孫 倩
(深圳市人民醫(yī)院甲乳外科,廣東深圳 518020)
三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(HER2)的表達均為陰性的乳腺癌,約占所有乳腺癌病理類型的15%~20%[1]。TNBC具有轉移率高、死亡率高、預后差和復發(fā)率高的特點,已成為近年來乳腺癌研究和關注的焦點。TNBC患者不能從針對乳腺癌的內分泌治療及抗HER2的靶向治療中獲益,化療是TNBC全身治療的唯一選擇[2]。新輔助化療(NAC)可提高手術的可行性,同時降低術后復發(fā)率[3]。聯(lián)合應用蒽環(huán)類抗生素和紫杉烷類目前是用于高?;颊叩臉藴手委焄4]。TNBC患者NAC的療效各不相同,準確的預后預測方法不但有助于評估治療效果,而且有助于減少不當治療所造成的不良反應。中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)已被發(fā)現與卵巢癌、肺癌、腸癌、乳腺癌等多種實體瘤患者的化療敏感性和預后有關[5]。本研究對2007年1月至2013年12月在深圳市人民醫(yī)院均由病理學或細胞學確診的57例TNBC患者進行回顧性研究,旨在探討NLR對TNBC患者NAC的預測價值。
1.1 一般資料 選取2007年1月至2013年12月深圳市人民醫(yī)院均由病理學或細胞學確診的57例TNBC患者。所有患者均為女性,年齡42~80歲,平均年齡(65.85±5.84)歲;絕經22例,未絕經35例;組織類型:浸潤性導管癌43例,其他類型14例。本研究經深圳市人民醫(yī)院倫理委員會批準。納入標準:①經空芯針活檢穿刺確診為乳腺癌;②既往未接受過手術、化療、放療等抗腫瘤治療。排除標準:①自身免疫系統(tǒng)疾病或活動性感染者;②復發(fā)或轉移性乳腺癌;③合并其他惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾者。
1.2 分析方法 57例患者經CT、超聲、骨顯像(鉬靶)等系統(tǒng)影像學檢查、TNM惡性腫瘤分級(UICC第6版)[6]為ⅡA或ⅢA。確定這57例患者接受NAC方案,即4個周期的EC(表柔比星100 mg/m2,環(huán)磷酰胺600 mg/m2),1次/3周,序貫12個周期的P(紫杉醇80 mg/m2)/周,NAC后行根治性手術。環(huán)磷酰胺聯(lián)合蒽環(huán)方案:第1 d,環(huán)磷酰胺500 mg/m2;表柔比星100 mg/m2或吡柔比星60 mg/m2,每21 d為1個治療周期,共4~6個周期。或紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)方案:第1 d,表柔比星75 mg/m2;第2 d,紫杉醇175 mg/m2,每21 d為1個治療周期,共4~6個周期。
免疫組織化學檢查方法:所有乳腺癌患者在新輔助化療前行原發(fā)灶空心針穿刺活檢,確診為乳腺癌。獲得的組織經免疫組織化學法檢測,確定腫瘤的ER、PR、HER2、細胞增殖相關抗原(Ki-67)表達情況。乳腺組織標本均采用40%甲醛溶液固定、石蠟包埋,按照標準的程序完成免疫組化染色和分析。根據實體腫瘤療效評價標準(RECIST)[7]評價治療性抗腫瘤效果。
1.3 觀察指標 ①比較不同臨床病理特征患者的NLA。在進行NAC前,診斷時采集外周血,采血當日無發(fā)熱等臨床感染征象。NLR=中性粒細胞絕對計數/絕對淋巴細胞計數。根據亞洲乳腺癌人群研究所報道的臨界值,以NLR值3.0作為臨界值,分組為高NLR(<3.0)和低NLR(≥3.0)[8]。記錄腫瘤的臨床病理特征,包括:腫瘤大小、細胞增殖相關抗原(Ki-67)占比、組織學分級、術中淋巴結轉移情況、病理類型及復發(fā)轉移情況。②NLR與TNBC患者NAC及根治術后的預后關系。所有患者均門診隨訪至2018年6月31日,隨訪形式主要為門診復查或電話訪問??偵鏁r間(OS):從NAC的第1 d開始至因任何原因引起的死亡或末次隨訪的時間。無病生存時間(DFS)定義為無局部復發(fā)和遠處轉移的時間。
