胡純嚴 ，胡良平 ，2*

（1.軍事科學院研究生院，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會臨床科研統(tǒng)計學專業(yè)委員會，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu927@163.com）

基于因果圖中設定的變量之間的關系，不僅可以構建和搜索調整集，也可以檢驗調整集，還可以基于設定的多個因果圖模型尋找共用的調整集。本文先介紹因果圖的基礎知識和理論，再結合兩個實例并基于SAS軟件檢驗調整集和尋找共用調整集。

1 與因果圖有關的基本概念

1.1 非隨機對照研究可能引起虛假關聯(lián)

在非隨機研究中，觀察單位不會被隨機分配到處理組和對照組。因此，一些協(xié)變量可以與組分配和結果變量相關聯(lián)。在這種情況下，結果變量的值由處理的因果效應以及與協(xié)變量的虛假關聯(lián)決定。由于協(xié)變量混淆了因果關系，如果沒有某種形式的調整（例如匹配或分層）來消除虛假關聯(lián)，就無法確定處理對結果的因果關系［1］。事實上，在不完善的隨機對照研究中，由混雜協(xié)變量引起的虛假關聯(lián)也有可能存在。

研究者可以使用因果圖過程來確定在何時、何種情況下估計因果效應［2］。為此，需要以有向無環(huán)圖（Directed acyclic graph，DAG）的形式定義因果圖模型。因果圖過程接受輸入DAG，并輸出對因果分析和效應估計有用的結果。

1.2 統(tǒng)計和因果概念

通常情況下，研究者可以運用統(tǒng)計模型來描述和分析變量之間的依賴關系，例如，分析某個特定事件發(fā)生的概率有多大，以及隨著觀察到不同的變量，該概率將如何變化［3］。然而，統(tǒng)計模型中的某些變量之間可能確實存在一定程度的關聯(lián)，而另一些變量之間也可能存在虛假的關聯(lián)，此時，僅憑統(tǒng)計方法不足以揭示變量之間的因果效應［4］。這是因為變量之間存在的虛假關聯(lián)會在相當大的程度上產生誤導［5］。為了通過非隨機試驗的數(shù)據(jù)來回答因果效應，必須用一組因果假設來補充聯(lián)合分布函數(shù)，這些假設與專業(yè)上已知的信息共同構成因果圖模型。

2 因果圖理論的初級內容

2.1 因果圖的組成

因果圖模型由DAG的形式表示，DAG由三部分組成［4］，即節(jié)點、邊和缺失邊。

節(jié)點：DAG中的每個節(jié)點代表一個變量，假設該變量在研究的過程中起因或果的作用；每個變量可以有任何分布；DAG中的每個變量可以是已觀測的，也可以是未觀測的，但未觀測的變量不宜過多；通常，誤差隨機變量（獨立誤差項）不在DAG中表示。

邊：DAG中的所有邊都是定向的，也就是說，邊由從一個節(jié)點指向另一個節(jié)點的箭頭組成，且一對節(jié)點之間最多只能有一條邊；邊是因果假設的圖形表示，即DAG中的邊表示一個變量對另一個變量可能產生的直接因果效應；假設這些因果效應是確定性的，但它們是完全非參數(shù)的，因為每條邊都可以有任何函數(shù)形式；因為DAG中的每條邊都給出了因果解釋，所以每條邊都與一對節(jié)點的時間順序相關聯(lián)，因此，DAG不能包含有向循環(huán)。CAUSALGRAPH過程對每個模型執(zhí)行語義驗證，以驗證它不包含有向循環(huán)。PROC CAUSALGRAPH允許指定雙向邊。雙向邊被解釋為兩個變量之間未測量的混雜，圖形仍然是DAG。例如，式（1）與式（2）中的符號“?”與“←L→”被解釋為一對邊：

其中，節(jié)點L代表一個或一些未測量的變量。

缺失邊：DAG中缺失邊（即兩個節(jié)點不通過邊直接連接）表示直接因果效應為零的假設。因此，DAG中缺失的邊表示比邊具有更強的假設。這是圖形模型的強零假設，它在計量經濟學文獻中被稱為排除限制。缺失邊對因果模型所隱含的統(tǒng)計特性有影響。

