劉 娟 鄧毅凡 何勝虎 張 晶※

作者單位：1.揚州大學醫(yī)學院 225009 2.揚州大學臨床醫(yī)學院 江蘇省蘇北人民醫(yī)院 心內(nèi)科 225001

隱匿性冠心病(silent myocardial ischemia,SMI)是指有心肌缺血的客觀證據(jù)而無典型心絞痛發(fā)作的一類疾病。該類患者存在冠脈病變卻沒有典型的癥狀，往往在患者檢查心電圖提示心肌缺血、心律失?；蜻\動試驗陽性，進一步通過冠脈造影確診。老年人隱匿性冠心病的發(fā)生率比中青年人高，部分與心肌梗死、糖尿病、腦卒中等原因損害疼痛警報系統(tǒng)有關(guān)[1]。隱匿性冠心病可歸屬于中醫(yī)的“胸痹心痛”范疇，以氣虛血瘀型多見，治療上以益氣活血止痛為主。目前針對隱匿性冠心病主要治療方法以抗血小板、調(diào)脂等西藥為主，但因患者缺乏典型心絞痛癥狀，往往重視程度不夠?qū)е掠盟幰缽男圆睿椅魉庨L期服用對患者副作用較大，而中醫(yī)藥經(jīng)過幾千年的歷史沉淀，已經(jīng)取得了眾多患者尤其是老年群體的信賴，中藥標本兼治，毒副作用也較小。指南和多項研究指出[2]，穩(wěn)心顆粒具有疏通氣血、定悸安神的作用，可改善心肌缺血性心律失常，動物實驗結(jié)論補充了其作用機制，認為穩(wěn)心顆?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導通路來降低心肌梗死大鼠心律失常發(fā)生率。血栓心脈寧選用益氣補虛和活血藥相互配合，具有益氣活血、通陽宣痹止痛、芳香開竅的功能。據(jù)此，我們通過對107例老年隱匿性冠心病患者采用穩(wěn)心顆粒聯(lián)合血栓心脈寧，對其治療效果、心率變異性(HRV)及預(yù)后、不良反應(yīng)等進行分析，取得了較好的效果，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1 研究對象 本研究選擇江蘇省蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科2018年1月至2020年12月門診或病房診治的隱匿性冠心病老年患者107例，診斷標準參照《冠心病合理用藥指南》(第二版)[2]。

納入標準：①年齡超過65歲；②行冠狀動脈造影術(shù)提示患者LAD、LCX、LM、RCA以及其他分支中，至少存在1支血管狹窄程度≥50%，所有血管狹窄程度均<70%，未行PCI術(shù)；③無胸悶胸痛等典型臨床癥狀；④左心功能正常；⑤自愿參加本研究。

剔除標準：①對本研究藥物過敏者；②使用胺碘酮、普羅帕酮、美西律等抗心律失常藥物者；③心肺及肝腎功能不全、惡性心律失常、腫瘤、結(jié)締組織病等；④合并重度電解質(zhì)紊亂患者；⑤中途退出本研究或失訪。

將患者按隨機數(shù)字表法分為兩組，對照組53例，其中女性21例，男性32例，平均年齡(74.66±4.01)歲；研究組54例，其中女性25例，男性29例，平均年齡(74.78±3.45)歲，兩組患者在性別、年齡、伴發(fā)疾病及心電圖改變等方面無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準開展，入組病例均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料對比

1.2 方法

1.2.1 分組及藥物治療：所有患者均常規(guī)口服阿司匹林、他汀類藥物等冠心病規(guī)范二級預(yù)防用藥治療。對照組加用曲美他嗪20mg，3次/日，研究組加用穩(wěn)心顆粒(步長藥業(yè)生產(chǎn)，批號：Z10950026)聯(lián)合血栓心脈寧(吉林華康藥業(yè)生產(chǎn)，批號：Z20030145)口服，其中穩(wěn)心顆粒每次1包，每日3次；血栓心脈寧每次2粒，每日3次。兩組總觀察療程均為12周。

1.2.2 心電圖(ECG)療效判斷標準[3]：治療前及治療12周對心電圖進行分析。顯效：安靜時ECG中ST-T恢復正常；有效：安靜ECG中壓低的ST段回升≥0.1mV，或主要導聯(lián)T波變淺≥80%，或T波由平坦變直立；無效：安靜時ECG無變化；加重：安靜時ECG的ST段較前下降>0.1mV或主要導聯(lián)T波加深>50%，T波變平坦或倒置?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)。

