莫稱(chēng)龍，賴(lài)海岸，陳 賁，陳俊羽，崔雅泳，車(chē) 鑫，鄒 聰，鄭 東，施海姍，侯 樂(lè)

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣東 廣州 510000*通信作者：侯 樂(lè)，E-mail：holyhou@163.com）

抗代謝型谷氨酸受體5（metabotropic Glutamate Receptor 5，mGluR5）腦炎是一種罕見(jiàn)的自身免疫性腦炎［1］。1982年，Carr［2］報(bào)告其罹患邊緣性腦炎和霍奇金淋巴瘤的15歲女兒出現(xiàn)的人格改變和記憶力減退，并將此類(lèi)型綜合征稱(chēng)為Ophelia綜合征。直至2011年，Lancaster等［3］首次證明了抗mGluR5抗體與Ophelia綜合征患者的邊緣性腦炎相關(guān)，抗mGluR5抗體陽(yáng)性腦炎患者出現(xiàn)意識(shí)混亂、精神障礙及記憶力下降等邊緣性腦炎癥狀，部分常與霍奇金淋巴瘤相關(guān)。目前，此類(lèi)型腦炎在國(guó)內(nèi)外報(bào)道鮮見(jiàn)。本文對(duì)1例以精神障礙首發(fā)癥狀的抗mGluR5腦炎患者的診療經(jīng)過(guò)進(jìn)行報(bào)道，總結(jié)其臨床特征、治療和預(yù)后，為臨床醫(yī)生對(duì)抗mGluR5腦炎的識(shí)別和診斷提供參考。

1 病 例

患者，男性，38歲，因“咽痛14天，精神行為異常8天”于2021年12月6日入院。2021年11月22日，患者出現(xiàn)頭痛、咽痛，11月28日出現(xiàn)夜間胡言亂語(yǔ)，焦慮、情緒低落，伴記憶力下降，語(yǔ)言表達(dá)困難，被當(dāng)?shù)鼐駥?zhuān)科醫(yī)院診斷為“精神障礙？”。2021年12月1日，患者出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)性興奮，伴幻覺(jué)、被害妄想，至當(dāng)?shù)鼐C合醫(yī)院就診，診斷為“中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染？”，予甲潑尼龍1 000 mg/d激素沖擊聯(lián)合阿昔洛韋1 500 mg/d抗病毒治療。2021年12月3日，患者出現(xiàn)易激惹及沖動(dòng)攻擊行為，再次被送至當(dāng)?shù)鼐駥?zhuān)科醫(yī)院就診，診斷為“病毒性腦炎”，繼續(xù)予甲潑尼龍1 000 mg/d激素沖擊聯(lián)合阿昔洛韋1 500 mg/d抗病毒及抗精神病藥物治療。2021年12月6日，患者出現(xiàn)嗜睡、類(lèi)似譫妄癥狀，遂來(lái)我院就診。否認(rèn)精神疾病既往史及家族史。查體：頸部可觸及數(shù)個(gè)淋巴結(jié)。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：嗜睡，接觸被動(dòng)，查體部分合作，對(duì)答不切題，注意力不集中，思維混亂，時(shí)間、地點(diǎn)、人物定向力下降，判斷力、理解力、記憶力下降，計(jì)算力未能配合，顱神經(jīng)未見(jiàn)陽(yáng)性體征，四肢腱反射活躍，腦膜刺激征陰性。未引出幻覺(jué)妄想；自知力缺乏。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)20.43×10^9/L↑，中性粒細(xì)胞百分比93.5%↑；腦脊液常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)47×10^6/L↑；腦脊液寡克隆電泳分析：陽(yáng)性；腦脊液生化和腦脊液病原微生物全基因測(cè)序檢測(cè)未見(jiàn)異常。血清和腦脊液自身免疫性腦炎抗體（金域，基于細(xì)胞轉(zhuǎn)染的間接免疫熒光法）檢測(cè)：抗mGluR5-IgG陽(yáng)性（血清1∶100，腦脊液1∶100，見(jiàn)圖1），余自身免疫性腦炎抗體（抗NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、LGI1、CASPR2、GABABR、IgLON5、DPPX、GlyR1、DRD2、GAD65、mGluR1、Neurexin-3α、GABAA、KLHL11、ganglionic AChR、AQP4、MOG、GFAP）及副腫瘤綜合征抗體（金域，免疫印跡法）（Hu、Yo、Ri、Amphiphysin、Ma1、Ma2、CV2、Titin、Recoverin、DNER、SOX1、Zic4、GAD65、PKCγ）均陰性。