DAG中的節(jié)點、邊和缺失邊一起形成一個因果圖模型，對研究者關于數(shù)據(jù)生成過程的假設進行編碼。從這些生成數(shù)據(jù)的假設開始，研究者可以使用一組在DAG上操作的圖形規(guī)則來導出統(tǒng)計關聯(lián)關系。

2.2 因果圖中的基本術語

因果圖中的基本術語：①相鄰，如果DAG中的兩個變量由一條邊直接連接，則它們是相鄰的。②路徑，路徑是一個有序的變量列表，其中沒有變量出現(xiàn)超過一次，列表中的連續(xù)變量在圖中相鄰，連接路徑中連續(xù)節(jié)點的邊可以指向任一方向。③因果關系與非因果關系，對于路徑上的每一對連續(xù)變量，如果連接兩個變量的箭頭指向后一個變量，那么路徑就是因果關系，否則，就稱為非因果關系。④正確路徑，如果路徑以處理變量（即研究者關注的重要影響因素）開始，且不包含任何其他處理變量，則該路徑是正確的［2］。⑤關系描述，DAG編碼因果圖模型中變量之間的特定關系的描述，對于一個邊，如P→Q，其中，P是Q的父項，Q是P的子項；如果變量S到變量T之間存在因果路徑，那么T是S的后代，S是T的祖先，因此，變量S的后代集是由S直接或間接引起的所有變量的集合，同樣，變量T的祖先集是T的所有直接或間接原因的集合。⑥碰撞器，對于路徑上的變量V，如果V有兩個指向它的箭頭（每側一個），則V是路徑上的碰撞器。否則，就是非碰撞器，碰撞器的定義是特定于路徑的，變量可以是一條路徑上的碰撞器，也可以是另一條路徑上的非碰撞器。⑦因果與非因果關聯(lián)，變量集之間的統(tǒng)計關聯(lián)可分為因果部分和非因果部分或虛假部分，如果所有虛假的關聯(lián)都能被消除，那么因果關系就被認為是確定的［2］。⑧調整或消除虛假關聯(lián)，虛假關聯(lián)通常通過某種形式的統(tǒng)計調整或條件作用來消除，例如，研究者可以通過在回歸模型中包含一個變量作為回歸自變量，或者通過按變量的水平對資料分層來進行調整計算，還可以使用因果圖模型來確定調整集中必須包含哪些變量。

3 因果圖過程的應用

3.1 檢驗調整集和枚舉路徑

3.1.1 實例及其背景信息

【例1】圖1所示的因果圖模型（改編自文獻［6］）用于檢驗受試者血清尿酸鹽（Urate）與心血管疾病（CVD）風險之間的關系。

圖1模型中各變量的含義如下：Urate，尿酸鹽（處理變量）；CVD，心血管疾?。ńY果變量）；Anti-HypertensiveUse，抗高血壓藥物使用；Creatinine，肌酐（測量的血清肌酐水平）；Diabetes，糖尿病；Ethnicity，種族；Gender，性別；Gout，痛風；HbA1c，糖化血紅蛋白；MedicationPropensity，藥物傾向（反映個人服用處方藥傾向的潛在變量）；Nutrition，營養(yǎng)（反映飲食或營養(yǎng)的潛在變量）；Obesity，肥胖（體重指數(shù)指標）；CurrentBP，當前血壓；CurrentHDL，當前高密度脂蛋白（高密度脂蛋白膽固醇指標）；PreviousBP，先前血壓（研究前血壓指標）；PreviousHDL，先前高密度脂蛋白（研究前高密度脂蛋白膽固醇指標）；Smoking，吸煙（當前吸煙狀態(tài)指標）；StatinUse，他汀類藥物使用。

圖1 血清尿酸鹽對心血管疾病風險影響的因果圖模型Figure 1 Causal model of the effect of serum urate on risk of cardiovascular disease

變量MedicationPropensity和Nutrition對應潛在變量，故無法觀察到。還假設未觀察到變量PreviousBP、PreviousHDL和Obesity。在考慮諸多協(xié)變量的前提下，試分析處理變量Urate對結果變量CVD是否具有因果效應。

