馬潔華 林倩倩 沈志華 汪永光

攻擊行為在精神分裂癥患者中較為常見，理解精神分裂癥攻擊行為的腦機制對于精神分裂癥臨床干預(yù)研究具有顯著意義[1-3]。既往研究顯示，有沖動行為的精神分裂癥患者中央前回、中央后回、眶額回、扣帶回、海馬等多個腦區(qū)灰質(zhì)體積顯著小于無沖動行為的精神分裂癥患者[4-6]?；诠δ艽殴舱瘢╢unctional magnetic resonance imaging，fMRI）的研究則提示，精神分裂癥患者沖動行為可能與杏仁核到前額葉等多個腦區(qū)間的功能連接異常有關(guān)[6]。既往研究從腦結(jié)構(gòu)和功能連接水平探查精神分裂癥沖動行為的相關(guān)腦基礎(chǔ)，但均為靜態(tài)特征，未考慮到腦功能活動的時間相關(guān)波動性。本研究擬在腦功能磁共振動態(tài)水平，探查伴有與不伴有攻擊行為精神分裂癥患者在動態(tài)功能連接特性上是否存在差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象靜息態(tài)功能磁共振成像所采集的數(shù)據(jù)屬于計量資料，根據(jù)樣本量計算公式[7]，本研究擬納入精神分裂癥患者不少于37例，健康對照不少于21名。

收集2020年6月至2020年10月在杭州市第七人民醫(yī)院住院男性精神分裂癥患者為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過兩位主治以上職稱精神科醫(yī)師診斷，符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition,DSM-5）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②右利手；③男性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有器質(zhì)性腦損傷、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾??；②既往或現(xiàn)患有其他嚴(yán)重軀體疾?。虎塾写殴舱駲z查禁忌證。共入組46例男性精神分裂癥患者。根據(jù)修改版外顯攻擊行為量表（modified overt aggression scale,MOAS）加權(quán)總分[8-9]，將患者分為伴有攻擊行為組17例（MOAS加權(quán)總分＞4分）和不伴有攻擊行為組29例（MOAS加權(quán)總分≤4分）。

健康對照組為社區(qū)招募的男性健康志愿者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①既往無任何精神障礙發(fā)作史，無精神疾病家族史；②右利手；③男性；④入組前2周未出現(xiàn)攻擊行為。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有器質(zhì)性腦損傷、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾??；②既往或現(xiàn)患有其他嚴(yán)重軀體疾??；③有磁共振檢查禁忌證。共入組26名健康志愿者。

本研究經(jīng)過杭州市第七人民醫(yī)院臨床研究倫理委員會同意。精神分裂癥患者監(jiān)護(hù)人及健康對照均簽署書面知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床評估 采用陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale,PANSS）評估精神分裂癥患者的精神病性癥狀，該評分分為陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般癥狀分和PANSS量表總分。由同一位經(jīng)過量表培訓(xùn)的精神科主治醫(yī)生根據(jù)患者此次入院前2周以及入院后3 d內(nèi)的情況，使用MOAS評估患者攻擊行為的嚴(yán)重程度。MOAS分別從言語攻擊、財產(chǎn)攻擊、自身攻擊和體力攻擊評估患者攻擊行為，計算MOAS量表加權(quán)總分，以MOAS加權(quán)總分＞4分判斷伴有攻擊行為[8-9]。

1.2.2 影像學(xué)數(shù)據(jù)采集 所有受試者進(jìn)行頭部磁共振成像檢查，采用GE 1.5 T磁共振掃描儀。掃描參數(shù)：層間距（gap）0.5 mm，掃描重復(fù)時間（TR）2000 ms，回波時間（TE）29 ms，視野范圍（FOV）192 mm×192 mm，矩陣（matrix）64×64，旋轉(zhuǎn)角度（FA）90°，體素3 mm×3 mm×3 mm。獲得腦功能影像后，再收集高分辨T1加權(quán)結(jié)構(gòu)圖像。掃描時長為6 min。在靜息狀態(tài)掃描過程中，要求受試者保持清醒、平靜、閉眼、勿動，正常呼吸。

1.2.3 靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理 所有數(shù)據(jù)處理過程在 MATLAB-R2017a（The MathWorks，Inc.，Natick，MA，US）中進(jìn)行。使用SPM8對T1和靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理（https:∕∕www.fil.ion.ucl.ac.uk∕spm）。為了消除掃描時磁場的不穩(wěn)定性，去除前5個時間點的數(shù)據(jù)，僅對剩下的175個時間點數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析。預(yù)處理的主要步驟包括：時間層校正，頭動校正，圖像配準(zhǔn)，數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)研究所（Montreal Neurological Institute,MNI）空間，用8 mm半高全寬（full width at half maximum,FWHM）高斯核平滑信號，最后用高通濾波器（截止頻率為1∕128 Hz）去除血氧水平依賴（blood oxygen leveldependent,BOLD）時間序列的低頻漂移。

