皮豐元，邱秀琴，黃克文

（豐城市人民醫(yī)院，江西 331100）

H型高血壓是臨床上特殊的高血壓類型，患者表現(xiàn)為血壓升高基礎(chǔ)上合并同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）升高，隨著病情發(fā)展會(huì)損傷臟器，甚至引起諸多并發(fā)癥，控制血壓成為治療高血壓的主要手段之一。研究表明，目前我國(guó)約有1.5億原發(fā)性高血壓患者，老年人是其高發(fā)人群，其中高達(dá)75%患者存在Hcy水平升高［1］。高血壓病機(jī)復(fù)雜，目前可知血管內(nèi)皮損傷和炎性因子均與高血壓發(fā)病機(jī)制有關(guān)，已成為判斷高血壓預(yù)后的重要因素［2］。高血壓患者病程長(zhǎng)，受到血壓升高引起的心臟前負(fù)荷增加影響，加之Hcy水平升高可促使左心室肥厚形成，從而對(duì)心肌順應(yīng)性造成影響，預(yù)防心室重構(gòu)已成為臨床研究的熱點(diǎn)［3］。馬來酸依那普利是臨床應(yīng)用廣泛的ACEI制劑，對(duì)于大多數(shù)患者而言可有效降低血壓水平，但對(duì)于H型高血壓患者而言，專家共識(shí)建議在降血壓基礎(chǔ)上補(bǔ)充葉酸治療［4］。馬來酸依那普利葉酸片是由馬來酸依那普利及葉酸片組成的復(fù)合制劑，本研究將2019年10月—2021年6月在本院心血管內(nèi)科就診的120例H型高血壓伴左心室肥厚患者納入研究，旨在比較其與馬來酸依那普利的降壓效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月—至2021年6月因H型高血壓伴左心室肥厚于本院心血管內(nèi)科就診的患者，共120例，隨機(jī)數(shù)表法分組，本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核，編號(hào)20151106。對(duì)照組60例，男34例，女26例，年齡44～75歲，平均（59.61±4.63）歲，體重60～88 kg，平均（71.05±4.81）kg，高血壓病程2～16年，平均（7.09±1.43）年。不良嗜好：長(zhǎng)期抽煙16例，長(zhǎng)期飲酒24例。觀察組60例，男35例，女25例，年齡45～73歲，平均（59.41±4.83）歲，體重59～89 kg，平均（70.53±4.50）kg，高血壓病程3～17年，平均（7.42±1.24）年。不良嗜好：長(zhǎng)期抽煙14例，長(zhǎng)期飲酒25例。兩組上述資料無顯著差異（P>0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 舒張壓≥90 mmHg或（和）收縮壓≥140 mmHg，清晨空腹?fàn)顟B(tài)下由護(hù)士連續(xù)監(jiān)測(cè)3次求平均值，Hcy≥10 μmol/L。心室肥厚：男性患者左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）＞125 g/m2，女性患者LVMI＞110 g/m2［5］。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者入院時(shí)均診斷為H型高血壓伴左心室肥厚診斷標(biāo)準(zhǔn)，要求于本院住院治療；②患者納入研究前均與患者溝通，并簽署受試知情同意書；③患者均第一次治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①藥物過敏者；②腦出血急性期者；③精神障礙者；④繼發(fā)性高血壓者；⑤谷丙轉(zhuǎn)氨酶大于2倍正常上限者；⑥合并腦出血、高血壓危象等疾病者。

1.5 治療方法 對(duì)照組給予馬來酸依那普利10 mg/次，1次/d，口服；觀察組給予馬來酸依那普利葉酸片10 mg/次，1次/d，口服。兩組均治療12周。