3.1.2 用SAS實現(xiàn)因果效應分析

3.1.2.1 檢驗調整集

根據(jù)圖1所顯示的因果圖模型，變量Urate和CVD之間的統(tǒng)計關聯(lián)反映了真實因果關聯(lián)和附加虛假或非因果關聯(lián)的組合。為了揭示這兩個變量之間的真正因果聯(lián)系，Thornley等［6］考慮對變量CurrentHDL、Ethnicity、Gender、HbA1c和 Smoking進行調整。以下程序調用因果圖過程，以檢驗該調整集是否可用于根據(jù)因果圖模型估計變量Urate對CVD的因果效應。設所需要的SAS程序如下：

【SAS輸出結果及解釋】

檢驗調整集是否為有效的因果效應的輸出結果，見表1。

表1 檢驗調整集是否為有效的因果效應的輸出結果Table 1 Output results for testing whether the adjustment set is a valid causal effect

【表1中有關內容的說明】第2列的“大小”指協(xié)變量的個數(shù)（本例有5個）；第3列的“有效”指協(xié)變量的集合對研究變量Urate對CVD因果效應是否有效（本例經檢驗，其結果為“無效”，輸出中用“否”表示）；第4列的“最小”指所找到的調整集是否為最小的調整集（本例的調整集包含5個協(xié)變量，故它不是最小的調整集）；表1中5個協(xié)變量對結果變量的影響具有統(tǒng)計學意義，即在研究變量Urate對CVD因果效應中是不可忽視的，但由第3列上的“否”可知，包含5個協(xié)變量的調整集不足以估計變量Urate對CVD的因果效應。

3.1.2.2 枚舉路徑和搜索有效調整集

要了解建議的調整集無效的原因，可以請求枚舉將處理變量與模型中的結果變量聯(lián)系起來的正確路徑，也可以使用該過程搜索有效的調整集。以下程序調用CAUSALGRAPH過程來執(zhí)行這兩項任務，SAS程序與上文“3.1.2.1節(jié)”的程序基本相同，僅以下兩句稍有改變：

proc causalgraph compact list；

testid Gender HbA1c Ethnicity Smoking CurrentHDL/paths=（noncausal nonblocked）；

【SAS輸出結果及解釋】

輸出了兩條路徑，第1條路徑為：

Urate＜==Nutrition==＞PreviousHDL==＞StatinUse＜==MedicationPropensity==＞ AntiHypertensiveUse==＞CurrentBP==＞CVD

第2條路徑為：

Urate＜==Nutrition==＞Obesity==＞PreviousBP==＞AntiHypertensiveUse==＞CurrentBP==＞CVD

注：沒有滿足“Thor12”的指定準則的調整集。

【關于上述兩條路徑的說明】第一條路徑沒有被阻塞，因為變量StatinUse是路徑上的碰撞器，并且它的一個子變量CurrentHDL出現(xiàn)在調整集中。第二條路徑不包含任何碰撞器，但不會被阻塞，因為它不包含建議調整集中的任何變量。這兩條路徑都是非因果關系的路徑。如果使用建議調整集，變量Urate和CVD之間的某些關聯(lián)可能歸因于這兩條非因果路徑，并且因果效應無法正確估計。

3.1.2.3 減少不可測量變量

為了獲得可識別性，研究者可以考慮收集附加數(shù)據(jù)。例如，如果研究者要收集變量Obesity和PreviousHDL的數(shù)據(jù)，以便這兩個變量成為可測量的變量，這等價于在上面的輸出結果中阻塞兩條非因果路徑。下面的程序可實現(xiàn)這一目標：

SAS程序與前面“3.1.2.1節(jié)”的程序基本相同，僅以下兩句稍有改變：

unmeasured Nutrition PreviousBP Medication Propensity；

testid Gender HbA1c Ethnicity Smoking Current HDL PreviousHDL Obesity；

【SAS輸出結果及解釋】

TESTID語句中包含7個變量時的輸出結果，見表2。

表2 TESTID語句中包含7個變量時輸出的結果Table 2 Output results when the testid statement contains 7 variables

