胡純嚴(yán) ，胡良平 ，2*

（1.軍事科學(xué)院研究生院，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)臨床科研統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu927@163.com）

因果圖理論的4個(gè)主要內(nèi)容包括關(guān)聯(lián)的來(lái)源、因果圖模型的統(tǒng)計(jì)性質(zhì)、識(shí)別和調(diào)整以及工具變量，本文在介紹這些理論的基礎(chǔ)上，針對(duì)兩個(gè)實(shí)例，并借助SAS軟件完成用工具變量識(shí)別因果效應(yīng)以及用數(shù)據(jù)區(qū)分不同模型的任務(wù)。

1 因果圖理論的4個(gè)主要內(nèi)容

1.1 關(guān)聯(lián)的來(lái)源

在因果圖過(guò)程中，每個(gè)因果圖模型都必須是有向無(wú)環(huán)圖（Directed acyclic graph，DAG）。由DAG表示的因果圖模型對(duì)信息在底層數(shù)據(jù)生成過(guò)程中的流動(dòng)方式具有明確的定義。該信息流由三個(gè)圖形結(jié)構(gòu)封裝，可用于在DAG中組裝每條路徑［1］。這三個(gè)結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)因果圖模型中關(guān)聯(lián)的三個(gè)基本來(lái)源（即因果關(guān)系、混淆和內(nèi)生選擇），這些結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 關(guān)聯(lián)的3個(gè)基本來(lái)源Figure 1 Three fundamental sources of association

在因果關(guān)系U→V→W中，變量U和W是關(guān)聯(lián)的，這種關(guān)聯(lián)是因果鏈的結(jié)果。如果要對(duì)中介變量V進(jìn)行調(diào)節(jié)，那么這將阻塞信息流，從而使變量U和W不再關(guān)聯(lián)。

在混淆的關(guān)系U←V→W中，沒(méi)有與變量U和W相關(guān)的因果路徑，然而，U和W仍然是相關(guān)的，這種關(guān)聯(lián)是由混雜變量V引起的，它是變量U和W的共同父項(xiàng)，如果研究者要以共同原因V為條件，那么這將阻塞信息流，從而使變量U和W不再關(guān)聯(lián)。

在內(nèi)生選擇結(jié)構(gòu)U→V←W中，變量U和W共同決定其共同子變量V的值，但變量U和W不相關(guān)，然而，如果研究者要以共同的結(jié)果變量V為條件，就可以創(chuàng)建一個(gè)信息流，變量U和W就會(huì)關(guān)聯(lián)起來(lái)［2］。

粗略地說(shuō)，如果在因果效應(yīng)分析中有一個(gè)處理變量（如U）和一個(gè)結(jié)果變量（如W），那么目標(biāo)是消除變量U和W之間的非因果關(guān)聯(lián)，并保持因果關(guān)聯(lián)不變。因此，這三個(gè)基本圖形結(jié)構(gòu)不僅對(duì)應(yīng)關(guān)聯(lián)的三個(gè)基本來(lái)源，也對(duì)應(yīng)偏差的三個(gè)基本來(lái)源。一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)研究者有一組處理變量和結(jié)果變量時(shí)，如果控制因果路徑上的一個(gè)變量，就會(huì)阻塞流經(jīng)該因果路徑的信息流，這被稱為過(guò)度控制偏差；同樣，如果研究者無(wú)法控制一個(gè)令人困惑的共同原因，那么處理變量和結(jié)果變量之間的一些關(guān)聯(lián)就是混淆的結(jié)果，被稱為混淆偏差；而如果研究者控制變量的共同結(jié)果，就會(huì)在處理變量和結(jié)果變量之間建立非因果關(guān)系的關(guān)聯(lián)，被稱為內(nèi)生選擇偏差。

1.2 因果圖模型的統(tǒng)計(jì)性質(zhì)

1.2.1 局部馬爾科夫性

有兩種方法可以解釋DAG中的假設(shè)：①DAG是“組織有關(guān)外部干預(yù)及其互動(dòng)的一種結(jié)構(gòu)”［3］；②DAG定義了一組變量之間的信息流。這兩種解釋在另外兩種假設(shè)下是等效的［1］：①DAG中的變量滿足局部馬爾可夫性；②DAG滿足弱忠實(shí)性屬性。局部馬爾可夫性質(zhì)表明，DAG中的每個(gè)變量在統(tǒng)計(jì)上是獨(dú)立的，取決于它的父變量和非退化變量集［4］。