1.6 觀察指標(biāo) ①比較兩組治療前后血清超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C reactive protein，Hs-CRP）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）改善情況，抽取患者空腹肘部靜脈血，Hs-CRP、TGF-β1均采用ELISA法，以3 500 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，靜置取上層血清，Hcy采用雙試劑循環(huán)酶法測(cè)定（羽朵生物公司）；②比較兩組治療前后血清中血小板聚集率（platelet aggregation rate，PAgT）、血栓素B2（B2 of thromboxane，TXB2）等血小板指標(biāo)改善情況，采用酶標(biāo)儀測(cè)定，均采用ELISA法，標(biāo)本離心10 min，離心速度4 000 r/min，檢測(cè)所需試劑盒由上海研卉生物提供；③比較兩組治療前后觀察組收縮壓（shrinkage pressure，SBP）、舒張壓（relaxation，DBP）水平改善情況，早上患者空腹時(shí)在靜息狀態(tài)下用水銀柱袖帶式血壓計(jì)測(cè)量3次右側(cè)血壓數(shù)值并求平均值；④比較兩組治療前后收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、室間隔厚度（room spacing thickness，IVST）等指標(biāo)改善情況，由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富醫(yī)師采用超聲室邁瑞DC-7T多普勒儀檢測(cè)統(tǒng)一檢測(cè)。

1.7 臨床療效 顯效：治療后血壓明顯降低，已達(dá)到正常水平；有效：經(jīng)治療后血壓仍未達(dá)到正常水平，舒張壓和收縮壓較之前均有所降低；無效：患者情況完全未改善甚至惡化［5］。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)據(jù)分析均用SPSS 21.0軟件完成，統(tǒng)計(jì)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，計(jì)量資料數(shù)值均以±s表示，符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，卡方檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)總有效率，P<0.05提示數(shù)值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清TXB2和PAgT水平比較 兩組治療前TXB2和PAgT水平無顯著差異（P>0.05）；治療后兩組患者血清TXB2和PAgT水平明顯降低，且治療后觀察組血清中TXB2和PAgT水平低于對(duì)照組（P<0.05）。具體見表1。

表1 兩組治療前后血清TXB2和PAgT水平比較（±s）

表1 兩組治療前后血清TXB2和PAgT水平比較（±s）

與治療前同組比較，*P<0.05；與治療后對(duì)照組比較，△P<0.05

TXB2（ng/L） PAgT（%）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 60 146.47±18.26 139.05±15.83* 51.26±5.74 44.61±3.04*觀察組 60 145.81±18.83 116.07±12.94*△ 51.04±5.60 39.05±3.92*△組別 例數(shù)

2.2 兩組治療前后血清Hcy、Hs-CRP和TGF-β1比較 兩組治療前血清Hcy、Hs-CRP和TGF-β1比較無顯著差異（P>0.05）；治療后兩組患者血清Hcy、Hs-CRP和TGF-β1等指標(biāo)水平均降低，且觀察組血清Hcy、Hs-CRP和TGF-β1低于對(duì)照組（P<0.05）。具體見表2。

表2 兩組治療前后血清Hcy、Hs-CRP和TGF-β1比較（±s）

表2 兩組治療前后血清Hcy、Hs-CRP和TGF-β1比較（±s）

與治療前同組比較，*P<0.05；與治療后對(duì)照組比較，△P<0.05

Hcy（μmol/L）治療前 治療后 治療前對(duì)照組 60 16.29±3.18 15.09±2.61* 19.50±3.86觀察組 60 16.82±3.57 8.34±1.30*△ 19.61±3.51組別 例數(shù)Hs-CRP（mg/L）治療后12.61±2.81*7.05±2.09*△TGF-β1（μg/L）治療前 治療后34.06±4.23 27.29±4.80*34.63±4.61 20.03±3.15*△

2.3兩組治療前后血壓比較 兩組治療前血壓水平比較無顯著差異（P>0.05）；治療后兩組患者血壓（舒張壓、收縮壓）均降低，且治療后觀察組血壓（舒張壓、收縮壓）低于對(duì)照組（P<0.05）。具體見表3。

