張楠，姜天，張一，章秋*

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，中國(guó)的城市化進(jìn)程明顯加快，人民生活水平逐步提高，我國(guó)糖尿病和肥胖的患病率顯著增加。肥胖是多種慢性疾病的危險(xiǎn)因素，也是2型糖尿?。═2DM）發(fā)生、發(fā)展的高危因素［1-2］。鳶尾素（irisin）是一種新發(fā)現(xiàn)的肌源性分泌蛋白，主要由骨骼肌分泌，脂肪組織也可以分泌，其在糖脂代謝調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。血液循環(huán)中的irisin可促使白色脂肪組織（WAT）“褐色變”［3］，增加耗能，緩解胰島素抵抗（IR），改善血糖和血脂代謝。本研究旨在觀察不同體質(zhì)指數(shù)（BMI）的T2DM患者的血清irisin水平變化，探討其與血糖、胰島素水平、血脂等因素之間的關(guān)系，旨在為臨床提供更多參考資料。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2019年12月至2021年6月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的T2DM患者119例，其中男84例，女35例?；颊呔?999年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18周歲；入組前3個(gè)月內(nèi)未使用降糖藥；未合并糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)、乳酸酸中毒或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥；未合并嚴(yán)重肝腎功能異常。測(cè)量患者身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI，根據(jù)我國(guó)對(duì)超重肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，將患者分為糖尿病超重肥胖組78例（BMI≥24.0 kg/m2），其中男58例，女20例；糖尿病體質(zhì)量正常組41例（BMI＜24.0 kg/m2），其中男26例，女15例。

另選取同期在本院體檢且BMI正常的健康者52例為對(duì)照組，其中男29例，女23例。

本研究通過(guò)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：2022149），研究對(duì)象均對(duì)本研究知情同意。

1.2 方法 記錄研究對(duì)象的性別、年齡、糖尿病病史等一般臨床資料，測(cè)量血壓、身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI。采集研究對(duì)象晨起空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG），采用全自動(dòng)糖化分析儀檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c），采用放射免疫法檢測(cè)空腹胰島素（FINS）水平，計(jì)算穩(wěn)態(tài)胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FBG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5。采 用 ELISA法檢測(cè)血清irisin水平，試劑盒購(gòu)自合肥奈徹生物技術(shù)有限公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)；血清irisin水平與一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析；血清irisin水平的影響因素分析采用多元線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 三組性別、年齡及TC、LDL-C水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、BMI、TG、HDL-C、HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。糖尿病體質(zhì)量正常組DBP、TG、HbA1c、FBG、HOMA-IR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；糖尿病超重肥胖組SBP、DBP、BMI、TG、FINS、HOMA-IR高于對(duì)照組和糖尿病體質(zhì)量正常組，HbA1c、FBG水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；糖尿病體質(zhì)量正常組和糖尿病超重肥胖組的HDL-C水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 三組一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 1 Comparison of general demographics and laboratory test indices among normal-weight type 2 diabetics，obese or overweight type 2 diabetics and healthy controls

2.2 三組血清irisin水平比較 糖尿病超重肥胖組、糖尿病體質(zhì)量正常組、對(duì)照組血清irisin水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；其中，糖尿病體質(zhì)量正常組血清irisin水平低于對(duì)照組，糖尿病超重肥胖組血清irisin水平低于對(duì)照組、糖尿病體質(zhì)量正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 三組血清irisin水平比較〔M（P25，P75），ng/L〕Table 2 Comparison of serum irisin levels among normal-weight type 2 diabetics，obese or overweight type 2 diabetics and healthy controls

2.3 血清irisin水平與一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清irisin水平與HDL-C呈正相關(guān)，與SBP、DBP、BMI、TG、HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 血清irisin水平與一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的Spearman秩相關(guān)分析Table 3 Spearman rank correlation analysis of serum irisin level with demographic and laboratory test indicators

2.4 血清irisin水平影響因素的多元線性回歸分析 以血清irisin水平（賦值：實(shí)測(cè)值）為因變量，校正年齡（賦值：實(shí)測(cè)值）、性別（賦值：男=1，女=2）后，以SBP、DBP、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR（賦值均為實(shí)測(cè)值）為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，DBP〔b=-0.049，SE=0.019，b'=-0.272，t=-2.574，P=0.011〕、HbA1c〔b=-0.156，SE=0.059，b'=-0.237，t=-2.654，P=0.009〕、FINS〔b=-0.210，SE=0.100，b'=-0.678，t=-2.096，P=0.038〕是血清irisin水平的影響因素。