1.2.2 d分離

如果以下任一條件成立，則DAG中的路徑稱為由一組變量Z形成的d分離：①路徑包含鏈U→V→W或分叉U←V→W，使得V∈Z；②路徑包含一個(gè)碰撞器U→V←W，使得V?Z以及V的后代不在Z中。

1.2.3 阻塞/非阻塞

一條d分離的路徑被稱為阻塞。如果X中的一個(gè)節(jié)點(diǎn)和Y中的一個(gè)節(jié)點(diǎn)之間的每條路徑都被阻塞，則變量集X通過(guò)變量集Z與變量集Y進(jìn)行d分離。阻塞/非阻塞術(shù)語(yǔ)反映了因果圖模型中的信息流，如果路徑被阻塞，則信息不會(huì)流經(jīng)該路徑；如果路徑未被阻塞，則信息可能會(huì)流經(jīng)該路徑。d分離和信息流之間的聯(lián)系體現(xiàn)在弱忠實(shí)性假設(shè)中。弱信度表示，如果一個(gè)DAG中的兩個(gè)變量X和Y不是d分離的，那么這兩個(gè)變量至少依賴于一個(gè)在DAG上分解的分布［5-6］。

1.2.4 全局馬爾科夫性

通過(guò)將因果圖模型解釋為代表變量之間關(guān)聯(lián)流的DAG，可以將DAG背后的因果假設(shè)轉(zhuǎn)化為條件獨(dú)立性。具體來(lái)說(shuō)，如果兩個(gè)變量在DAG中由集合Z進(jìn)行d分離，那么這兩個(gè)變量必須在統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立于Z。換言之，d分離是一個(gè)全局馬爾可夫性質(zhì)。如果條件獨(dú)立性只包含觀察到的變量，則可以使用觀察到的數(shù)據(jù)執(zhí)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，以查看獨(dú)立性是否成立。因此，d分離標(biāo)準(zhǔn)確定了因果圖模型具有可觀測(cè)和可檢驗(yàn)的含義［1］。

事實(shí)上，DAG的全局馬爾可夫性質(zhì)和局部馬爾可夫性質(zhì)在邏輯上是等價(jià)的［4］。如果研究者有一個(gè)局部或全局馬爾可夫性質(zhì)的完整列表，就可以使用semigraphoid公理［7-8］推導(dǎo)出另一個(gè)列表。在CAUSALGRAPH過(guò)程中，可以使用PROC CAUSALGRAPH語(yǔ)句中的IMAP選項(xiàng)來(lái)請(qǐng)求這些屬性的列表。

1.3 識(shí)別和調(diào)整

一對(duì)變量之間的統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)可以分為兩個(gè)部分：因果部分和非因果部分（虛假部分）。如果所有虛假關(guān)聯(lián)都能被消除，那么因果關(guān)系就會(huì)被識(shí)別出來(lái)。因此，一種可能的識(shí)別方法是調(diào)整識(shí)別，這是回歸和匹配因果效應(yīng)識(shí)別的基礎(chǔ)［2］。

當(dāng)研究者使用調(diào)整識(shí)別時(shí)，會(huì)尋找一個(gè)調(diào)整集，當(dāng)在分析中進(jìn)行控制時(shí)，它會(huì)阻塞DAG中的所有非因果路徑，而不會(huì)阻塞任何因果路徑。路徑的因果屬性是從模型中邊的方向繼承的。也就是說(shuō)，因果屬性是因果圖模型的屬性，在分析過(guò)程中不會(huì)改變。然而，路徑是否被阻塞不僅取決于代表因果圖模型的DAG結(jié)構(gòu)，還取決于調(diào)整集中包含的變量集。因此，研究者必須謹(jǐn)慎地選擇一個(gè)調(diào)整集，以便在不引入任何過(guò)度控制或內(nèi)生選擇偏差的情況下消除所有混淆偏差。