表3 兩組治療前后血壓比較（±s） mmHg

表3 兩組治療前后血壓比較（±s） mmHg

與治療前同組比較，*P<0.05；與治療后對(duì)照組比較，△P<0.05

組別 例數(shù) 收縮壓 舒張壓治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 60 169.06±11.25 142.06±9.37* 99.46±6.15 91.05±4.09*觀察組 60 168.48±11.72 125.15±8.15*△ 99.12±6.53 73.15±5.06*△

2.4 兩組治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)比較 兩組治療前心室重構(gòu)指標(biāo)比較無顯著差異（P>0.05）；治療后兩組患者IVST、LVESD和LVEDD均降低，且治療后觀察組IVST、LVESD和LVEDD低于對(duì)照組（P<0.05）。具體見表4。

表4 兩組治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)比較（±s）

與治療前同組比較，*P<0.05；與治療后對(duì)照組比較，△P<0.05

IVST（mm）治療前 治療后 治療前對(duì)照組 60 11.26±2.63 10.03±1.48* 49.06±5.09觀察組 60 11.51±2.42 8.35±1.26*△ 49.43±5.42組別 例數(shù)LVESD（mm）治療后46.91±4.09*42.87±3.06*△LVEDD（mm）治療前 治療后57.61±4.81 53.09±4.18*57.16±4.67 45.15±3.63*△?

2.5 兩組臨床療效比較 本研究順利完成所有病例研究，未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，觀察組總有效率高于對(duì)照組（P<0.05）。具體見表5。

表5 兩組臨床療效比較

3 討論

目前我國(guó)已步入老齡化社會(huì)，研究表明35歲后H型高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯提高，隨著年齡增長(zhǎng)期發(fā)病率逐漸升高［6］。目前認(rèn)為長(zhǎng)期高血壓狀態(tài)及Hcy水平升高是心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高血壓日久不愈可引起心肌肥厚，促使心臟形狀和心肌結(jié)構(gòu)改變，最終形成心室重構(gòu)，導(dǎo)致左心室收縮功能損害，最終引起心力衰竭而危及生命［7］。依那普利為第2代ACEI制劑，可降低血管緊張素Ⅱ水平，舒張全身血管，從而起降血壓作用，并且其降壓作用持久［8］。依那普利還具有較強(qiáng)的保護(hù)心肌作用，可穩(wěn)定心肌收縮功能，且安全可靠。目前認(rèn)為對(duì)于H型高血壓患者而言采用復(fù)合制劑的降壓效果更理想，依那普利葉酸片是臨床上最早應(yīng)用于本病治療的降血壓藥物，其療效已得到證實(shí)［9］。葉酸是一種臨床上重要的水溶性維生素，可維持Hcy甲基化過程完成，并且參與核酸及氨基酸生成，促進(jìn)蛋白質(zhì)組成，葉酸水平降低后，上述生理過程均可受到影響［10］。研究表明，葉酸水平降低還可促進(jìn)骨髓幼細(xì)胞成熟，使亞甲基四氫葉酸還原酶活性顯著降低，影響Hcy代謝，使Hcy處于較高水平而發(fā)病。因此，對(duì)于H型高血壓患者而言，補(bǔ)充葉酸具有重要意義。