3 討論

近年來(lái)在有關(guān)T2DM和肥胖的研究中，代謝調(diào)控因子的作用越來(lái)越引起關(guān)注，有可能成為新的藥物治療靶點(diǎn)。irisin作為一種與肌肉和脂肪代謝相關(guān)的因子，也參與了內(nèi)分泌系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)［6］。有研究發(fā)現(xiàn)與糖耐量正常人群相比，T2DM患者的血清irisin水平明顯降低［7］，提示irisin可能在糖尿病中起關(guān)鍵作用。而肥胖或超重T2DM的血清irisin水平會(huì)產(chǎn)生何種變化尚不明確，本研究以此為重點(diǎn)，分析超重肥胖T2DM、體質(zhì)量正常T2DM及健康對(duì)照人群血清irisin水平的差異，并探討其可能的機(jī)制。

本研究結(jié)果顯示，T2DM患者血清irisin水平較健康者明顯下降，超重肥胖者尤為明顯。既往研究發(fā)現(xiàn)肥胖、非酒精性脂肪肝、T2DM患者血清irisin水平均低于健康人群［7-10］，本研究結(jié)果與之一致。T2DM患者中血清irisin水平的降低可能與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（PGC-lα）的表達(dá)減少有關(guān)［11］。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，給予糖尿病小鼠注射外源性irisin，其血糖和IR均可以得到改善［12］。給予T2DM患者irisin治療后也可以觀察到相同的結(jié)果［13］。

本研究還發(fā)現(xiàn)，超重肥胖T2DM患者血清irisin水平低于體質(zhì)量正常T2DM。肥胖T2DM患者的脂肪和肌肉組織中irisin水平和FNDC5基因的表達(dá)降低［3］，irisin水平下降。irisin可誘導(dǎo)WAT“褐色變”，加速新陳代謝，提高耗能，減輕體質(zhì)量，而肥胖或超重人群的棕色脂肪組織含量低于健康人群［14］，其原因可能與肥胖或超重人群的irisin水平下降有關(guān)。ZHANG等［15］研究也發(fā)現(xiàn)irisin通過(guò)激活p38絲裂原活化的蛋白激酶（p38MAPK）和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）通路來(lái)提高解偶聯(lián)蛋白1（UCP-1）的表達(dá)水平，促進(jìn)WAT“褐色變”。irisin可以增加線粒體UCP-1的表達(dá)，將WAT轉(zhuǎn)化為棕色樣脂肪組織，減輕體質(zhì)量和改善葡萄糖代謝［15-16］。因此，irisin具有逆轉(zhuǎn)肥胖的潛力。BOSTROM等［12］發(fā)現(xiàn)高脂飼養(yǎng)的肥胖小鼠體內(nèi)irisin水平高表達(dá)，可增加UCP-1水平，促進(jìn)WAT“褐色變”，增加機(jī)體耗能，改善血糖水平。肥胖和T2DM的脂肪組織和肌肉中循環(huán)irisin水平降低，表明其棕色樣特征的喪失，這可能是治療肥胖和T2DM的潛在靶點(diǎn)［3］。

本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清irisin水平與HDL-C呈正相關(guān)，與SBP、DBP、BMI、TG、HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，這表明以上各項(xiàng)因素均會(huì)影響血清irisin的表達(dá)水平。多元線性回歸分析結(jié)果顯示，DBP、HbA1c、FINS是血清irisin水平的影響因素。

本研究發(fā)現(xiàn)血清irisin水平與SBP、DBP呈負(fù)相關(guān)，這與MACIORKOWSKA等［17］研究結(jié)果一致。有研究發(fā)現(xiàn)irisin可以影響血壓，通過(guò)調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張控制高血壓，還可以通過(guò)下丘腦加強(qiáng)血管收縮［18］。irisin對(duì)T2DM患者的心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用［19］。

