董 敏

（山東國(guó)欣頤養(yǎng)健康集團(tuán)萊蕪中心醫(yī)院精神科，山東濟(jì)南 271100）

抑郁癥是臨床常見(jiàn)的一類(lèi)情感性疾病，患者主要表現(xiàn)為自我評(píng)價(jià)低、悲觀失望[1]。抑郁癥的治療以藥物治療為主，通過(guò)規(guī)范用藥與積極的心理治療，抑郁癥患者的病情能夠得到有效改善。而部分患者在用藥后病癥無(wú)明顯改善，增加劑量及延長(zhǎng)用藥時(shí)間均不能達(dá)到預(yù)期療效，這部分患者被稱(chēng)為難治性抑郁癥（treatment-resistant depression，TRD）患者[2]。鑒于常規(guī)用藥方案不能對(duì)TRD患者起效，精神疾病治療領(lǐng)域的專(zhuān)家開(kāi)始將研究的重點(diǎn)轉(zhuǎn)向聯(lián)合用藥。度洛西汀是抗抑郁常用藥物，屬于選擇性5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）再攝取抑制藥[3]。度洛西汀治療抑郁癥的機(jī)制尚未明確，但有研究[4]證實(shí)，抑郁癥患者體內(nèi)的5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)水平低于正常人群，抑制此類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，提高5-HT等相關(guān)指標(biāo)水平，有望改善患者的病癥。拉莫三嗪是新型抗癲癇藥物，臨床上被作為情感穩(wěn)定劑使用，有研究表明，該藥對(duì)抑郁癥患者的治療也有一定的潛在作用[5]。本文圍繞TRD患者的聯(lián)合用藥進(jìn)行分析，探討度洛西汀與拉莫三嗪聯(lián)合治療的臨床價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年12月期間山東國(guó)欣頤養(yǎng)集團(tuán)萊蕪中心醫(yī)院收治的90例難治性抑郁癥患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法，將其分為觀察組與對(duì)照組（各45例）。對(duì)照組患者中，男性19例，女性26例；年齡28～53歲，平均年齡（41.08±6.52）歲；病程9～21年，平均病程（15.54±3.16）年。觀察組患者中，男性17例，女性28例；年齡29～55歲，平均年齡（41.53±6.15）歲；病程10～19年，平均病程（14.23±3.79）年。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具可比性。本研究經(jīng)山東國(guó)欣頤養(yǎng)集團(tuán)萊蕪中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊呒凹覍俜街椴⒑炇鹬橥鈺?shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]并確診；②既往接受過(guò)兩種以上抗抑郁藥物（不同機(jī)制）的規(guī)范治療，病癥無(wú)明顯改善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴其他形式精神障礙者；②合并嚴(yán)重軀體疾??；③妊娠期、哺乳期婦女。

1.2 治療方法 對(duì)照組（單藥治療）：采用度洛西汀（上海上藥中西制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20061261，規(guī)格：20 mg）口服治療，起始劑量40 mg/d，根據(jù)患者的病癥酌情增加劑量，直至達(dá)60 mg/d標(biāo)準(zhǔn)。觀察組（聯(lián)合治療）：度洛西汀治療方法、劑量同對(duì)照組；聯(lián)合拉莫三嗪（GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A，注冊(cè)證號(hào)H20160513，規(guī)格：50 mg）口服給藥，起始劑量50 mg/d，之后每隔1～2周調(diào)整劑量，最大劑量為200 mg/d。兩組患者均接受為期2個(gè)月的治療。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前、治療第4周、治療第8周測(cè)定以下指標(biāo)：①抑郁癥狀：采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）[7]進(jìn)行評(píng)估，量表共17項(xiàng)，主要采用5級(jí)評(píng)分，總分85分，得分越高則抑郁癥狀越嚴(yán)重。②認(rèn)知功能：采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）[8]進(jìn)行評(píng)估，量表包含3項(xiàng)，總分30分，得分越低，則認(rèn)知功能越差。③外周血生化指標(biāo)：采集兩組患者的空腹外周血5 mL，4 000 r/min離心處理15 min，通過(guò)自動(dòng)生化分析儀（山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司，型號(hào)：博科BK-200）檢測(cè)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）。④統(tǒng)計(jì)用藥期間各類(lèi)不良反應(yīng)的發(fā)生情況。包括頭暈、頭痛、惡心嘔吐、食欲減退等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 利用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。不同時(shí)間點(diǎn)的HAMD評(píng)分、MoCA評(píng)分、BDNF水平指標(biāo)為計(jì)量資料，用（）表示，采用重復(fù)測(cè)量方差分析，不良反應(yīng)為計(jì)數(shù)資料，用[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者HAMD評(píng)分對(duì)比 治療后，兩組患者的HAMD評(píng)分均有改善。隨時(shí)間變化，兩組患者HAMD評(píng)分均降低，且第4周、第8周觀察組患者HAMD評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者HAMD評(píng)分對(duì)比（分， ）