Hcy是一種含硫的氨基酸，Hcy水平升高時(shí)可損傷血管內(nèi)皮功能，抑制一氧化氮（NO）合成，從而影響血管舒張功能，Hcy還可激活血管緊張素受體，增強(qiáng)血管收縮功能，從而引起高血壓。Hcy能加重炎癥反應(yīng)，促使IL-6等促炎性因子水平升高，加重血管內(nèi)皮損傷，引起血管收縮痙攣，進(jìn)而使血小板得以激活，促使微循環(huán)形成。血小板功能活化后PAgT和TXB2水平可顯著升高，從而使血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著提高。洪訓(xùn)宇［11］研究發(fā)現(xiàn)，H型高血壓患者機(jī)體存在高凝狀態(tài)，PAgT和TXB2等水平顯著升高，隨著病情改善，其數(shù)值逐漸降低，并提出較單用依那普利而言，聯(lián)合葉酸可有效改善血栓前狀態(tài)。段軍倉(cāng)等［12］將H型高血壓納入研究，發(fā)現(xiàn)葉酸有助于降低頸總動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度，并促進(jìn)斑塊穩(wěn)定。張儀堅(jiān)等［13］發(fā)現(xiàn)，較單純H型高血壓患者而言，合并左心室肥厚的H型高血壓患者Hcy水平更高，其數(shù)值升幅與患者血壓水平呈現(xiàn)顯著正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組Hcy水平低于對(duì)照組。

高血壓患者存在持續(xù)低度炎癥反應(yīng)，炎性因子水平失衡是炎癥反應(yīng)形成的重要機(jī)制，Hs-CRP與多種心腦血管疾病發(fā)生關(guān)系密切，其高表達(dá)時(shí)可活化血小板功能，降低血管斑塊穩(wěn)定性，加重血管內(nèi)皮功能損傷［14］。Hs-CRP還可加重血管收縮，引起微血栓形成，從而引起組織細(xì)胞缺血缺氧，使氧自由基大量堆積。Hs-CRP高表達(dá)時(shí)可損傷心肌細(xì)胞，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，還可促進(jìn)纖維化進(jìn)程，進(jìn)而引起心室重構(gòu)。纖維化參與心肌肥厚形成，是形成心室重構(gòu)的關(guān)鍵因素，TGF-β1在纖維化進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用，可通過TGF-β1 Smad3/AP通路影響細(xì)胞外基質(zhì)代謝，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解和合成異常，最終使心肌細(xì)胞的物質(zhì)成分發(fā)生改變，從而引起纖維化。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）參與液體容量、血壓調(diào)節(jié)，而TGF-β1分泌則是RAAS系統(tǒng)失常的重要環(huán)節(jié)，TGFβ1水平升高則可導(dǎo)致RAAS系統(tǒng)功能增強(qiáng)，從而引起血壓升高。于賽華等［15］發(fā)現(xiàn)H型高血壓Hs-CRP表達(dá)活化，認(rèn)為其數(shù)值升高是機(jī)體高凝狀態(tài)形成的關(guān)鍵因素。謝茂委［16］發(fā)現(xiàn)H型高血壓患者TGF-β1水平升高，并認(rèn)為這是導(dǎo)致高血壓腎病、高血壓性心臟病的主要因素。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清Hs-CRP、TGF-β1、PAgT和TXB2等指標(biāo)水平均低于對(duì)照組。

本研究對(duì)照組采用依那普利，觀察組采用馬來酸依那普利葉酸片，結(jié)果顯示，治療后觀察組SBP和DBP水平均低于對(duì)照組（P<0.05）；治療后觀察組LVESD、LVEDD和IVST等數(shù)值水平均低于對(duì)照組（P<0.05），心室重構(gòu)得到有效改善；觀察組總有效率高于對(duì)照組（P<0.05）。馬來酸依那普利葉酸片作用機(jī)制復(fù)雜，本研究主要包括以下方面：①馬來酸依那普利葉酸片有助于降低Hs-CRP和Hcy，減輕炎癥反應(yīng)，抑制炎性滲出，從多途徑入手以減輕炎癥反應(yīng)，降低心腦血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；②馬來酸依那普利葉酸片可降低TGF-β1水平，抗纖維化，預(yù)防心室重構(gòu)，延緩病情進(jìn)一步進(jìn)展。綜上，筆者認(rèn)為對(duì)于H型高血壓伴左心室肥厚患者而言，采用馬來酸依那普利葉酸片治療有重要意義。