莫稱龍,賴海岸,陳 賁,陳俊羽,崔雅泳,車 鑫,鄒 聰,鄭 東,施海姍,侯 樂
(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院,廣東 廣州 510000*通信作者:侯 樂,E-mail:holyhou@163.com)
抗代謝型谷氨酸受體5(metabotropic Glutamate Receptor 5,mGluR5)腦炎是一種罕見的自身免疫性腦炎[1]。1982年,Carr[2]報(bào)告其罹患邊緣性腦炎和霍奇金淋巴瘤的15歲女兒出現(xiàn)的人格改變和記憶力減退,并將此類型綜合征稱為Ophelia綜合征。直至2011年,Lancaster等[3]首次證明了抗mGluR5抗體與Ophelia綜合征患者的邊緣性腦炎相關(guān),抗mGluR5抗體陽性腦炎患者出現(xiàn)意識(shí)混亂、精神障礙及記憶力下降等邊緣性腦炎癥狀,部分常與霍奇金淋巴瘤相關(guān)。目前,此類型腦炎在國內(nèi)外報(bào)道鮮見。本文對(duì)1例以精神障礙首發(fā)癥狀的抗mGluR5腦炎患者的診療經(jīng)過進(jìn)行報(bào)道,總結(jié)其臨床特征、治療和預(yù)后,為臨床醫(yī)生對(duì)抗mGluR5腦炎的識(shí)別和診斷提供參考。
患者,男性,38歲,因“咽痛14天,精神行為異常8天”于2021年12月6日入院。2021年11月22日,患者出現(xiàn)頭痛、咽痛,11月28日出現(xiàn)夜間胡言亂語,焦慮、情緒低落,伴記憶力下降,語言表達(dá)困難,被當(dāng)?shù)鼐駥?漆t(yī)院診斷為“精神障礙?”。2021年12月1日,患者出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)性興奮,伴幻覺、被害妄想,至當(dāng)?shù)鼐C合醫(yī)院就診,診斷為“中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染?”,予甲潑尼龍1 000 mg/d激素沖擊聯(lián)合阿昔洛韋1 500 mg/d抗病毒治療。2021年12月3日,患者出現(xiàn)易激惹及沖動(dòng)攻擊行為,再次被送至當(dāng)?shù)鼐駥?漆t(yī)院就診,診斷為“病毒性腦炎”,繼續(xù)予甲潑尼龍1 000 mg/d激素沖擊聯(lián)合阿昔洛韋1 500 mg/d抗病毒及抗精神病藥物治療。2021年12月6日,患者出現(xiàn)嗜睡、類似譫妄癥狀,遂來我院就診。否認(rèn)精神疾病既往史及家族史。查體:頸部可觸及數(shù)個(gè)淋巴結(jié)。神經(jīng)系統(tǒng)檢查:嗜睡,接觸被動(dòng),查體部分合作,對(duì)答不切題,注意力不集中,思維混亂,時(shí)間、地點(diǎn)、人物定向力下降,判斷力、理解力、記憶力下降,計(jì)算力未能配合,顱神經(jīng)未見陽性體征,四肢腱反射活躍,腦膜刺激征陰性。未引出幻覺妄想;自知力缺乏。
實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)20.43×10^9/L↑,中性粒細(xì)胞百分比93.5%↑;腦脊液常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)47×10^6/L↑;腦脊液寡克隆電泳分析:陽性;腦脊液生化和腦脊液病原微生物全基因測(cè)序檢測(cè)未見異常。血清和腦脊液自身免疫性腦炎抗體(金域,基于細(xì)胞轉(zhuǎn)染的間接免疫熒光法)檢測(cè):抗mGluR5-IgG陽性(血清1∶100,腦脊液1∶100,見圖1),余自身免疫性腦炎抗體(抗NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、LGI1、CASPR2、GABABR、IgLON5、DPPX、GlyR1、DRD2、GAD65、mGluR1、Neurexin-3α、GABAA、KLHL11、ganglionic AChR、AQP4、MOG、GFAP)及副腫瘤綜合征抗體(金域,免疫印跡法)(Hu、Yo、Ri、Amphiphysin、Ma1、Ma2、CV2、Titin、Recoverin、DNER、SOX1、Zic4、GAD65、PKCγ)均陰性。