1.2.4 獨立成分分析 使用GIFT4.0b（http:∕∕mialab.mrn.org∕software∕gift）在空間水平進(jìn)行組獨立成分分析（group independent component analysis，group ICA）[10-12]。首先將fMRI數(shù)據(jù)分解成100個獨立成分；在100個獨立成分中挑選有限個獨立成分進(jìn)一步分析；對所選的獨立成分進(jìn)行后處理，包括去除線性、二次和三次趨勢，對6個頭動參數(shù)及其時間導(dǎo)數(shù)進(jìn)行多因素線性回歸，選取截止頻率為0.15 Hz進(jìn)行低通濾波。

1.2.5 動態(tài)功能連接分析 首先用滑動窗分析方法將獨立成分的時間序列分割成一系列片段來計算動態(tài)功能連接矩陣[13-14]。窗函數(shù)的窗寬30個TR，以1個TR的步長沿著時間序列滑動，得到145個時間窗。在每個時間窗中，計算配對獨立成分時間序列的Pearson相關(guān)系數(shù)。對于每名被試，計算得到的功能連接維度為36×36×145，其中，36是選擇的獨立成分?jǐn)?shù)目，145是時間窗數(shù)。K均值聚類將所有患者的動態(tài)功能連接矩陣聚成空間連接模式一致的有限個集群，這些集群在動態(tài)功能連接分析中定義為“狀態(tài)”。最后，從這些狀態(tài)中提取不同狀態(tài)間的轉(zhuǎn)換次數(shù)，作為動態(tài)功能連接的特征。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。兩組婚姻狀況、精神分裂癥家族史比較采用χ2檢驗。身高、體質(zhì)量、服藥劑量、PNASS評分符合正態(tài)分布，以±s描述，組間比較采用單因素方差分析或兩獨立樣本t檢驗；年齡、受教育年限、復(fù)發(fā)次數(shù)、總病程、首次發(fā)病年齡、MOAS量表中各類行為得分和功能連接狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)均不符合正態(tài)分布，以M（QL，QU）描述，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。為了進(jìn)一步排除精神病性癥狀的潛在影響，在分別控制陽性癥狀、陰性癥狀、一般癥狀評分和PANSS量表總分后，進(jìn)一步采用協(xié)方差分析比較伴有與不伴有攻擊行為精神分裂癥患者轉(zhuǎn)換次數(shù)的差異。采用Spearman相關(guān)分析精神分裂癥患者轉(zhuǎn)換次數(shù)和量表評分的相關(guān)性。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料三組間年齡有統(tǒng)計學(xué)差異（H=6.366，P=0.041），其中伴有攻擊行為組的年齡有小于健康對照組的趨勢，經(jīng)多重校正后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.078），不伴有攻擊行為組的年齡與健康對照組無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.114）。MOAS中，伴有攻擊行為組和不伴有攻擊行為組的財產(chǎn)攻擊（Z=-3.277，P=0.002）、體力 攻擊（Z=-5.958，P＜0.001）評分有統(tǒng)計學(xué)差異。見表1。

表1 各組受試者一般資料

2.2 group ICA成分基于72名被試的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)分析，從100個獨立成分中選擇32個成分構(gòu)成7個內(nèi)在連接網(wǎng)絡(luò)，分別為皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)（subcortical networks,SN）、聽覺網(wǎng)絡(luò)（auditory network,ADN）、軀體運動網(wǎng)絡(luò)（somatomotor network,SMN）、視覺網(wǎng)絡(luò)（visual network,VSN）、認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)（cognitive control network,CCN）、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network,DMN）和小腦網(wǎng)絡(luò)（cerebellar network,CBN）。挑選32個獨立成分的標(biāo)準(zhǔn)是激活峰值位于灰質(zhì)，與白質(zhì)、腦室或者腦邊緣的重疊最小，并且低頻∕高頻活動比例高[15]，見圖1。

2.3 功能連接狀態(tài)通過滑動窗方法和K均值聚類，識別出4類動態(tài)功能連接狀態(tài)。狀態(tài)1占21%，狀態(tài)2占11%，狀態(tài)3占45%，狀態(tài)4占比23%。見圖2。

2.4 功能連接狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)比較伴有攻擊行為組、不伴有攻擊行為組和對照組的功能連接狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)分別為1.0（0.0，3.0）次、4.0（2.5，4.0）次和2.5（1.0，4.0）次，三組功能連接狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（H=14.411，P=0.001）。兩兩比較顯示，伴有攻擊行為組轉(zhuǎn)換次數(shù)低于不伴有攻擊行為組（P＜0.001），不伴有攻擊行為組轉(zhuǎn)換次數(shù)高于健康對照組（P=0.041），伴有攻擊行為組與健康對照組無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.065）。見圖3。