1.4 工具變量

在實(shí)際的醫(yī)學(xué)研究中，一般來(lái)說(shuō)，變量可分為自變量、中介變量和因變量（結(jié)果變量）。然而，統(tǒng)計(jì)學(xué)上還提出了一種“工具變量”［9］，其定義如下：某個(gè)變量Z與模型中某個(gè)自變量X高度相關(guān)，但卻不與隨機(jī)誤差項(xiàng)相關(guān)，那么就可以用變量Z與模型中相應(yīng)回歸系數(shù)得到一個(gè)一致估計(jì)量，在模型的參數(shù)估計(jì)過(guò)程中，變量Z被作為一個(gè)工具使用，故稱為工具變量。為了加深對(duì)工具變量的理解，舉例如下［10］：研究者將抽煙的孕婦隨機(jī)分成兩組，試驗(yàn)組接受“減少或停止抽煙”的勸告或鼓勵(lì)，而對(duì)照組未接受勸告或鼓勵(lì)。研究者記錄每位受試者兩個(gè)結(jié)果變量的取值，即孕婦在8個(gè)月的孕期內(nèi)每天抽煙支數(shù)（記為S）及其嬰兒的出生體重（記為B）。研究者關(guān)心的是S對(duì)B的因果效應(yīng)（雖然S與B之間的關(guān)聯(lián)可能存在混淆，如對(duì)S可能存在測(cè)量誤差），為了解決S對(duì)B的因果效應(yīng)的估計(jì)問(wèn)題，研究者利用隨機(jī)化方法（R），假設(shè)R可能與S高度相關(guān)，但R僅通過(guò)對(duì)S的影響進(jìn)而對(duì)B產(chǎn)生影響（即以S為條件，隨機(jī)化對(duì)B沒(méi)有影響）。在這種情況下，變量R被稱為工具變量。

2 因果圖過(guò)程的應(yīng)用

2.1 使用工具變量識(shí)別因果效應(yīng)

2.1.1 實(shí)例與背景信息

【例1】沿用文獻(xiàn)［9］中的“Example 34.2”，此例的結(jié)論為：“不可能使用調(diào)整集來(lái)確定持久性全氟烷基物質(zhì)（PFAS）對(duì)母乳喂養(yǎng)持續(xù)時(shí)間（Duration）的因果效應(yīng)”。試問(wèn)：原因是什么？如何解決所面臨的問(wèn)題？

【分析與解答】此例采用的是Timmermann等［11］的因果圖模型，研究了法羅群島居民中母親接觸PFAS與Duration之間的關(guān)系。該例表明，研究者無(wú)法構(gòu)建調(diào)整集來(lái)估計(jì)處理變量PFAS對(duì)結(jié)果變量Duration的因果效應(yīng)。這是因?yàn)樘幚碜兞亢徒Y(jié)果變量之間存在混淆偏差，這些混淆來(lái)自未觀察到的變量“行為被認(rèn)為是健康的程度”（HealthBehavior）和“先前是否有母乳喂養(yǎng)經(jīng)驗(yàn)”（PrevBF）。

在許多存在未測(cè)量混淆的情況下，如果愿意假設(shè)因果圖模型中的某些邊具有特定的參數(shù)形式，通過(guò)使用工具變量［12-13］，仍然可以估計(jì)因果效應(yīng)。

2.1.2 用SAS實(shí)現(xiàn)因果效應(yīng)分析

2.1.2.1 初步分析

以下語(yǔ)句調(diào)用PROC CAUSALGRAPH過(guò)程列出可用于估計(jì)因果效應(yīng)的工具變量。設(shè)所需要的SAS程序如下；

【SAS輸出結(jié)果及解釋】

輸出結(jié)果為兩類(lèi)變量：第一類(lèi)為“工具變量”，即孩子出生時(shí)母親的年齡（Age）；第二類(lèi)為“條件變量”，包括飲酒（Alcohol）、母親孕前體重指數(shù)（BMI）、母親接受初等教育的時(shí)間（Education）、胎次（Parity）和吸煙（Smoking）。

輸出結(jié)果表明：變量Age可用于確定處理變量PFAS對(duì)結(jié)果變量Duration的因果效應(yīng)。

2.1.2.2 改變條件變量再分析

構(gòu)造工具變量時(shí)產(chǎn)生的條件集可能不是最小的。例如，以下檢驗(yàn)表明，如果僅調(diào)整Education和Parity兩個(gè)變量，也可以使用變量Age作為工具變量。

所需要的SAS程序與“2.1.2.1節(jié)”的SAS程序相同，只需要在UNMEASURED語(yǔ)句之后增加以下語(yǔ)句：

testid "Minimal CIV" Age/conditional=（Education Parity）；

【SAS程序說(shuō)明】這里的新功能是使用TESTID語(yǔ)句。研究者想調(diào)查當(dāng)條件變量為Education和Parity時(shí)，Age是否可以作為因果效應(yīng)分析的工具變量。這組條件變量是之前分析中提出的條件變量的適當(dāng)子集。

【SAS輸出結(jié)果及解釋】

當(dāng)條件變量為Education和Parity時(shí)，以Age作為工具變量，研究處理變量PFAS對(duì)結(jié)果變量Duration的因果效應(yīng)是有效的。