圖1 基于細(xì)胞轉(zhuǎn)染的間接免疫熒光法的腦脊液和血清抗原抗體反應(yīng)Figure 1 Cerebrospinal fluid and serum antigen antibody responses in cell based assay

神經(jīng)電生理：24小時(shí)視頻腦電圖示異常腦電圖，腦電背景以α節(jié)律為主，但彌漫性慢波活動(dòng)明顯增多；睡眠期可見(jiàn)兩次腦電圖彌漫性3～4 Hz中高波幅δ活動(dòng)，見(jiàn)圖2。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評(píng)分16分，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）評(píng)分20分。影像學(xué)檢查：頭顱磁共振成像（MRI）可見(jiàn)雙側(cè)額頂葉皮層下白質(zhì)多發(fā)小缺血灶；左側(cè)橫竇、乙狀竇較右側(cè)細(xì)小，考慮先天因素所致。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET/CT）檢查示：雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)炎性增生；縱隔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)炎性增生；全身其他部位顯像未見(jiàn)明顯異常。

圖2 睡眠中其中一次異常腦電圖Figure 2 One of the abnormal electroencephalograms during sleep

診療過(guò)程：根據(jù)2017年中國(guó)自身免疫性腦炎診治專(zhuān)家共識(shí)［4］，結(jié)合患者出現(xiàn)急性起病的精神行為異常及認(rèn)知功能下降，腦脊液及血清抗mGluR5抗體陽(yáng)性，符合抗mGluR5腦炎診斷。先后予甲潑尼龍1 000 mg/d沖擊治療兩次，聯(lián)合阿昔洛韋1 500 mg/d抗病毒以及抗精神病藥物等治療。在我院住院期間，予丙戊酸鈉緩釋片1 g/d抗癲癇等治療。2021年12月14日，患者意識(shí)清晰，無(wú)明顯精神行為異常，認(rèn)知功能大部分恢復(fù)，記憶力部分欠缺，反應(yīng)稍遲鈍。再次進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)定：MoCA評(píng)分23分，MMSE評(píng)分28分。

隨訪：2022年1月14日、2月14日在門(mén)診隨診，患者無(wú)精神行為異常，認(rèn)知功能正常，改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，MRS）評(píng)分為0分。

2 討 論

自2011年首次報(bào)道了抗mGluR5腦炎以來(lái)［3］，至今在國(guó)內(nèi)外鮮有病例報(bào)道。本文報(bào)道分析了1例抗mGluR5腦炎患者，期望通過(guò)本例及對(duì)既往國(guó)內(nèi)外病例文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)該類(lèi)型腦炎的臨床特征。

既往國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)共報(bào)道17例抗mGluR5腦炎患者［3，5-13］，年齡6～75歲，多為青壯年，其主要前驅(qū)癥狀為體重減輕、頭痛和流感樣癥狀等；主要臨床癥狀為精神行為異常、情緒和人格改變、記憶力下降、癲癇發(fā)作，可能與mGluR5主要在與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的海馬和杏仁核中表達(dá)有關(guān)［14］。本例患者為男性，前驅(qū)癥狀主要為咽痛和流感樣癥狀，主要臨床癥狀為精神行為異常、認(rèn)知功能?chē)?yán)重下降以及意識(shí)模糊等，與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致。

