妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP） 是最常見(jiàn)的妊娠相關(guān)肝臟疾病，好發(fā)于妊娠中晚期，因地理和種族不同，其發(fā)病率0.1%～15.6%，Gao 等

對(duì)我國(guó)12 200 名孕婦進(jìn)行了隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)ICP 的發(fā)病率為6.06%，再次妊娠時(shí)ICP 復(fù)發(fā)率高達(dá)70%

。 ICP 主要癥狀是強(qiáng)烈的皮膚瘙癢伴血清膽汁酸水平升高。 ICP 主要危害圍產(chǎn)兒健康，并在一定程度上危害母體健康。 研究表明，ICP 可導(dǎo)致凝血功能障礙，增加患者產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)

。 因此，監(jiān)測(cè)ICP 患者血凝變化，早期干預(yù)，對(duì)改善孕產(chǎn)婦預(yù)后至關(guān)重要。 與傳統(tǒng)凝血指標(biāo)相比， 血栓彈力圖（thrombelastogram，TEG）能全面反映凝血功能，已廣泛應(yīng)用于外科、輸血和ICU，也被應(yīng)用于產(chǎn)科

。 目前尚無(wú)TEG 與ICP 之間的相關(guān)研究， 本研究擬通過(guò)比較分析ICP 患者和正常妊娠孕婦膽汁酸水平與TEG各指標(biāo)， 探討ICP 患者凝血功能變化及TEG 在ICP中的應(yīng)用價(jià)值，以求為ICP 患凝血功能管理及治療者提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年1月至2020年8月于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院婦產(chǎn)科住院并分娩的ICP患者87 例作為研究對(duì)象， 納入ICP 組。 ICP 組年齡20～37 歲，中位年齡27（25，30）歲；孕次1～8 次，中位孕次2（1，3）次。并根據(jù)血清總膽汁酸水平將ICP 組進(jìn)一步分為輕度ICP 組（血清總膽汁酸10～＜40 μmol/L，72 例）和重度ICP 組（血清總膽汁酸≥40 μmol/L，15例），輕度ICP 組年齡20～37 歲，中位年齡27（25，31）歲，孕次1～8 次，中位孕次2（1，3）次；重度ICP 組年齡20～29 歲，平均（25.60±2.75）歲，孕次1～3 次，中位孕次2（1，2）次。 另隨機(jī)選取同期正常妊娠孕婦100 例作為健康對(duì)照組，年齡19～44 歲，中位年齡27.5（24，30）歲；孕次1～7 次，中位孕次2（1，3）次。各組孕婦的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ICP 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

；②臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病、高血壓等者；②多胎妊娠者；③有基礎(chǔ)肝膽疾病者；④產(chǎn)檢資料不全者。 本研究獲得安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，醫(yī)院倫理審核編號(hào)：KYXM-202110-006。

1.2 方法

采集所有參檢者清晨空腹肘靜脈血，取1000 μl全血（抽取血樣前須輕輕顛倒抗凝管3～5 下，使血樣混合，避免分層）置于活化凝血檢測(cè)試劑盒內(nèi)，上下顛倒4～5 次， 然后靜置1～3 min， 然后采用血栓彈力圖儀（貴州金玖生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，JJ-8000 型） 進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：TEG 各指標(biāo)包括反應(yīng)時(shí)間（reaction time，R）、血栓形成時(shí)間（kinetics time，K）、血塊生成率（angle of solidification，Angle，α）、最大振幅（maximum amplitude，MA）、 血凝塊力學(xué)強(qiáng)度（mechanical strength of blood clot，G）、振幅（amplitude，A）、凝血綜合 指 數(shù)（coagulation composite index，CI），評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：各指標(biāo)正常參考范圍（R 值：5～10 min，K 值：1～3 min，α 值：53°～72°，MA 值：50～70 mm，G 值：4600～10 900 d/sc，A 值無(wú)參考范圍，CI 值：-3～3），比較各組間各指標(biāo)增大或減小的意義。

話是這么說(shuō)，那天我還是生氣了。一想到佟老板的飛揚(yáng)跋扈，我就氣不打一處來(lái)。佟老板的話聽(tīng)著文質(zhì)彬彬，細(xì)想全是無(wú)賴話。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

其中u=u(x,y,t)=vx，α,β,γ1,γ2,γ3是任意常數(shù)。最近馬文秀教授等人利用Hirota雙線性形式獲得了方程(1)的Lump形式解[17]。接下來(lái)我們將利用Hirota雙線性形式討論方程(1)的混合型孤子解。

2 結(jié)果

2.1 ICP 組與對(duì)照組TEG 指標(biāo)的比較

The maximum tensile or compressive strain along the diffraction plane is represented in terms of microstress present in the sample. The maximum microstress present in the sample can be obtained with the relationship[18],

ICP 組TEG 指標(biāo)中的R、MA 值均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他TEG 指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 輕度ICP 組、重度ICP 組與對(duì)照組間比較

