陳 虞 潘長青 張 偉 李藝影

1.北京市神經(jīng)外科研究所科研辦公室，北京 100070；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100070

隨著國家對科研投入的增加及醫(yī)務(wù)人員對科研的熱愛與需求，越來越多的醫(yī)生投入到科研中去，科研基金項(xiàng)目的申請數(shù)量逐年上升[1]，除藥物臨床試驗(yàn)外，許多利用臨床資源進(jìn)行基礎(chǔ)研究的項(xiàng)目也在不斷開展，這些均涉及倫理審查問題。倫理委員會(huì)進(jìn)行倫理審查的目的在于從科學(xué)和倫理兩個(gè)方面對科研項(xiàng)目進(jìn)行評估，以確保受試者的安全、獲益和尊嚴(yán)[2-6]。

目前關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查日臻成熟，藥物臨床試驗(yàn)是所有新藥品從研發(fā)到投入臨床應(yīng)用這一流程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，直接在人體（包括患者和健康受試者）上進(jìn)行系統(tǒng)性藥物研究，以確證新藥的有效性及安全性。自1949 年《紐倫堡法典》頒布，受試者在臨床試驗(yàn)中的權(quán)利越來越受到保護(hù)[7-10]。1964 年頒布制定了《赫爾辛基宣言》，前后進(jìn)行過6 次修改和調(diào)整，對涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究做了指導(dǎo)性、法則性地規(guī)定：以人體為對象進(jìn)行生物醫(yī)學(xué)試驗(yàn)不僅需要遵循普遍接受的科學(xué)原則，而且應(yīng)在充分理論基礎(chǔ)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果和對科學(xué)文獻(xiàn)全面了解的基礎(chǔ)上進(jìn)行，把受試者的安全和權(quán)益置于一切之上[11-13]。1999 年我國頒布實(shí)施了《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP），分別于2003 年6 月及2020 年4 月進(jìn)行修訂，并改名為《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[14-18]。但目前我國在涉及人的樣本、醫(yī)療記錄、行為等科學(xué)研究資料科研項(xiàng)目的倫理審查方面存在很大不足[19-21]。

北京市神經(jīng)外科研究所創(chuàng)建于1960 年3 月，是國內(nèi)最早建立的以神經(jīng)外科研究為重點(diǎn)的北京市屬公益一類院所，目前承擔(dān)多項(xiàng)國家級及省部級科研項(xiàng)目，已發(fā)展為科研、教學(xué)、臨床為一體的、亞洲最大的、在世界上享有盛譽(yù)的神經(jīng)外科研究機(jī)構(gòu)。本文收集北京市神經(jīng)外科研究所2020 年1 月至12 月發(fā)起的涉及人的79 項(xiàng)科研項(xiàng)目，總結(jié)其申報(bào)過程中出現(xiàn)的醫(yī)學(xué)倫理問題，進(jìn)一步提出可能的解決方案及應(yīng)對策略，以提高醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)對涉及人體臨床研究科研項(xiàng)目的監(jiān)督和審查能力，更好地保護(hù)受試者的權(quán)益。

1 科研基金項(xiàng)目申報(bào)及立項(xiàng)倫理審查中存在的常見問題及形式

《首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)倫理審查申請指南》（第4.0 版）中指出：根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會(huì)《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》（2016 年），國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2020 年）、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2016 年）、《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》（2010 年），國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)藥臨床研究倫理審查管理規(guī)范》（2010 年），所有在北京市神經(jīng)外科研究所內(nèi)實(shí)施的涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目，包括對可辨認(rèn)身份的人體組織或數(shù)據(jù)的下列范圍的臨床研究項(xiàng)目，應(yīng)依據(jù)指南向倫理委員會(huì)提交倫理審查申請/報(bào)告：①藥物臨床試驗(yàn)；②醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)；③醫(yī)療新技術(shù)申報(bào)/試驗(yàn)；④涉及人體臨床研究的科研項(xiàng)目。

北京市神經(jīng)外科研究所發(fā)起的生物醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目絕大多數(shù)均在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院完成，均隸屬于北京天壇醫(yī)院倫理辦公室管理，按照申請指南的要求，本文總結(jié)了2020 年北京市神經(jīng)外科研究所科研基金項(xiàng)目申報(bào)及立項(xiàng)過程中相關(guān)倫理審查的常見問題，分析匯總見表1。北京市神經(jīng)外科研究所研究人員進(jìn)行科研基金項(xiàng)目申報(bào)及立項(xiàng)倫理審查時(shí)，出現(xiàn)送審材料不全及倫理審查申請表空項(xiàng)問題的概率高達(dá)100%，知情同意書出現(xiàn)問題的總概率也達(dá)到85%以上，具體問題如下：