由于抗mGluR5腦炎患者的臨床癥狀和檢查結(jié)果均缺乏特異性，臨床醫(yī)生很容易將精神癥狀歸因于患者自身的心理因素，故該疾病常被誤診［12］。通過(guò)本案例，總結(jié)抗mGluR5腦炎患者精神癥狀特點(diǎn)如下：①早期起病，認(rèn)知功能下降伴有較嚴(yán)重的意識(shí)障礙，包括意識(shí)范圍狹窄及意識(shí)清晰度下降，同時(shí)合并精神病性癥狀，部分患者存在躁狂或抑郁情緒，但癥狀不明顯，且相應(yīng)對(duì)癥藥物無(wú)效；②病情進(jìn)展快，可由初期無(wú)意識(shí)障礙或輕微意識(shí)障礙迅速進(jìn)展為嚴(yán)重昏迷到癲癇持續(xù)狀態(tài)；③相對(duì)于抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA受體）及其他自身免疫性腦炎，激素治療對(duì)抗mGluR5腦炎所致意識(shí)障礙及認(rèn)知功能障礙的起效較快，恢復(fù)時(shí)程較短，從開(kāi)始使用激素治療至認(rèn)知功能基本恢復(fù)的時(shí)間一般不超過(guò)2個(gè)月［15］；④部分病例可不合并霍奇金淋巴瘤，但不排除使用激素治療可能產(chǎn)生的影響。

隨著抗體檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，抗mGluR5腦炎能被及時(shí)診斷的可能性越來(lái)越大。根據(jù)Gultekin標(biāo)準(zhǔn)建議［16］，當(dāng)存在以下異常情況之一時(shí)，應(yīng)對(duì)由不明原因?qū)е戮裾系K的患者進(jìn)行抗mGluR5腦炎抗體檢測(cè)：①腦脊液顯示炎癥改變，例如免疫球蛋白含量增加、腦脊液細(xì)胞增多；②MRI在T2加權(quán)成像（T2WI）圖像上顯示單側(cè)或雙側(cè)顳葉異常，腦電圖顯示單側(cè)或雙側(cè)顳葉慢波或尖波活動(dòng)。對(duì)于可疑腦炎的患者，均應(yīng)考慮進(jìn)行腦脊液和血清mGluR5抗體檢測(cè)［1］。此外，抗mGluR5腦炎抗體檢測(cè)還可以預(yù)測(cè)霍奇金淋巴瘤的診斷。多個(gè)病例報(bào)道均顯示抗mGluR5腦炎可能與腫瘤的發(fā)生相關(guān)，其中霍奇金淋巴瘤的發(fā)生率最高［3，5，8-9］。本案例中，患者目前尚未發(fā)現(xiàn)霍奇金淋巴瘤，不排除可能與發(fā)病早期使用了兩次激素治療有關(guān)。Bost等［17］報(bào)道顯示，抗mGluR5腦炎患者多在隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)腫瘤，故對(duì)本例患者而言，應(yīng)在之后的隨訪中進(jìn)行腫瘤篩查，尤其是霍奇金淋巴瘤的篩查。

當(dāng)臨床考慮診斷為自身免疫性腦炎時(shí)，不應(yīng)由于等待mGluR5抗體檢測(cè)結(jié)果而延遲治療，可盡早使用激素等免疫治療［18］。免疫治療對(duì)抗mGluR5腦炎患者的效果良好，常用的一二線免疫治療藥物包括靜脈丙種球蛋白、皮質(zhì)類(lèi)固醇或血漿置換以及一些新型單抗藥物［10］。關(guān)鴻志等［19］報(bào)道顯示，抗mGluR5腦炎患者治療后可能復(fù)發(fā)，對(duì)于復(fù)發(fā)患者再次進(jìn)行激素免疫治療，效果仍較好。本例患者在早期使用大劑量激素治療后，臨床癥狀得到顯著改善，且住院時(shí)間縮短，總體預(yù)后良好。

綜上所述，抗mGluR5腦炎是一種罕見(jiàn)的新型自身免疫性腦炎，常以精神障礙、認(rèn)知功能下降、睡眠障礙及癲癇發(fā)作等為主要癥狀，常并發(fā)霍奇金淋巴瘤，需要在長(zhǎng)期的隨訪過(guò)程中進(jìn)行腫瘤篩查。患者盡早接受激素免疫治療可以顯著獲益。此案例提示，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)抗mGluR5腦炎等新型腦炎的了解和識(shí)別。