由表2可知，建議的調整集（含7個協(xié)變量）在“有效”列中標記為“是”，說明該調整集足以估計變量Urate對CVD的因果效應。

3.2 尋找多個因果圖模型共用的調整集

3.2.1 因果圖模型確切結構未知時的解決方案

當研究者不確定因果圖模型的確切結構或數(shù)據(jù)可能存在其他因果圖模型時，如何使用因果圖過程找到可用于估計因果效應的調整集？例如，研究者可能不確定是否要在因果圖模型中包含哪些邊，邊具有什么方向，或者模型包含哪些協(xié)變量，則可以在過程中使用多個MODEL語句來指定每個合理的因果圖模型，然后使用PROC CAUSALGRAPH語句中的公共選項來搜索對所有模型有效的調整集。

對于單個因果圖模型，如果存在調整集，則可以使用該調整集來估計因果效應。如果多個因果圖模型共享一個調整集，那么無論哪個因果圖模型反映了真實的數(shù)據(jù)生成過程，都可以使用該調整集來估計因果效應。

3.2.2 實例及其背景信息

【例2】沿用例1的實例和背景信息，在圖1的基礎上，添加一些新的信息。見圖2。

圖2 血清尿酸鹽對心血管疾病風險影響的兩種可能因果模型Figure 2 Two possible causal models of the effect of serum urateon risk of cardiovascular disease

圖2中的模型源自Thornley等［6］開發(fā)的更大模型。這些模型研究了受試者血清Urate與CVD風險之間的關系。有關模型中變量的含義，請參見本文例1。圖2描述了變量StatinUse對CVD效應的兩個合理因果假設。一個模型假設變量StatinUse對CVD的所有因果效應都是由變量CurrentHDL介導的；另一個模型，除介導效應外，還包括變量StatinUse對CVD的直接影響。這兩個模型的不同之處在于一條邊，如圖2中的虛線箭頭所示。在本例的兩個模型中，假設變量Nutrition和PreviousHDL是不可測量的，故由虛線輪廓的節(jié)點表示。

3.2.3 用SAS實現(xiàn)因果效應分析

調用PROC CAUSALGRAPH為圖2中的兩個模型構造調整集。所需要的SAS程序與例1中的程序基本相同，此處從略。

【SAS輸出結果及解釋】

因篇幅所限，具體輸出結果從略?，F(xiàn)將輸出結果分3部分概述如下。

第1部分輸出結果：圖2中定義的第1個因果圖模型（Thor12SimpleHDL）的計算結果，由6個可觀測的協(xié)變量（CurrentHDL、Ethnicity、Gender、Gout、Smoking及StatinUse）構造出18個調整集，其中，有4個調整集屬于最小調整集（每個最小調整集僅包含2個協(xié)變量）。第2部分輸出結果：圖2中定義的第2個因果圖模型（Thor12AltHDL）的計算結果，由6個可觀測的協(xié)變量（CurrentHDL、Ethnicity、Gender、Gout、Smoking及StatinUse）構造出12個調整集，其中，有2個調整集屬于最小調整集（每個最小調整集僅包含2個協(xié)變量）。第3部分輸出結果：2種因果圖模型共用的調整集。巧合的是，在兩個模型中有效的調整集與在具有額外邊的模型中有效的調整集相同。

由于至少存在一個共用調整集，該分析表明，通過“第3部分輸出結果”中的任何一個調整集，無論變量StatinUse是否對CVD有直接效應，都可以估計變量Urate對CVD的因果效應。

4 討論與小結

4.1 討論

基于因果圖模型所做的統(tǒng)計分析，其結論正確與否，主要取決于以下關鍵點：圖中所設定的變量之間的關系（包括變量的先后順序，發(fā)出箭頭和接收箭頭的變量，變量是否為觀測變量，哪些變量是處理變量、協(xié)變量和結果變量）；是否有專業(yè)知識為依據(jù)；是否符合基本常識和常規(guī)邏輯。這幾個方面在多重線性回歸分析［7］、多重Logistic回歸分析［8］、多重 Cox模型回歸分析［9］和結構方程模型分析中［10］，也都是極為重要的。

4.2 小結

本文介紹了因果圖模型的基礎知識和理論，涉及因果圖的組成和術語。針對兩個實例并借助SAS軟件，實現(xiàn)了兩項因果圖分析任務，即檢驗調整集和尋找多個模型的共用調整集。