圖1 基于細(xì)胞轉(zhuǎn)染的間接免疫熒光法的腦脊液和血清抗原抗體反應(yīng)Figure 1 Cerebrospinal fluid and serum antigen antibody responses in cell based assay
神經(jīng)電生理:24小時(shí)視頻腦電圖示異常腦電圖,腦電背景以α節(jié)律為主,但彌漫性慢波活動(dòng)明顯增多;睡眠期可見兩次腦電圖彌漫性3~4 Hz中高波幅δ活動(dòng),見圖2。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評(píng)分16分,簡易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)評(píng)分20分。影像學(xué)檢查:頭顱磁共振成像(MRI)可見雙側(cè)額頂葉皮層下白質(zhì)多發(fā)小缺血灶;左側(cè)橫竇、乙狀竇較右側(cè)細(xì)小,考慮先天因素所致。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET/CT)檢查示:雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)炎性增生;縱隔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)炎性增生;全身其他部位顯像未見明顯異常。
圖2 睡眠中其中一次異常腦電圖Figure 2 One of the abnormal electroencephalograms during sleep
診療過程:根據(jù)2017年中國自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)[4],結(jié)合患者出現(xiàn)急性起病的精神行為異常及認(rèn)知功能下降,腦脊液及血清抗mGluR5抗體陽性,符合抗mGluR5腦炎診斷。先后予甲潑尼龍1 000 mg/d沖擊治療兩次,聯(lián)合阿昔洛韋1 500 mg/d抗病毒以及抗精神病藥物等治療。在我院住院期間,予丙戊酸鈉緩釋片1 g/d抗癲癇等治療。2021年12月14日,患者意識(shí)清晰,無明顯精神行為異常,認(rèn)知功能大部分恢復(fù),記憶力部分欠缺,反應(yīng)稍遲鈍。再次進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)定:MoCA評(píng)分23分,MMSE評(píng)分28分。
隨訪:2022年1月14日、2月14日在門診隨診,患者無精神行為異常,認(rèn)知功能正常,改良Rankin量表(Modified Rankin Scale,MRS)評(píng)分為0分。
自2011年首次報(bào)道了抗mGluR5腦炎以來[3],至今在國內(nèi)外鮮有病例報(bào)道。本文報(bào)道分析了1例抗mGluR5腦炎患者,期望通過本例及對(duì)既往國內(nèi)外病例文獻(xiàn)復(fù)習(xí),總結(jié)該類型腦炎的臨床特征。
既往國內(nèi)外文獻(xiàn)共報(bào)道17例抗mGluR5腦炎患者[3,5-13],年齡6~75歲,多為青壯年,其主要前驅(qū)癥狀為體重減輕、頭痛和流感樣癥狀等;主要臨床癥狀為精神行為異常、情緒和人格改變、記憶力下降、癲癇發(fā)作,可能與mGluR5主要在與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的海馬和杏仁核中表達(dá)有關(guān)[14]。本例患者為男性,前驅(qū)癥狀主要為咽痛和流感樣癥狀,主要臨床癥狀為精神行為異常、認(rèn)知功能嚴(yán)重下降以及意識(shí)模糊等,與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致。