表1 2020 年北京市神經(jīng)外科研究所科研基金項(xiàng)目申報(bào)及立項(xiàng)倫理審查常見問題分析[項(xiàng)（%）]

1.1 送審材料不全

以科研立項(xiàng)倫理審查申請為例，送審材料包括初次倫理審查申請表、課題申報(bào)書/任務(wù)書、研究方案、知情同意書、病例報(bào)告表、項(xiàng)目負(fù)責(zé)人及參加人員列表、簡歷及對應(yīng)的GCP 證書、研究工作基礎(chǔ)、項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)來源證明、研究團(tuán)隊(duì)利益沖突情況通報(bào)表等。研究者第一次遞交的文件至少缺少2～3 項(xiàng)，以缺少GCP證書、項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)來源證明、研究團(tuán)隊(duì)利益沖突情況通報(bào)表最為常見。

1.2 遞交材料內(nèi)容不規(guī)范，未按照倫理委員會(huì)提供的模板撰寫

常見問題為①研究者簡歷，復(fù)制粘貼國家自然科學(xué)基金的個(gè)人簡歷等；②知情同意書，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)提供的模板會(huì)根據(jù)倫理原則的要求不斷更新，研究者常常按舊版模板撰寫，不及時(shí)更新。

1.3 知情同意書錯(cuò)誤

常見錯(cuò)誤包括①研究背景篇幅過長，語言晦澀難懂，受試者理解困難。這一問題與其他許多研究較為一致，反映出研究者在進(jìn)行臨床研究時(shí)會(huì)偏離以受試者為中心的宗旨[22-26]。②研究期限無起止日期或起止日期錯(cuò)誤。③損害賠償。如受試者的健康確因參加研究而發(fā)生與研究相關(guān)的損害，應(yīng)由申辦者進(jìn)行賠償，此處經(jīng)常出錯(cuò)。④樣本量采集。應(yīng)盡量采集能夠達(dá)到研究目的的最小樣本量。⑤隨訪。應(yīng)盡量減少受試者反復(fù)來院隨訪次數(shù)，隨訪次數(shù)多，采集樣本次數(shù)多的研究應(yīng)給予受試者一定的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。⑥兒童版知情同意書不夠簡練，稱呼語氣不當(dāng)。要求為只需包括研究目的、研究過程、可能的不良反應(yīng)、自由退出、聯(lián)系方式?？刹捎煤喒P畫、圖表等形式便于兒童理解。

1.4 倫理審查申請表填寫問題

常見問題包括①空項(xiàng)。要求所有空格均需填寫，不能有空項(xiàng)。②隱私與保密。在試驗(yàn)中及試驗(yàn)后，有權(quán)獲得原始數(shù)據(jù)或研究記錄的人員，常見錯(cuò)誤為只填寫研究者。應(yīng)該包括研究者、研究主管部門及倫理委員會(huì)。③試驗(yàn)完成后，如何處理原始數(shù)據(jù)。常見錯(cuò)誤為僅封存。應(yīng)由專人保存，固定硬盤，保存十年以上。④由誰向受試者介紹研究信息，常見錯(cuò)誤為醫(yī)生。而是應(yīng)由研究者或項(xiàng)目負(fù)責(zé)人介紹，避免與受試者出現(xiàn)利益相關(guān)。⑤是否給受試者帶來直接受益，常見錯(cuò)誤為選是。理由是給受試者更多的關(guān)注，利于發(fā)現(xiàn)病情變化。此種說法存在誘導(dǎo)受試者參加研究的嫌疑。⑥是否為試驗(yàn)產(chǎn)品職務(wù)發(fā)明者、本醫(yī)院是否擁有試驗(yàn)產(chǎn)品專利權(quán)，常見錯(cuò)誤為選是。應(yīng)該選否，題意是此項(xiàng)研究要試驗(yàn)一個(gè)產(chǎn)品（比如藥品或器械），這個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)獲得了專利，且本醫(yī)院擁有它的專利權(quán)，而非此項(xiàng)研究獲得的成果將來申請專利，專利權(quán)人為本醫(yī)院，此發(fā)明為職務(wù)發(fā)明。

1.5 其他填報(bào)內(nèi)容的細(xì)節(jié)類錯(cuò)誤

細(xì)節(jié)類錯(cuò)誤包括如各文件的項(xiàng)目名稱不一致，研究期限不一致，采集的樣本例數(shù)不一致，患者年齡范圍不一致等。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人及參加人員列表不全，與課題申報(bào)書/任務(wù)書不一致等。申辦單位名稱不規(guī)范，如規(guī)范的名稱為“首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院”，常出現(xiàn)“北京天壇醫(yī)院”或“首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院”等不規(guī)范寫法。