重度ICP 組TEG 指標(biāo)中的R、MA 高于對(duì)照組，R高于輕度ICP 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他各組間各TEG 指標(biāo)間比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

3 討論

正常妊娠時(shí)孕婦通常處于高凝狀態(tài)

，這是母體為了適應(yīng)妊娠及分娩。但當(dāng)妊娠伴有某些合并癥或者并發(fā)癥時(shí)，患者的凝血功能就會(huì)受到損壞，如妊娠期高血壓

、妊娠期糖尿病

以及ICP 等。 其中，ICP 是妊娠常見(jiàn)并發(fā)癥之一， 雖然其主要危害圍生兒健康，導(dǎo)致發(fā)生早產(chǎn)、羊水糞染、胎兒宮內(nèi)窘迫甚至死胎等的風(fēng)險(xiǎn)增加，但其亦可對(duì)母體造成傷害，可增加母體產(chǎn)后出血以及遠(yuǎn)期肝臟相關(guān)疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)

。 關(guān)于ICP 患者凝血功能變化，目前認(rèn)為主要是因?yàn)槟懼岬母文c循環(huán)減少，導(dǎo)致從回腸末端吸收的包括維生素K 在內(nèi)的脂溶性維生素減少，進(jìn)而導(dǎo)致凝血異常

；此外，ICP 患者常伴有肝功能損害， 從而進(jìn)一步損害凝血功能

。

TEG 是一種全血粘彈性檢測(cè)技術(shù)，其原理是在體外模擬人體血液凝固至溶解的全過(guò)程，從而評(píng)估患者凝血全貌

，且TEG 可以指導(dǎo)用藥，從而改善患者的凝血功能

。 由上面結(jié)果可以看出，ICP 組的R 和MA值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），重度ICP組的R、MA 值也高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；輕度ICP 組的R 和MA 值與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但均有輕度升高，這可能與研究樣本數(shù)量不足有關(guān)， 其余K 值、α、G 值、A 值、CI值與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；重度ICP 組僅R 值高于輕度ICP 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他數(shù)值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而TEG 中R 值是凝血系統(tǒng)激活開(kāi)始至纖維蛋白凝血成塊的時(shí)間， 表明凝血因子在凝血開(kāi)始階段發(fā)揮的作用，反應(yīng)參與凝血過(guò)程（內(nèi)源性、外源性和共同途徑）所有凝血因子的綜合作用

，R 值升高即R 值延長(zhǎng)，表示ICP 患者凝血因子水平降低，凝血功能降低，易出血，此結(jié)果與Marschall 等

的研究結(jié)果一致，重度ICP 較輕度ICP 顯著延長(zhǎng)，表明ICP 患者凝血功能的改變與ICP 嚴(yán)重程度有關(guān)， 且病情越重，凝血因子水平越低，越易出血。 而妊娠期凝血功能異常是產(chǎn)科出血的一個(gè)危險(xiǎn)因素，全球四分之一的孕產(chǎn)婦死亡是由產(chǎn)科大出血造成的

，故當(dāng)TEG表示患者R 值較正常孕婦延長(zhǎng)時(shí)應(yīng)當(dāng)予以重視，必要時(shí)可以給予適當(dāng)?shù)闹委煟?因ICP 患者維生素K 缺乏是凝血因子水平降低的主要原因，且維生素K 缺乏的孕婦所生的新生兒更易發(fā)生腦室內(nèi)出血

，故建議當(dāng)凝血實(shí)驗(yàn)表明臨床相關(guān)維生素K 缺乏時(shí)， 應(yīng)當(dāng)予以補(bǔ)充維生素K，或者根據(jù)TEG 結(jié)果予以備血、必要時(shí)可預(yù)防性輸注凝血因子。 MA 值和A 值，反映的是血凝塊的強(qiáng)度及其穩(wěn)定性， 其值大小主要受血小板質(zhì)量與數(shù)量的影響

，MA 增大，提示ICP 患者血小板功能增強(qiáng)，易形成血栓，且重度ICP 與輕度ICP 之間MA 值的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明ICP 患者血小板功能增強(qiáng)、易形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)與ICP的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，不會(huì)隨著ICP 病情的加重而增加。研究

表明ICP 患者血小板功能增強(qiáng)與平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）和血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）增加有關(guān)，且MPV 增加與早產(chǎn)和新生兒低Apgar 評(píng)分有關(guān)系，故當(dāng)TEG 提示MA 值顯著升高時(shí)應(yīng)當(dāng)予以適當(dāng)?shù)母深A(yù)，以預(yù)防血栓形成。由上可以看出，ICP 患者凝血功能的變化是復(fù)雜的，不僅增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)，也增加了形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)，這看起來(lái)似乎是矛盾的，但這確實(shí)是存在的。 因此對(duì)于ICP 的患者，應(yīng)當(dāng)全面衡量其出血以及形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)給予適當(dāng)?shù)闹委?，而?duì)于重度ICP 患者， 應(yīng)當(dāng)更加著重于預(yù)防其出血的發(fā)生。 這些干預(yù)對(duì)改善ICP 患者母嬰預(yù)后具有重要意義。

綜上所述，ICP 患者較正常妊娠者凝血功能發(fā)生明顯改變，TEG 不僅能全面反映ICP 患者凝血狀態(tài)，也能在一定程度上反映ICP 病情的嚴(yán)重程度，對(duì)ICP病情評(píng)估及指導(dǎo)其治療具有重要意義。

[1]Gao XX，Ye MY，Liu Y，et al.Prevalence and risk factors of intrahepatic cholestasis of pregnancy in a Chinese population[J].Sci Rep，2020，10（1）：16307.