1.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 22.0版統(tǒng)計學軟件進行數據分析。計數資料使用[例(%)]表示,采用χ2檢驗(或Fisher確切概率法)檢驗;采用Kaplan-Meier法估算OS和DFS,并用對數秩檢驗對各組間的結果進行比較。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。
2.1 不同臨床病理特征患者的NLA的比較 所有患者中NLR在0.6~11.9,平均NLR為(2.25±0.67)。低NLR患者為36人,占63.2%,高NLR為21人,占36.8%。表1結果表明,低NLR的TNBC患者有較高的Ki-67指數,更容易獲得病理完全緩解(PCR),差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05),而不同的年齡、腫瘤大小、組織學分級、淋巴結轉移、病理類型、是否絕經的在不同的NLR分組之間比較,差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。
表1 不同臨床病理特征患者的NLA的比較(%)
2.2 NLR與TNBC患者NAC及根治術后的預后關系Kaplan-Meier生存分析結果顯示,不同的NLR患者的OS及DFS的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但是達到PCR的TNBC患者中,低NLR者其OS及DFS更長,見圖1、圖2。
圖1 不同NLR與57例TNBC患者NAC術后的預后關系
圖2 不同NLR與19例達到PCR的TNBC患者NAC術后的預后關系
NLR為免疫系統(tǒng)的重要評價之一,可在一定程度上反映機體炎癥反應狀態(tài)。中性粒細胞促進腫瘤細胞增殖、血管生成和遠處轉移,而淋巴細胞在腫瘤免疫反應中起核心作用。國內外研究結果表明, NLR與TNBC乳腺癌患者的預后之間存在相關性[5]。
NAC可以提高患者遠期療效和生存率,已成為局部晚期乳腺癌首選的治療方式。近年來研究發(fā)現,腫瘤浸潤淋巴細胞和PD1、PDL1、CTLA4等免疫標記物的表達與TNBC中NAC是否達到PCR有關[9]。PCR是目前評價NAC療效的公認的指標。NAC相關的臨床試驗結果表明,TNBC比其他亞型乳腺癌對NAC更敏感[10],可獲得更高的PCR率。本研究發(fā)現,PCR與NLR顯著相關,與高NLR組相比,低NLR組有較高的PCR率??赡芤驗镹LR在淋巴細胞活性較高的腫瘤亞型(如TNBC)中相對較低,化療可能會進一步激活低NLR患者的免疫應答,從而加速抗腫瘤作用[11]。
近年來,分子標志物在乳腺癌NAC中的預測作用逐漸被人們所認識。TNBC的Ki-67多呈高表達水平,較高的增值活性可能預示著腫瘤對化療敏感。在TNBC中,增殖標記Ki-67被認為是NAC的PCR的預測生物標記物[12]。本研究結果發(fā)現,低NLR組有較高的Ki-67指數。同時多因素Cox回歸分析結果也發(fā)現,低NLR的TNBC患者NAC后的復發(fā)轉移情況較好。以上結果表明,低NLR可能是TNBC患者的一個有用的代謝性指標,在需要NAC的TNBC患者中測定NLR,可以為預測治療的效果提供有效可靠的依據。
NLR的臨床可操作強,容易測量,無需任何特殊設備或侵入性采集。因此,有必要進行多中心的前瞻性研究,進一步證實TNBC患者施行NAC后的預后與NLR之間的相關性。
既往的研究發(fā)現,術前外周血NLR作為全身炎癥指標,可作為多種實體腫瘤預后的預測因子。術前NLR值與化療后療效的結果表明,不同的NLR患者的OS及DFS的差異無統(tǒng)計學意義,但達到PCR的TNBC患者中,低NLR者其OS及DFS更長。這與Asano等[8]的研究結論一致。這可能與NLR升高反映了促進腫瘤侵襲和轉移的中性粒細胞增多,抑制腫瘤細胞增殖和遷移具有保護作用的淋巴細胞減少,患者體內炎癥反應增強,從而使患者預后不佳。
綜上所述,NLR對于施行NAC的TNBC患者的術后療效有重要的提示作用,以及有較好的患者預后預測價值。