此類問題發(fā)生概率如此之高的原因主要在于，研究人員對研究中涉及人體的倫理問題學(xué)習(xí)和認(rèn)識不足以及科研項(xiàng)目倫理委員會(huì)的日常運(yùn)行和管理方面的不完善。研究人員常常會(huì)更加重視科研項(xiàng)目的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性、可操作性，而忽視臨床研究以外的“文書性”工作。這是倫理相關(guān)專業(yè)的知識和意識不足的問題。而其他問題，如知情同意書中起止時(shí)間問題、受試者健康損害賠償相關(guān)問題及倫理審查申請表中原始數(shù)據(jù)問題等出現(xiàn)的頻率亦較高。筆者認(rèn)為這都與對研究人員的培訓(xùn)、考核不足及研究人員本身思想重視程度不足有很大關(guān)聯(lián)。針對以上問題，需要提出相應(yīng)策略以使北京市神經(jīng)外科研究所科研項(xiàng)目在科學(xué)和倫理兩駕馬車的引領(lǐng)下進(jìn)行，也為科研項(xiàng)目倫理審查提供參考。

2 提高科研基金項(xiàng)目倫理申報(bào)質(zhì)量的解決策略

2.1 普及GCP 培訓(xùn)，重點(diǎn)提高臨床工作者的倫理素養(yǎng)

長期工作于臨床一線的醫(yī)生進(jìn)行科學(xué)研究時(shí)，往往只注重解決實(shí)際問題而忽視了研究過程中涉及的倫理問題。實(shí)際上，并非科研人員尤其是臨床醫(yī)生不愿意重視倫理問題，而是不知道、無意識。因此，筆者認(rèn)為首先要加強(qiáng)科研人員對倫理學(xué)理論的學(xué)習(xí)。相比于藥物臨床試驗(yàn)，無論相關(guān)法律法規(guī)制定層面，還是倫理委員會(huì)組織情況，科研項(xiàng)目的倫理審查都相對滯后，但二者的指導(dǎo)原則是統(tǒng)一的，即要把受試者的權(quán)益放在第一位，所以應(yīng)加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范的學(xué)習(xí)?！端幤放R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》對于倫理問題進(jìn)行了更深一步的探索與指導(dǎo)，強(qiáng)化了對倫理審查的要求，作為官方文件一直沿用至今，指導(dǎo)著藥物臨床試驗(yàn)中的各項(xiàng)工作，也為涉及人體臨床研究的科研項(xiàng)目提供了參考。

其次，在加強(qiáng)理論學(xué)習(xí)、在意識觀念上、牢牢樹立科學(xué)和倫理觀念的基礎(chǔ)上，要加強(qiáng)科研人員的技能訓(xùn)練。技能包括申報(bào)材料書寫和與患者溝通兩個(gè)方面，如前所述，申報(bào)材料中的知情同意書和倫理審查申請表出現(xiàn)的問題較嚴(yán)重。知情同意書的問題主要表現(xiàn)為語言晦澀，專業(yè)術(shù)語讓患者難以理解研究方案如何實(shí)施，無法做出獨(dú)立而正確的判斷，最后提前退出或者一味順從研究者，這兩種結(jié)果顯然不是這項(xiàng)研究預(yù)期的，更是錯(cuò)誤的。知情同意書的書寫也反映了研究者對受試者權(quán)益保護(hù)的意識，所以應(yīng)當(dāng)學(xué)習(xí)如何把觀念上的倫理以文字的形式展現(xiàn)。

研究人員須認(rèn)識到，臨床研究面向的患者知識水平及理解能力的復(fù)雜性、多樣性，要根據(jù)受試者人群的不同而對知情同意書做相應(yīng)修改，溝通方式也要做到因人而異。同時(shí)，知情同意書的內(nèi)容應(yīng)盡可能地做到通俗易懂，簡潔明了但又不丟失重要部分，描述盡量做到客觀公正，從現(xiàn)實(shí)角度出發(fā)，避免出現(xiàn)“誘導(dǎo)受試者簽字”的嫌疑，知情同意書要始終圍繞受試者這個(gè)中心來撰寫。

在與患者溝通方面，研究者更多的是需加強(qiáng)認(rèn)識。在傳統(tǒng)觀念里，似乎只有藥物臨床試驗(yàn)或者其他在人體施加干預(yù)的研究需要取得受試者的知情同意，實(shí)際上在2016 年經(jīng)原國家衛(wèi)生計(jì)生委討論通過的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》明確規(guī)定了涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究范圍，其中第三條的醫(yī)療記錄、行為等科學(xué)研究資料是容易被忽略的。