1.2.3 HRV分析：所有病例治療前及治療12周進行24小時動態(tài)心電圖(美國PI公司生產(chǎn)的PI-2.22B型三通道AECG系統(tǒng))監(jiān)測并行HRV分析，其中時域指標為：①SDNN：全部竇性心搏RR間期(簡稱NN間期)標準差；②SDANN：連續(xù)5分鐘內(nèi)所有NN間期平均值的標準差；③rMSSD：全部相鄰NN間期差值的均方根；④PNN50:相鄰NN間期差異≥50ms的心搏百分數(shù)。頻域指標為：低頻功率(LF)、高頻功率(HF)、二者比值(LF/HF)。

1.2.4 臨床隨訪：隨訪以電話或門診復查的方式進行，記錄患者1年內(nèi)MACE(因冠心病加重再次入院或急診就診、冠脈病變加重行PCI、心力衰竭、惡性心律失常等)發(fā)生的次數(shù)。

1.2.5 安全性指標：觀察患者治療前后有無不適及血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血常規(guī)及肝腎功能等指標。

1.3 統(tǒng)計學方法 通過SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料用(均數(shù)±標準差)表示，組間均數(shù)比較行t檢驗，樣本比例使用卡方檢驗，P<0.05表示結(jié)果有統(tǒng)計學差異。

2.結(jié)果

2.1 兩組心電圖療效比較 治療12周后，研究組心電圖顯效20例，有效19例，總療效(有效率72.22%)，優(yōu)于對照組(有效率50.94%)，P<0.05，見表2。

表2 兩組治療前后心電圖療效比較

2.2 兩組HRV分析比較 研究組SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、高頻譜功率(HF)均升高，低頻譜功率(LF)、低頻功率與高頻功率之比(LF/HF)下降，治療前后各指標存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)。研究組SDNN、SDANN、rMSSD、LF、HF、LF/HF改善情況優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表3、表4。

表3 兩組治療前后HRV相關(guān)時域分析指標變化

表4 兩組治療前后HRV相關(guān)頻域分析指標變化

2.3 兩組MACE發(fā)生情況比較 1年內(nèi)研究組冠心病加重再次入院或急診就診2例，冠脈病變加重行PCI 1例，惡性心律失常1例，心力衰竭1例，對照組分別為6例、3例、2例、2例，研究組MACE(9.26%)低于對照組(24.53%)(P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療后一年內(nèi)MACE發(fā)生率比較

2.4 兩組用藥安全性比較 對照組有5例出現(xiàn)惡心，3例出現(xiàn)腹脹，研究組有2例出現(xiàn)惡心，2例出現(xiàn)胃部不適，患者血尿常規(guī)、凝血常規(guī)及肝腎功能均無明顯異常改變，兩組患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。

3.討論

老年冠心病患者的隱匿性冠心病發(fā)生率較其他患者高，這可能與老年人常伴發(fā)糖尿病等導致痛覺神經(jīng)損傷、鎮(zhèn)痛物質(zhì)濃度升高、痛閾改變、老年人缺乏運動致心肌需氧量相對低等特點密切相關(guān)，且其心肌缺血程度會比單純冠心病患者更嚴重。專家認為靜息下的隱匿性冠心病是老年冠心病患者的一個重要預(yù)報，有60%～70%的老年患者第一表現(xiàn)是猝死或急性心肌梗死，所以及早發(fā)現(xiàn)加之綜合性診療是減少MACE發(fā)生的關(guān)鍵[4]。

