☉吳京平

新藥研發(fā)是需要耗費大量資金的，往往是真金白銀花得像淌水一樣，很重要的一個原因是，研發(fā)藥物常常走的是“神農嘗百草”的模式?？汞懠菜幬锏难邪l(fā)過程就是一個典型的案例。

人類對于瘧疾這種疾病一點兒都不陌生，這是一種熱帶病，俗稱“打擺子”。瘧疾的英文單詞來自意大利文，本意是“壞空氣”。古代歐洲人就已經意識到，這種病多半流行于溫暖潮濕的地方，那里到處都是山嵐瘴氣。我國古人大致也是這么認為的。

馬其頓的亞歷山大大帝可以說是雄才大略，當年統(tǒng)一希臘，征服埃及，橫掃中東，一直打到印度河流域，可最后因為得了瘧疾，死在前方軍營里。

雄才大略的康熙皇帝在1693年也得了瘧疾，而且病情嚴重，什么丸散膏丹，吃下去全不管用。最后還是靠法國傳教士洪若翰進獻的金雞納霜，治好了康熙皇帝的瘧疾。

現在我們知道，金雞納樹的樹皮之中有很多生物堿。1820年，法國藥劑師卡旺圖和佩爾蒂埃合作，從金雞納樹的樹皮之中分離出奎寧。后來人們發(fā)現，奎寧才是金雞納樹的樹皮之中唯一能對付瘧疾的有效成分。

我們發(fā)現，人類抗擊瘧疾的歷史是跟戰(zhàn)爭緊密聯系在一起的，每次突破都和戰(zhàn)爭有關系。因為瘧疾在軍隊中大范圍流行是會嚴重影響戰(zhàn)斗力的，所以軍方特別重視。

越南戰(zhàn)爭時，越南民主共和國方面的人員要穿越山高林密的胡志明小道運送傷員和物資，當然就會經常與蚊蟲相遇，瘧疾高發(fā)一點兒也不意外。1200人的一個團，經過一個月行軍，能打仗的人員就只剩10%。美軍也少不得鉆進深山老林，當然也就把瘧疾帶回軍營。好在奎寧可以對這種耐藥的瘧原蟲起到一定抑制作用，美軍也還不至于完全束手無策?？墒窃侥厦裰鞴埠蛧趺崔k呢？他們啥都沒有?。?/p>

越南民主共和國只能向中國求援。我國當時瘧疾患者也不少，奎寧不夠用，所以只能在研發(fā)新藥上下功夫了。當時國內對中藥還是有一定信心的，認為能從中藥中找到一些管用的藥方。美國人也在化學藥品之中尋找抗瘧疾的新藥。所以，在不知不覺之中，這事兒就變成了中美兩國的競賽，盡管當時雙方都不知道另外一個國家也在全力以赴地尋找抗瘧疾的藥物。

抗瘧藥物的研制是國家大事。1967年，我國專門成立了“全國瘧疾防治研究領導小組辦公室”（簡稱“523辦公室”）。

1969年，39歲的屠呦呦加入“523項目”。當時中美兩國都在篩選新的藥物，美國人篩選了25萬種化學制劑。我國雖然科研實力沒那么強，但是靠著全國的大協作，也篩選了4萬多種藥物和中藥提取物。雙方都在用海選的方式來尋找治療瘧疾的辦法。

屠呦呦所在的北京中醫(yī)研究院立即開始搜集各種中醫(yī)、中藥的典籍以及民間的方劑，群眾來信也都認真對待。同時，科研人員還走訪各地的老中醫(yī)。他們將能找的資料全都搜了個遍，攢了2000個藥方，從中篩選出640個號稱能治療瘧疾的，其中就包括青蒿。

中醫(yī)研究院大部分人員學的是中西醫(yī)結合，因此，他們也有現代醫(yī)學的功底。他們要完成的任務，就是從植物之中提取出真正有效的抗瘧疾成分。青蒿的提取物治療瘧疾的效果并不好，甚至還比不過胡椒，所以屠呦呦一開始放棄了青蒿。

他們當時的思路還是沿用中醫(yī)的思維。古代煎湯熬藥，要么拿水煮，要么拿酒泡，所以離不開水和乙醇這兩種浸取方法。東晉葛洪的《肘后備急方》里的一段話，“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”，啟發(fā)了屠呦呦?！敖g取汁”，就是擰出汁液來，古人可沒說煮啊，難道高溫會破壞青蒿的有效成分？于是屠呦呦采用乙醚低溫提取，終于從青蒿中提取出治療瘧疾的有效成分。

其實，從屠呦呦這個靈光乍現到用乙醚提取還有一段路。如果單純是溫度的因素，那用冷水浸泡不就好了嗎？何必動用乙醚呢？因為有些東西是脂溶性的，并不能很好地溶解在水或者乙醇里面，但是可以溶解在乙醚之中。屠呦呦自己也曾經提到這個因素，她猜，可能青蒿之中的有效成分是脂溶性的。

1972年，屠呦呦報告了自己的發(fā)現，青蒿的提取物對瘧原蟲的抑制率可以達到100%。這是一個從0到1的飛躍。

青蒿素完全是我國獨立研制的一種新藥，具有里程碑的意義。1979年，青蒿素通過了國家鑒定。

美國人在尋找化合物的路上走得也不順利，他們發(fā)現奎寧的分子式之中有個含有氮原子的雜環(huán)結構，就認定這個雜環(huán)在起主要作用，所以尋找的藥物都是分子式帶這個雜環(huán)的。一直找到第142490號，才發(fā)現管用的成分是甲氟喹。美國在1975年將其投入使用，但那時越戰(zhàn)基本結束了。

世界衛(wèi)生組織非常重視在全世界范圍內消除瘧疾，也就開始大力推介甲氟喹。但是，瘧原蟲容易對甲氟喹產生抗藥性。

所以，大家就明白青蒿素的意義了。這是一種結構上和奎寧毫無相似之處的藥物。瘧原蟲壓根兒沒見過，也不認識，所以根本對付不了青蒿素的攻擊。

后來，大家聽說南斯拉夫也有人在研究青蒿。那個時代，我們在青蒿素的研究上還沒有知識產權保護的意識，于是，青蒿素的化學結構就刊登在了我國醫(yī)學期刊的英文版上。

世界衛(wèi)生組織當然也就知道這事兒了，馬上召集專家在中國開了一個有關青蒿素的會議。所以，青蒿素作為科學成就發(fā)表，已經不再可能享受知識產權的保護了。

青蒿素本身是不涉及專利權的，誰都可以生產。這種藥對世界人民大有好處，拯救了上百萬人的性命。我國作為原創(chuàng)者，在這件事情上并沒賺錢。

通過青蒿素的研發(fā)過程，我們也了解了一種全新藥物研發(fā)的基本模式。說白了，就是不斷去嘗試，廣撒網、大海選。5年就能發(fā)現青蒿素，已經是運氣非常好了。美國人花了更長的時間，也只找到一個甲氟喹，成效還不如青蒿素。

如今，藥物研發(fā)不再是漫無目的地海選，更多是針對標靶設計藥物的分子結構，從而大大提高了研發(fā)效率。

（格 物摘自北京聯合出版公司《戲很多的醫(yī)學史》一書，本刊節(jié)選）