最后，要對科研人員定期進(jìn)行課程培訓(xùn)和考核。前兩點(diǎn)提到的內(nèi)容，除研究者自身加強(qiáng)學(xué)習(xí)外，在啟發(fā)和加強(qiáng)方面仍需依托倫理專業(yè)相關(guān)課程，并進(jìn)行考核以督促學(xué)習(xí)。除專業(yè)問題外，在倫理審查時(shí)還有一些送審材料不全，材料內(nèi)容不規(guī)范等問題，這些也是可以通過規(guī)范化培訓(xùn)解決的。

2.2 完善倫理委員會(huì)建設(shè)，加強(qiáng)科研項(xiàng)目規(guī)范化管理

倫理委員會(huì)對藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)管要成熟許多，而對藥物臨床試驗(yàn)以外的其他項(xiàng)目的監(jiān)管能力較為薄弱，原因主要有兩點(diǎn)，一是沒有清晰明確的制度，二是缺乏專項(xiàng)負(fù)責(zé)團(tuán)隊(duì)。

由于發(fā)展的需要，許多大型綜合醫(yī)院不斷加大對科研的投入，涉及內(nèi)容廣泛，直接將用于藥物臨床試驗(yàn)的章程制度挪到所有的科研項(xiàng)目上來，看似便捷，實(shí)則耗時(shí)耗力。因此，加強(qiáng)倫理委員會(huì)的建設(shè)，首先應(yīng)根據(jù)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院科學(xué)研究的特點(diǎn)，遵守倫理委員會(huì)組織形式的基本原則，建設(shè)審查科研項(xiàng)目的章程制度，組織形式和標(biāo)準(zhǔn)操作流程。制度化、標(biāo)準(zhǔn)化、兼容性的審查形式是實(shí)現(xiàn)規(guī)范化和個(gè)體化監(jiān)管的保障。

其次是成立科研項(xiàng)目倫理審查專項(xiàng)工作組，加強(qiáng)組內(nèi)人員的培訓(xùn)，研究者學(xué)習(xí)倫理相關(guān)專業(yè)內(nèi)容可以在保證研究科學(xué)性的同時(shí)，兼顧倫理。倫理委員會(huì)成員應(yīng)立足本專業(yè)，加強(qiáng)對科研項(xiàng)目倫理審查的摸索，探究適合本單位科研項(xiàng)目倫理審查的標(biāo)準(zhǔn)操作流程。同時(shí)還應(yīng)注重總結(jié)本單位臨床科學(xué)研究的特點(diǎn)，以北京市神經(jīng)外科研究所為例，研究方向以神經(jīng)外科疾病為專長，患者多為腦部疾病，病情危急，預(yù)后不佳，在審查研究方案時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注是否有完善的應(yīng)急預(yù)案，在審查知情同意書時(shí)應(yīng)關(guān)注是否將試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)和獲益表述確切，既不輕描淡寫，又不一味夸大風(fēng)險(xiǎn)。此外，由于顱腦腫瘤患者，尤其是惡性膠質(zhì)瘤患者，病情進(jìn)展迅速，當(dāng)患者在研究期間發(fā)生重大疾病變化時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格評估是疾病本身還是嚴(yán)重不良反應(yīng)或不良事件，這就需要倫理委員會(huì)加強(qiáng)人力物力投入進(jìn)行跟蹤審查，以及時(shí)將審查情況報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)，并與研究者和合同研究組織會(huì)商評估和制訂決策。

3 小結(jié)

自藥物臨床試驗(yàn)從西方國家開始以來，倫理問題就同時(shí)出現(xiàn)，并且一直是整個(gè)領(lǐng)域所關(guān)注的重要問題，從《紐倫堡法典》到《赫爾辛基宣言》，再到各國陸續(xù)頒布的各項(xiàng)倫理相關(guān)法規(guī)，對于加強(qiáng)受試者的保護(hù)從未止步?？蒲许?xiàng)目數(shù)量逐年上升，范圍逐漸廣泛，倫理審查的形式和內(nèi)容也在不斷增添新內(nèi)涵，研究者、倫理委員會(huì)應(yīng)始終堅(jiān)持一個(gè)原則，即尊重和保護(hù)受試者的合法權(quán)益。在此前提條件下，加強(qiáng)臨床工作者的GCP 培訓(xùn)和倫理素養(yǎng)，完善倫理委員會(huì)建設(shè)和科研項(xiàng)目規(guī)范化管理，必將有助于提升科研基金項(xiàng)目申報(bào)及立項(xiàng)過程中倫理審查的合格率，促進(jìn)生物醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目的規(guī)范有序進(jìn)行，最終提升研究機(jī)構(gòu)科學(xué)研究的科學(xué)化管理和整體水平。