不少研究認(rèn)為血清irisin水平與T2DM或肥胖者的BMI呈負(fù)相關(guān)［3，7］，但也有研究觀點(diǎn)與本研究結(jié)果不完全一致。TIMMONS等［20］研究發(fā)現(xiàn)血清irisin水平與BMI無(wú)關(guān)。LIU等［8］研究發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病者相比，T2DM的血清irisin水平明顯降低，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)T2DM的血清irisin水平與BMI、FBG、TC、TG等因素?zé)o關(guān)，這可能與病程、糖尿病并發(fā)癥不同有關(guān)。進(jìn)一步的研究認(rèn)為血清irisin水平與肌肉和WAT的具體含量有關(guān)［21-22］，因此骨骼肌被認(rèn)為是Ⅲ型纖維蛋白域包含蛋白5（FNDC5）的主要來(lái)源，irisin由FNDC5基因編碼，故其含量與FNDC5的表達(dá)水平相關(guān)。MORENONAVARRETE等［3］研究顯示W(wǎng)AT中irisin的表達(dá)水平與BMI呈負(fù)相關(guān)，而在肌肉組織中兩者呈正相關(guān)。其原因可能與irisin是運(yùn)動(dòng)后骨骼肌表達(dá)的產(chǎn)物有關(guān)，可以與不同部位的受體結(jié)合，作用于相應(yīng)的靶器官，故血清irisin水平會(huì)受到肌肉含量的影響，這就表明WAT和肌肉含量對(duì)血清irisin水平均存在影響。

正常人血液中irisin水平與TC、TG呈正相關(guān)［22］，而本研究發(fā)現(xiàn)血清irisin水平與TG呈負(fù)相關(guān)，這可能與irisin影響脂代謝有關(guān)。GAO等［23］發(fā)現(xiàn)irisin可以通過(guò)調(diào)控脂肪三酰甘油脂肪酶等，導(dǎo)致3T3-L1脂肪細(xì)胞中甘油分泌增加，脂質(zhì)積累減少。另外有研究發(fā)現(xiàn)血脂升高的患者接受他汀類(lèi)藥物治療2周后，其血清irisin水平升高，而且irisin水平與LDL-C受體的水平呈負(fù)相關(guān)［24］。故認(rèn)為irisin可能參與了脂代謝調(diào)節(jié)。

本研究結(jié)果還顯示HbA1c、FINS對(duì)血清irisin水平有影響。通過(guò)與特定受體的結(jié)合，irisin可以誘導(dǎo)WAT的“褐色變”［13］。有研究報(bào)道，irisin通過(guò)抑制糖異生、脂肪形成和脂質(zhì)積累，參與能量消耗、葡萄糖攝取和糖原分解，并對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性有潛在的積極影響［25］。

本研究團(tuán)隊(duì)既往的研究證實(shí)了脂肪因子成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21對(duì)糖尿病、肥胖的發(fā)生發(fā)展和治療起到了關(guān)鍵性的作用［26］，并探討了相關(guān)機(jī)制［27］。同樣，irisin作為一種與代謝調(diào)控相關(guān)的肌肉、脂肪因子，其在糖尿病、肥胖診治中的作用也應(yīng)引起關(guān)注。irisin可以增加機(jī)體能量消耗，對(duì)糖尿病和肥胖的發(fā)生發(fā)展具有重要作用［28］。irisin可以促進(jìn)骨骼肌中的葡萄糖攝取，同時(shí)改善肝臟中的糖脂代謝，因此其可以緩解肥胖相關(guān)代謝性疾病的高脂血癥和高血糖［29］。irisin可以誘導(dǎo)UCP-1，從而增加脂肪細(xì)胞能量消耗、代謝酶和代謝中間體的表達(dá)，從而抑制脂質(zhì)積累［30］?；谶@些對(duì)代謝的積極作用，irisin正在成為治療代謝性疾病的潛在靶點(diǎn)［10，31］。

綜上所述，T2DM患者血清irisin水平較健康者明顯降低，尤其是超重肥胖的T2DM患者，且血清irisin水平與血壓、BMI、血脂、血糖及IR等因素有關(guān)，其機(jī)制可能與irisin促WAT“褐色變”以及在WAT和肌肉中表達(dá)水平不同相關(guān)。本研究為單中心、橫斷面研究，樣本量有限，存在一定的局限性。今后將開(kāi)展多中心前瞻性研究來(lái)探討irisin在2型糖尿病合并超重肥胖中的作用機(jī)制，為代謝性疾病的診治提供新靶點(diǎn)。

作者貢獻(xiàn)：張楠進(jìn)行資料收集、統(tǒng)計(jì)和結(jié)果分析，撰寫(xiě)論文；姜天參與研究的實(shí)施和可行性分析；張一參與統(tǒng)計(jì)分析和格式修訂；章秋負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制和審校。

本文無(wú)利益沖突。