量的重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。拋開營(yíng)養(yǎng)攝入之外，運(yùn)動(dòng)可能是影響骨骼肌氧化利用BCAAs能力的獨(dú)立因素。

腸道菌群通過攝取外來(lái)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的蛋白質(zhì)含量，一方面為其自身的生長(zhǎng)發(fā)育提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，另一方面從為宿主提供大量的必需氨基酸，從而影響機(jī)體蛋白質(zhì)的合成。有研究表明，很多菌群在支鏈氨基酸代謝中都發(fā)揮重要作用，例如梭桿菌屬、擬桿菌屬和韋榮球菌等，梭狀芽孢桿菌是賴氨酸發(fā)酵的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，而消化鏈球菌屬是支鏈氨基酸利用的重要成員。

目前，蛋白質(zhì)合成代謝抵抗這種現(xiàn)象普遍存在于老年人群體。這種現(xiàn)象會(huì)引起肌肉蛋白質(zhì)合成減少，從而導(dǎo)致大量的肌肉生理變化，為肌少癥的發(fā)病提供了發(fā)病基礎(chǔ)。此外，Timmerman等人的研究表明，老年人骨骼肌蛋白質(zhì)合成代謝抵抗可能與氨基酸的運(yùn)輸速度有關(guān)。機(jī)體向肌細(xì)胞遞送氨基酸的速度取決于動(dòng)脈氨基酸濃度。腸道菌群一旦出現(xiàn)菌群失調(diào)則導(dǎo)致動(dòng)脈氨基酸濃度出現(xiàn)下降。支鏈氨基酸的含量在克服老年人蛋白質(zhì)合成代謝抵抗中起著尤為重要作用。適當(dāng)提高支鏈氨基特別是色氨酸的含量，可以起著增加老年人肌肉蛋白質(zhì)合成的作用。色氨酸還可以通過刺激肌細(xì)胞的IGF-1 /mTOR通路，從而促進(jìn)肌纖維合成基因的表達(dá)，促進(jìn)骨骼肌的生長(zhǎng)。除了增加蛋白質(zhì)合成以外，胰島素樣生長(zhǎng)因子IGF-1還可以通過抑制衰老骨骼肌蛋白質(zhì)的水解，增加抗氧化酶活性，從而改善老年人肌少癥，這些蛋白質(zhì)代謝效應(yīng)在肌少癥的發(fā)展中至關(guān)重要。

劉炎等人通過人體實(shí)驗(yàn)，證明了運(yùn)動(dòng)可以大幅度增加人體腸道菌群支鏈氨基酸的分解代謝能力與短鏈脂肪酸的合成能力，綜上所述，運(yùn)動(dòng)可以增加參與分解BCAAs的共生菌的含量，以IGF-1 /mTOR信號(hào)通路為干預(yù)靶點(diǎn)從而提高骨骼肌蛋白質(zhì)合成，改善肌少癥患者的蛋白質(zhì)接觸代謝抵抗現(xiàn)象，為運(yùn)動(dòng)改善肌少癥患者的治療效果提供生理理論依據(jù)。

圖1 運(yùn)動(dòng)通過調(diào)控腸道菌群改善肌少癥患者治療效果機(jī)制路徑圖Figure 1.Mechanism roadmap of exercise improving the therapeutic effect of sarcopenia patients by regulating intestinal flora

6 結(jié)論與展望

6.1 結(jié)論

1.運(yùn)動(dòng)可以有效調(diào)節(jié)肌少癥患者腸道菌群的分布與結(jié)構(gòu)，提高菌群多樣性，增加共生菌豐度，降低條件致病菌豐度。

2.運(yùn)動(dòng)可以通過參與腸道菌群與短鏈脂肪酸(SCFAs)，脂多糖(LPS)，膽汁酸(BAs)，支鏈氨基酸(BCAAs)等物質(zhì)的代謝過程，從而對(duì)肌少癥患者治療效果產(chǎn)生有益影響。(圖1)

6.2 展望

目前，越來(lái)越多的證據(jù)可以直接表明運(yùn)動(dòng)可以改善肌少癥患者的治療效果，但其中機(jī)制還未被闡述清楚。隨著16SrDNA，宏基因組學(xué)，qPCR技術(shù)等檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，人類對(duì)腸道菌群與疾病的相關(guān)研究不斷深入，已經(jīng)證明了大量藥物干預(yù)以腸道菌群為載體干預(yù)疾病的治療效果，這可能是今后分析運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)肌少癥或其他疾病治療效果生理機(jī)制重要方向。本文以運(yùn)動(dòng)調(diào)控腸道菌群為落腳點(diǎn)探討其改善肌少癥患者的治療效果，提出了可能的中介物質(zhì)與信號(hào)通路，但支持本文論述的直接臨床與基礎(chǔ)性研究還較少，后續(xù)應(yīng)選擇合適的動(dòng)物或人體模型，選擇合適研究方法，為肌少癥患者的預(yù)防和治療提供新思路。