老年患者具有肝腎功能衰退、基礎(chǔ)疾病多、免疫功能差、臨床表現(xiàn)不典型、病情復雜等特點，是一個特殊群體，用藥需謹慎。相比西藥，我們選擇藥性相對溫和且安全性高的兩種中成藥聯(lián)合，可以減少老年患者因藥代動力學差導致的不良反應(yīng)，且中藥把握整體觀念，老年患者常氣血虧虛，兩藥聯(lián)合可補中益氣。穩(wěn)心顆粒選用黨參、黃精、三七、琥珀、甘松等藥組成，合方共奏益氣養(yǎng)陽、定悸復脈、活血化瘀功效，同時改善自主神經(jīng)功能。血栓心脈寧片含川芎、丹參、毛冬青、水蛭等多種有效成分。其中，川芎和丹參可氣血并治，通調(diào)血脈，針對隱匿性冠心病的胸痹機制進行調(diào)控；毛冬青與水蛭則可破血通瘀、護脈通脈，諸藥合用可扶正益氣、活血化瘀、通絡(luò)解毒[5]。目前，穩(wěn)心顆粒憑借獨特的藥理作用在心律失常的中藥治療中被推薦為一線用藥[6]，且多項研究證實其對老年心律失常有顯著療效；研究提示，血栓心脈寧可清除氧自由基及降低血漿中炎癥因子水平，發(fā)揮保護內(nèi)皮細胞作用，明顯改善老年冠心病患者的心絞痛癥狀和預(yù)后[7]。

心率變異性(HRV)可評判心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能，其優(yōu)勢為無創(chuàng)且定量客觀，通過動態(tài)心電圖檢測不同時間段心律的變化可評估自主神經(jīng)的傳導[4,8]，并成為預(yù)測惡性心律失常乃至MACE的有效指標[9]。其中，SDNN主要反映交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)間的平衡狀態(tài)，該值降低時提示心臟自主神經(jīng)功能受損；SDANN與交感神經(jīng)張力呈負相關(guān)；rMSSD、PNN50與迷走神經(jīng)張力呈正相關(guān)；LF與交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)共同調(diào)節(jié)有關(guān)；HF與副交感神經(jīng)呈正相關(guān)；與SDNN類似的是，LF/HF也是反映交感與副交感平衡狀態(tài)的指標，但相對反映交感神經(jīng)張力[10]。

本研究中，研究組治療后SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、HF均升高，LF、LF/HF下降(P<0.05)，心率變異性改善情況優(yōu)于對照組，與既往研究一致[11,12]。兩種中藥聯(lián)合改善老年病患HRV指標的機制如下：①穩(wěn)心顆粒中黨參為君藥，可抑制血小板聚集，降低血液黏度和心肌耗氧，改善心肌缺血；黃精輔助黨參益氣養(yǎng)血為臣藥，可增加冠脈血流量，抗動脈粥樣硬化；佐以三七、琥珀，活血化瘀，改善心肌缺血缺氧；使以甘松開郁散滯，抑制交感神經(jīng)張力，通過降低兒茶酚胺濃度減輕心肌毒性[13]；穩(wěn)心顆粒可抑制心室肌細胞鈉離子通道和L型鈣離子通道，繼而影響整流鉀電流和瞬時外向鉀電流，對心肌膜電位穩(wěn)定有益[12]。②血栓心脈寧可影響多條血管內(nèi)皮細胞信號通路的相關(guān)基因表達來發(fā)揮抗血管內(nèi)皮氧化損傷作用；血栓心脈寧可影響甾體激素的生成、內(nèi)源性代謝途徑等阻止血瘀形成；血栓心脈寧可降低IL-6等炎癥因子水平，發(fā)揮抗血管炎癥作用[14]。

通過本研究結(jié)果分析可知，研究組主要表現(xiàn)為迷走神經(jīng)興奮性評價指標升高，而與交感神經(jīng)相關(guān)的指標則呈現(xiàn)抑制狀態(tài)，故穩(wěn)心顆粒聯(lián)合血栓心脈寧可能通過增強迷走神經(jīng)張力并減弱交感神經(jīng)張力及改善心肌缺血缺氧兩個方面，改善老年隱匿性冠心病患者心率變異性和預(yù)后。研究還顯示，隨訪期間研究組的不良反應(yīng)和MACE發(fā)生率低于對照組，提示穩(wěn)心顆粒聯(lián)合血栓心脈寧治療老年隱匿性冠心病患者安全性良好。

綜上所述，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合血栓心脈寧片可以改善老年隱匿性冠心病的心率變異性，降低心血管事件發(fā)生率，與西藥聯(lián)合使用效果好，未增加藥物不良反應(yīng)，值得進一步研究及推廣。本研究存在樣本量較小，且目標患者人群單一的不足，今后需進一步擴大樣本量并完善針對其他類型冠心病患者群體的臨床研究。