2.2 用數(shù)據(jù)區(qū)分模型

2.2.1 實(shí)例與背景信息

【例2】沿用文獻(xiàn)［9］中的“Example 34.3”，研究者設(shè)定了兩個(gè)模型，見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 血清尿酸鹽對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)影響的第一個(gè)可能因果圖模型Figure 2 The first possible causal models of the effect of serum urate on risk of cardiovascular disease

圖3 血清尿酸鹽對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)影響的第二個(gè)可能因果圖模型Figure 3 The second possible causal models of the effect of serum urate on risk of cardiovascular disease

在圖2中，假設(shè)血壓（PreviousBP）和使用抗高血壓藥物（AntiHypertensiveUse）介導(dǎo)了變量尿酸鹽（Urate）對(duì)心血管疾?。–VD）的影響。在圖3中，因果方向相反，并且假設(shè)使用AntiHypertensiveUse對(duì)Urate直接產(chǎn)生因果效應(yīng)（對(duì)CVD而言，Urate就成了中介變量）。

兩個(gè)模型之間的差異以灰色（特指變量Anti-HypertensiveUse到Urate之間的灰色箭頭）突出顯示。兩個(gè)模型中的處理變量Urate和結(jié)果變量CVD均位于陰影框內(nèi)。注意，變量營(yíng)養(yǎng)（Nutrition）對(duì)應(yīng)于潛在結(jié)構(gòu)（在圖中以虛線框表示），故不進(jìn)行測(cè)量或觀察。還假設(shè)未測(cè)量變量先前血壓（PreviousBP）。當(dāng)研究者有多個(gè)可能的因果圖模型時(shí)，若能找到一個(gè)對(duì)所有模型都有效的公共調(diào)整集，便可使用調(diào)整技術(shù)來(lái)估計(jì)數(shù)據(jù)的因果效應(yīng)。

試基于圖2和圖3中設(shè)定的因果圖模型，構(gòu)建它們的公共調(diào)整集。

2.2.2 用SAS實(shí)現(xiàn)因果效應(yīng)分析

以下語(yǔ)句調(diào)用PROC CAUSALGRAPH來(lái)構(gòu)造公共調(diào)整集。設(shè)所需要的SAS程序如下：

【SAS輸出結(jié)果及解釋】

NOTE：沒(méi)有滿足指定準(zhǔn)則的適用于所有模型的調(diào)整設(shè)置。

輸出結(jié)果中的注釋表明，在本例中，未能找到共用調(diào)整集。因此，研究者必須找到單獨(dú)的調(diào)整集，然后使用每個(gè)模型分別估計(jì)因果效應(yīng)，或者必須確定最能代表數(shù)據(jù)生成過(guò)程的模型。PROC CAUSALGRAPH語(yǔ)句中的IMAP（條件獨(dú)立性假設(shè)）選項(xiàng)可對(duì)模型屬性進(jìn)行分析。

2.3 枚舉和檢驗(yàn)隱含的統(tǒng)計(jì)特性

2.3.1 隱含的統(tǒng)計(jì)特性

研究者可以根據(jù)可用數(shù)據(jù)檢驗(yàn)因果圖模型中隱含的統(tǒng)計(jì)特性。如果隱含的統(tǒng)計(jì)特性在數(shù)據(jù)中不存在，則應(yīng)考慮修改或放棄模型。如果有多個(gè)模型，則可以比較這些模型的統(tǒng)計(jì)含義，以找到一個(gè)模型中具有的隱含統(tǒng)計(jì)特性，而不是其他模型中隱含的統(tǒng)計(jì)特性。然后可以在數(shù)據(jù)中檢驗(yàn)此特性，并使用相應(yīng)的檢驗(yàn)結(jié)果來(lái)確定哪個(gè)模型最能代表真實(shí)的數(shù)據(jù)生成過(guò)程。

下面的語(yǔ)句調(diào)用PROC CAUSALGRAPH過(guò)程來(lái)枚舉本例中兩個(gè)模型具有的統(tǒng)計(jì)特性。對(duì)于每個(gè)模型，過(guò)程生成的條件獨(dú)立屬性表由ODS OUTPUT語(yǔ)句保存到一個(gè)數(shù)據(jù)集。與“用數(shù)據(jù)區(qū)分模型”的SAS程序基本相同，下面僅列出不同之處：