[2]Jurk SM，Kremer AE，Schleussner E.Intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Geburtshilfe Frauenheilkd，2021，81（8）：940-947.

[3]Ovadia C，Williamson C.Intrahepatic cholestasis of pregnancy：Recent advances[J].Clin Dermatol，2016，34（3）：327-334.

[4]Gui R，Huang XY，Zhou M，et al.Establishment of the normal reference range of thrombelastogram among the healthy population and pregnants in China[J].Iran J Public Health，2019，48（5）：841-848.

[5]謝幸，孔北華，段濤.婦產(chǎn)科學(xué)[M].9 版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2018：92-93.

[6]Dong C，Gu XQ，Chen F，et al.The variation degree of coagulation function is not responsible for extra risk of hemorrhage in gestational diabetes mellitus[J].J Clin Lab Anal，2019，34（4）：e23129.

[7]Yin XJ，Yang ZH.Efficacy of nifedipine tablets plus aspirin in patients with gestational hypertension and the effect on coagulation function and hemorheology[J].Am J Transl Res，2021，13（6）：7059-7064.

[8]Liu BY，Jian YL，Zhong M，et al.Value of coagulation function and fibrinolytic system assessment in patients with gestational diabetes mellitus[J].Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2007，27（1）：35-37.

[9]Hagenbeck C，Hamza A，Kehl S，et al.Management of intrahepatic cholestasis of pregnancy：Recommendations of the working group on obstetrics and prenatal medicine-section on maternal disorders[J].Geburtshilfe Frauenheilkd，2021，81（8）：922-939.

[10]Maldonado M，Alhousseini A，Awadalla M，et al.Intrahepatic cholestasis of pregnancy leading to severe vitamin K deficiency and coagulopathy[J].Case Rep Obstet Gynecol，2017，2017：5646247.

[11]Mikolasevic I，F(xiàn)ilipec -Kanizaj T，Jakopcic I，et al.Liver disease during pregnancy：A challenging clinical issue[J].Med Sci Monit，2018，24：4080-4090.

[12]DeLeon A，De Oliveira GS，Kalayil M，et al.The incidence of coagulopathy in pregnant patients with intrahepatic cholestasis：Should we delay or avoid neuraxial analgesia?[J].J Clin Anesth，2014，26（8）：623-627.

[13]鐘昌莉，張本蓉，張文龍，等.血栓彈力圖評(píng)估新型冠狀病毒肺炎患者凝血功能的臨床價(jià)值[J].中國(guó)輸血雜志，2021，34（8）：864-867.

[14]Li Y，Chang HL，Ni L，et al.Analysis of thrombelastogramguided medication in patients with coronary heart disease after percutaneous coronary intervention[J].Exp Ther Med，2019，17（4）：3047-3052.

[15]盧雪景，秦麗欣，梁建梅，等.低分子肝素治療血栓前狀態(tài)導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的療效和血栓彈力圖的應(yīng)用價(jià)值[J].中國(guó)婦幼保健，2021，36（16）：3761-3764.

[16]Marschall HU.Management of intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2015，9（10）：1273-1279.

[17]Phillips C，Boyd M.Intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Nurs Womens Health，2015，19（1）：46-57.

[18]Jiang M，Li Y，Zhang B，et al.Urinary concentrations of phthalate metabolites associated with changes in clinical hemostatic and hematologic parameters in pregnant women[J].Environ Int，2018，120：34-42.

[19]Bacq Y，Sentilhes L.Intrahepatic cholestasis of pregnancy：Diagnosis and management[J].Clin Liver Dis（Hoboken），2014，4（3）：58-61.

[20]代瓊，于曉，張濤，等.血栓彈力圖與常規(guī)凝血試驗(yàn)應(yīng)用于腦血管疾病患者檢測(cè)的相關(guān)分析[J].中國(guó)輸血雜志，2021，34（7）：724-727.

[21]Oztas E，Erkenekli K，Ozler S，et al.Can routine laboratory parameters predict adverse pregnancy outcomes in intrahepatic cholestasis of pregnancy?[J].J Perinat Med，2015，43（6）：667-674.

[22]Cho SY，Lee HJ，Park TS.Mean platelet volume in patients with increased γ-glutamyl transferase[J].Platelets，2015，26（3）：283-284.