表1 兩組患者HAMD評(píng)分對(duì)比（分， ）

注：與治療前比，*P＜0.05 ；與第4周比，#P＜0.05。表中F值、P值為重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果，a表示組間，b表示時(shí)間，c表示交互。HAMD：漢密爾頓抑郁量表。

組別 例數(shù) 治療前 第4周 第8周觀察組 45 32.16±3.34 11.09±3.84* 8.56±3.86*#對(duì)照組 45 32.33±2.97 14.64±3.74* 9.89±3.85*#F值 8 091.530a 141.392b 5.200c P值 ＜0.001a ＜0.001b 0.025c

2.2 兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分對(duì)比 治療后，兩組患者的MoCA評(píng)分均有改善。隨時(shí)間變化，兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分均升高，第4周觀察組患者M(jìn)oCA評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），第8周觀察組患者M(jìn)oCA評(píng)分略高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分對(duì)比（分， ）

表2 兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分對(duì)比（分， ）

注：與治療前比，*P＜0.05 ；與第4周比，#P＜0.05。表中F值、P值為重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果，a表示組間，b表示時(shí)間，c表示交互。MoCA：蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表。

組別 例數(shù) 治療前 第4周 第8周觀察組 45 20.64±2.09 23.07±2.03* 28.11±0.75*#對(duì)照組 45 20.71±1.98 21.31±2.05 27.82±0.78*#F值 844.463a 151.064b 2.597c P值 ＜0.001a ＜0.001b 0.111c

2.3 兩組患者BDNF水平對(duì)比 治療后，兩組患者的BDNF水平均有改善。隨時(shí)間變化，兩組患者BDNF水平均升高，且第4周觀察組患者BDNF水平略高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），第8周觀察組患者BDNF水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者BDNF水平對(duì)比（ng/mL， ）

表3 兩組患者BDNF水平對(duì)比（ng/mL， ）

注：與治療前比，*P＜0.05 ；與第4周比，#P＜0.05。表中F值、P值為重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果，a表示組間，b表示時(shí)間，c表示交互。BDNF：腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。

組別 例數(shù) 治療前 第4周 第8周觀察組 45 22.60±5.61# 27.64±5.76* 32.53±5.81*#對(duì)照組 45 24.04±6.08 26.07±6.08 28.24±6.26*F值 1 848.886a 303.315b 1.397c P值 ＜0.001a 0.240b ＜0.001c

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況對(duì)比 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

受生活方式改變及壓力增加等因素的影響，抑郁癥患者的數(shù)量呈現(xiàn)出持續(xù)增長(zhǎng)的趨勢(shì)。部分癥狀嚴(yán)重的抑郁癥患者可出現(xiàn)自傷、傷人等行為，繼而對(duì)自身、周?chē)挠H人及社會(huì)造成嚴(yán)重危害。近年來(lái)，抑郁癥病因、病機(jī)等相關(guān)研究取得了一定的進(jìn)展，雖然沒(méi)有明確掌握抑郁癥發(fā)病的機(jī)制及全部病因，但抗抑郁藥物的出現(xiàn)及心理治療水平的快速提升，給抑郁癥患者帶來(lái)了希望。TRD患者的形成與心理、社會(huì)、生物等因素有關(guān)，各項(xiàng)因素之間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)，給臨床治療工作帶來(lái)了較大挑戰(zhàn)。從聯(lián)合用藥及選用增效劑等角度出發(fā)，探討TRD患者的用藥方案，對(duì)改善藥物治療效果有重要意義。