proc causalgraph imap=global；

ods output imap=SimpleBPIndep；

proc causalgraph imap=global；

ods output imap=AltBPIndep；

【SAS程序說(shuō)明】PROC CAUSALGRAPH過(guò)程中的IMAP=GLOBAL選項(xiàng)都會(huì)為使用MODEL語(yǔ)句指定的每個(gè)模型生成一個(gè)全局馬爾可夫?qū)傩员怼Ｃ總€(gè)全局馬爾可夫?qū)傩杂蓛蓚€(gè)變量組成，這兩個(gè)變量在統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立于另一個(gè)變量集（可能為空，在這種情況下，獨(dú)立性是無(wú)條件的）。如果觀察到馬爾可夫?qū)傩灾械拿總€(gè)變量，則可以使用數(shù)據(jù)執(zhí)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)（例如可以檢驗(yàn)零偏相關(guān)），以查看該屬性是否可以被修改。而涉及一個(gè)或多個(gè)未測(cè)量變量的獨(dú)立性屬性無(wú)法檢驗(yàn)。

【SAS輸出結(jié)果及解釋】

與圖2對(duì)應(yīng)的輸出結(jié)果顯示，可以找到僅包含變量肥胖（Obesity）的調(diào)整集，而且，它是最小的調(diào)整集。基于變量Obesity，可有效地進(jìn)行Urate對(duì)CVD的因果效應(yīng)分析。

與圖3對(duì)應(yīng)的輸出結(jié)果顯示，可以找到11個(gè)調(diào)整集，因篇幅所限，具體輸出結(jié)果從略。

2.3.2 輸出數(shù)據(jù)集中的觀測(cè)

以下程序輸出每個(gè)模型的前10個(gè)觀察到的條件獨(dú)立性屬性。為了簡(jiǎn)潔起見(jiàn)，本例重點(diǎn)介紹前10個(gè)結(jié)果。設(shè)所需要的SAS程序如下：

【SAS輸出結(jié)果及解釋】

因篇幅所限，與模型1（見(jiàn)圖2）和模型2（見(jiàn)圖3）對(duì)應(yīng)的“條件獨(dú)立性屬性”的輸出結(jié)果從略，現(xiàn)概要解釋如下。

對(duì)這兩個(gè)模型進(jìn)行比較，兩個(gè)模型有4個(gè)條件集，使得變量AntiHypertensiveUse的使用在條件上獨(dú)立于變量CVD，并且這4個(gè)條件集對(duì)于兩個(gè)模型都是相同的。因此，研究者無(wú)法通過(guò)檢驗(yàn)變量Anti-HypertensiveUse和CVD之間的條件獨(dú)立屬性來(lái)區(qū)分這兩個(gè)模型。接下來(lái)，比較變量肌酐（Creatinine）和CVD的條件獨(dú)立性屬性。Thor12SimpleBP模型（模型1）有4個(gè)這樣的屬性，但Thor12AltBP模型（模型2）有5個(gè)這樣的屬性。Thor12AltBP模型給出了Creatinine和CVD在集合上獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)含義（Anti-HypertensiveUse、CurrentBP 及 Obesity），但 Thor12 SimpleBP模型中未給出此含義。

如果研究者要找到變量Creatinine和CVD之間的非零偏相關(guān)（在排除AntiHypertensiveUse、CurrentBP及Obesity后），研究者將有證據(jù)拒絕Thor12AltBP模型。研究者可以繼續(xù)對(duì)兩個(gè)模型中唯一的獨(dú)立屬性進(jìn)行類(lèi)似分析。最好的模型是其條件獨(dú)立性屬性與可用數(shù)據(jù)中的零偏相關(guān)最為匹配的模型。

3 討論與小結(jié)

3.1 討論

工具變量在因果效應(yīng)分析中起著重要作用，如果在某個(gè)實(shí)際問(wèn)題中確實(shí)存在一個(gè)或多個(gè)工具變量，它們必將對(duì)其他變量起混雜效應(yīng)。因此，找出全部工具變量，并在其后的統(tǒng)計(jì)分析中充分發(fā)揮其作用（例如工具變量回歸分析［9-10］，它有別于通常的回歸分析［14-15］），將有助于獲得正確的統(tǒng)計(jì)結(jié)果和結(jié)論。

3.2 小結(jié)

本文介紹了因果圖理論的4個(gè)主要內(nèi)容，包括關(guān)聯(lián)的來(lái)源、因果圖模型的統(tǒng)計(jì)性質(zhì)、識(shí)別和調(diào)整以及工具變量；針對(duì)兩個(gè)實(shí)例并基于SAS軟件［9］，完成了使用工具變量識(shí)別因果效應(yīng)以及用數(shù)據(jù)區(qū)分不同模型的因果效應(yīng)分析任務(wù)。