進(jìn)一步協(xié)方差分析顯示，在分別控制陽性癥狀量表分（F=18.189，P＜0.001）、陰性癥狀量表分（F=18.038，P＜0.001）、一般癥狀量表分（F=18.364，P＜0.001）和PANSS量表總分（F=18.595，P＜0.001）后，伴有攻擊行為組和不伴有攻擊行為組的狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5 相關(guān)分析精神分裂癥患者功能連接狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)與MOAS財產(chǎn)攻擊評分（r=-0.521，P＜0.001）、體力攻擊評分（r=-0.421，P=0.004）和MOAS加權(quán)總分（r=-0.519，P＜0.001）呈負(fù)相關(guān)，與言語攻擊評分（r=-0.188，P=0.211）和自身攻擊評分（r=-0.216，P=0.149）相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義。精神分裂癥患者功能連接狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)與PANSS陽性癥狀量表分（r=-0.161，P=0.286）、陰性癥狀量表分（r=0.112，P=0.458）、一般癥狀量表分（r=0.101，P=0.501）和PANSS總分（r=0.018,P=0.908）相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

大腦活動本質(zhì)上是一個快速變化的神經(jīng)活動過程，動態(tài)時變特征是大腦功能狀態(tài)的基本屬性之一。動態(tài)功能連接用于探究不同腦區(qū)之間功能相互作用的動態(tài)變化，不僅能夠觀察到不同腦區(qū)之間連接強度時間變化，而且能夠捕獲自發(fā)重復(fù)出現(xiàn)的功能連接模式[16-17]。精神分裂癥攻擊行為發(fā)生率較高[18]，既往研究已分別從腦結(jié)構(gòu)和腦網(wǎng)絡(luò)水平探查了精神分裂癥攻擊行為相關(guān)的靜態(tài)特征[19]。精神分裂癥臨床研究表明，動態(tài)功能連接分析與傳統(tǒng)靜態(tài)功能連接相比，可揭示更多關(guān)于腦網(wǎng)絡(luò)的時變信息[20-21]。本研究聚焦于攻擊行為，探討伴有和不伴有攻擊行為精神分裂癥患者的動態(tài)功能連接特征轉(zhuǎn)換次數(shù)的差異。

功能連接狀態(tài)的變化次數(shù)是腦功能網(wǎng)絡(luò)動態(tài)性的重要指標(biāo)之一，主要反映腦功能狀態(tài)隨時間的變化情況[22]。本研究結(jié)果顯示，伴有攻擊行為組的狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)顯著小于不伴有攻擊行為組。功能連接狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)越低說明腦功能動態(tài)性和認(rèn)知靈活性越差[23]。這提示伴有攻擊行為精神分裂癥患者的認(rèn)知靈活性可能較差。而精神分裂癥患者的認(rèn)知功能缺陷與攻擊行為存在強相關(guān)性，認(rèn)知功能障礙會導(dǎo)致精神分裂癥患者對消極情感的低效調(diào)節(jié)，從而增加患者實施沖動性攻擊的風(fēng)險[24]。不伴有攻擊行為組與健康對照組的狀態(tài)轉(zhuǎn)化次數(shù)差異可從功能腦網(wǎng)絡(luò)的模塊化角度來理解。模塊化是評估腦網(wǎng)絡(luò)分離和整合的一種方式[25]。腦網(wǎng)絡(luò)的整合能提高大腦的工作效率[25]，腦網(wǎng)絡(luò)的分離可以抵抗損傷[26]。健康被試者的腦網(wǎng)絡(luò)可以達(dá)到整合和分離的最佳平衡狀態(tài)[27]。之前的研究顯示，對比健康對照組，意識障礙患者腦網(wǎng)絡(luò)模塊化程度較低，但狀態(tài)間轉(zhuǎn)化次數(shù)較高[28]。而精神分裂癥患者同樣存在網(wǎng)絡(luò)模塊化程度較低的問題[29]。不伴有攻擊行為的精神分裂癥患者，其意識可能發(fā)生改變，大腦處于不穩(wěn)定的狀態(tài)，網(wǎng)絡(luò)模塊化程度偏低，導(dǎo)致這部分患者的狀態(tài)轉(zhuǎn)化次數(shù)高于健康對照組。精神分裂癥患者出現(xiàn)攻擊行為也提示患者癥狀加重，而癥狀越嚴(yán)重狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)越低[21]，這也解釋了狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)與攻擊行為評分均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系的結(jié)果。

本研究仍存在局限性：一是研究樣本量不足，且入組患者均接受過不同程度的藥物治療，兩組患者內(nèi)部一致性較差，這可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚；二是本研究缺少對患者認(rèn)知功能的評估，無法進(jìn)一步探究認(rèn)知功能、攻擊行為與功能連接狀態(tài)變化三者之間的關(guān)系；三是精神分裂癥患者攻擊行為水平與其精神病性癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)[30]，本研究未控制精神分裂癥類型對攻擊行為的影響。后續(xù)的研究將進(jìn)一步擴大樣本量，區(qū)分患者的精神分裂癥類型，評估患者認(rèn)知功能水平，分析不同類型攻擊行為與認(rèn)知功能的關(guān)系，以探索與攻擊行為相關(guān)的功能性神經(jīng)影像生物標(biāo)記物，為早期預(yù)防攻擊行為提供參考。