拉莫三嗪是新型情感穩(wěn)定劑，對(duì)雙相障礙有良好的療效[9]。作為癲癇病患者治療的廣譜類(lèi)藥物，合理利用該藥品，能夠有效改善各種類(lèi)型癲癇發(fā)作期的相關(guān)癥狀[10-12]。在聯(lián)合用藥方面，丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪是臨床常見(jiàn)的聯(lián)合用藥方案，通過(guò)兩種藥物的相互作用，可對(duì)治療無(wú)效或者未能達(dá)到預(yù)期指標(biāo)目標(biāo)的癲癇病患者提供治療的希望[13]。從拉莫三嗪在癲癇病治療中的表現(xiàn)來(lái)看，拉莫三嗪有提高患者注意力、增強(qiáng)患者警覺(jué)性等作用，對(duì)大腦功能的改善有積極效應(yīng)[14]。隨著拉莫三嗪藥理研究的不斷深入，其潛在的抗抑郁作用開(kāi)始受到關(guān)注，將其作為增效劑，與常規(guī)抗抑郁藥物聯(lián)用，有改善療效的可能性。拉莫三嗪對(duì)心境障礙治療的機(jī)制主要與阻斷電壓敏感性鈉通道的α亞單位、減少興奮神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸鹽的釋放等有關(guān)，而部分學(xué)者也通過(guò)設(shè)計(jì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的方式，對(duì)拉莫三嗪發(fā)揮情感穩(wěn)定劑作用的具體機(jī)制進(jìn)行了探討[15]。度洛西汀具有抗焦慮、抗抑郁及神經(jīng)中樞止痛等功效，可應(yīng)用于重度抑郁癥的治療，對(duì)緩解患者的情緒不適癥狀有良好功效。

本研究側(cè)重分析拉莫三嗪、度洛西汀聯(lián)合用藥的臨床價(jià)值，對(duì)比該用藥方案與單用度洛西汀的療效差異。在選取觀察指標(biāo)時(shí)，選擇HAMD及MoCA作為評(píng)估工具，從抑郁表現(xiàn)、認(rèn)知功能兩個(gè)層面進(jìn)行評(píng)估。生化指標(biāo)選擇BDNF，BDNF是人腦中較為特殊的蛋白質(zhì)，在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成過(guò)程中有重要作用，可影響胚胎神經(jīng)元的發(fā)育，并參與活性依賴的神經(jīng)元可塑性，對(duì)認(rèn)知功能相關(guān)部位（海馬、前額葉等）有一定的保護(hù)作用。與健康人群相比，TRD患者前額葉、海馬等部分腦區(qū)的大腦灰質(zhì)體積下降，BDNF水平的變化可能與患者的病情發(fā)展相關(guān)。有研究表明[16]，抑郁癥的發(fā)病與BDNF水平變化有一定的關(guān)聯(lián)，患者抑郁癥的嚴(yán)重程度與BDNF水平呈負(fù)性相關(guān)，藥物治療前后患者BDNF水平的變化，可為療效評(píng)估提供參考信息。為了解患者的近期療效與用藥后癥狀、生理指標(biāo)的變化趨勢(shì)，選擇用藥前、用藥第4周及第8周作為評(píng)估的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。本研究顯示，隨著治療時(shí)長(zhǎng)變化，兩組患者HAMD評(píng)分、MoCA評(píng)分、BDNF水平均有所改善，且第4周、第8周觀察組患者HAMD評(píng)分均低于對(duì)照組，第4周觀察組患者M(jìn)oCA評(píng)分高于對(duì)照組，第8周觀察組患者BDNF水平高于對(duì)照組；從用藥安全層面分析，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)組間差異，證明兩者聯(lián)合應(yīng)用不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。結(jié)合上述數(shù)據(jù)，在TRD患者的治療過(guò)程中，度洛西汀與拉莫三嗪聯(lián)合應(yīng)用對(duì)患者的病情有積極影響，其實(shí)際療效優(yōu)于單一用藥方案，分析其原因，考慮與兩種藥物以不同的機(jī)制影響患者的病情有關(guān)。其中，度洛西汀是抑郁癥患者的常用藥品，經(jīng)臨床證實(shí)，患者用藥后焦慮、抑郁等情緒可得到明顯好轉(zhuǎn)；拉莫三嗪有增效之用，與常規(guī)抗抑郁藥協(xié)同應(yīng)用，可進(jìn)一步增強(qiáng)抗抑郁的效果、穩(wěn)定患者的病情。

綜上所述，拉莫三嗪與度洛西汀聯(lián)合用藥對(duì)難治性抑郁癥的療效顯著，短期內(nèi)抑郁癥狀、認(rèn)知功能的改善優(yōu)于單用度洛西汀，且用藥過(guò)程中的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較小，具有一定的臨床價(jià)值。