由于抗mGluR5腦炎患者的臨床癥狀和檢查結(jié)果均缺乏特異性,臨床醫(yī)生很容易將精神癥狀歸因于患者自身的心理因素,故該疾病常被誤診[12]。通過本案例,總結(jié)抗mGluR5腦炎患者精神癥狀特點(diǎn)如下:①早期起病,認(rèn)知功能下降伴有較嚴(yán)重的意識(shí)障礙,包括意識(shí)范圍狹窄及意識(shí)清晰度下降,同時(shí)合并精神病性癥狀,部分患者存在躁狂或抑郁情緒,但癥狀不明顯,且相應(yīng)對(duì)癥藥物無效;②病情進(jìn)展快,可由初期無意識(shí)障礙或輕微意識(shí)障礙迅速進(jìn)展為嚴(yán)重昏迷到癲癇持續(xù)狀態(tài);③相對(duì)于抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA受體)及其他自身免疫性腦炎,激素治療對(duì)抗mGluR5腦炎所致意識(shí)障礙及認(rèn)知功能障礙的起效較快,恢復(fù)時(shí)程較短,從開始使用激素治療至認(rèn)知功能基本恢復(fù)的時(shí)間一般不超過2個(gè)月[15];④部分病例可不合并霍奇金淋巴瘤,但不排除使用激素治療可能產(chǎn)生的影響。
隨著抗體檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展,抗mGluR5腦炎能被及時(shí)診斷的可能性越來越大。根據(jù)Gultekin標(biāo)準(zhǔn)建議[16],當(dāng)存在以下異常情況之一時(shí),應(yīng)對(duì)由不明原因?qū)е戮裾系K的患者進(jìn)行抗mGluR5腦炎抗體檢測(cè):①腦脊液顯示炎癥改變,例如免疫球蛋白含量增加、腦脊液細(xì)胞增多;②MRI在T2加權(quán)成像(T2WI)圖像上顯示單側(cè)或雙側(cè)顳葉異常,腦電圖顯示單側(cè)或雙側(cè)顳葉慢波或尖波活動(dòng)。對(duì)于可疑腦炎的患者,均應(yīng)考慮進(jìn)行腦脊液和血清mGluR5抗體檢測(cè)[1]。此外,抗mGluR5腦炎抗體檢測(cè)還可以預(yù)測(cè)霍奇金淋巴瘤的診斷。多個(gè)病例報(bào)道均顯示抗mGluR5腦炎可能與腫瘤的發(fā)生相關(guān),其中霍奇金淋巴瘤的發(fā)生率最高[3,5,8-9]。本案例中,患者目前尚未發(fā)現(xiàn)霍奇金淋巴瘤,不排除可能與發(fā)病早期使用了兩次激素治療有關(guān)。Bost等[17]報(bào)道顯示,抗mGluR5腦炎患者多在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤,故對(duì)本例患者而言,應(yīng)在之后的隨訪中進(jìn)行腫瘤篩查,尤其是霍奇金淋巴瘤的篩查。
當(dāng)臨床考慮診斷為自身免疫性腦炎時(shí),不應(yīng)由于等待mGluR5抗體檢測(cè)結(jié)果而延遲治療,可盡早使用激素等免疫治療[18]。免疫治療對(duì)抗mGluR5腦炎患者的效果良好,常用的一二線免疫治療藥物包括靜脈丙種球蛋白、皮質(zhì)類固醇或血漿置換以及一些新型單抗藥物[10]。關(guān)鴻志等[19]報(bào)道顯示,抗mGluR5腦炎患者治療后可能復(fù)發(fā),對(duì)于復(fù)發(fā)患者再次進(jìn)行激素免疫治療,效果仍較好。本例患者在早期使用大劑量激素治療后,臨床癥狀得到顯著改善,且住院時(shí)間縮短,總體預(yù)后良好。
綜上所述,抗mGluR5腦炎是一種罕見的新型自身免疫性腦炎,常以精神障礙、認(rèn)知功能下降、睡眠障礙及癲癇發(fā)作等為主要癥狀,常并發(fā)霍奇金淋巴瘤,需要在長期的隨訪過程中進(jìn)行腫瘤篩查?;颊弑M早接受激素免疫治療可以顯著獲益。此案例提示,臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)抗mGluR5腦炎等新型腦炎的了解和識(shí)別。