毛玉鋒 喬菲 薛勤 李元元 王福生

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)是一種由新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)引起的突發(fā)傳染性疾病，截至2021年12月31日，全球已超2.8億人感染，5000萬(wàn)人死亡[1]。通過(guò)全民接種COVID-19疫苗，產(chǎn)生免疫屏障共同抵御COVID-19疫情，已成為全球共識(shí)。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，截止2021年11月23日，全球已有140種疫苗應(yīng)用于臨床，194種疫苗處于臨床前研究階段[2]。目前，健康人群、老年人群[3]和青少年兒童[4]接種疫苗后總體安全性良好。在構(gòu)建免疫屏障的過(guò)程中如肝病、艾滋病和器官移植等特殊人群能否接種COVID-19疫苗已經(jīng)成為醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。我國(guó)約有3億多肝病患者[5]，已有研究表明，慢性肝病人群感染COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)及病死率明顯高于健康人群[6]，而接種疫苗能顯著減輕感染后癥狀[7]。

一、慢性肝病人群感染SARS-CoV-2的發(fā)病及轉(zhuǎn)歸特點(diǎn)

我們團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，約有2%～11%的COVID-19患者存在肝臟基礎(chǔ)疾病，14%～53%處于疾病進(jìn)展期的患者存在丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的升高[8]，其他研究發(fā)現(xiàn)，慢性肝病患者感染SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn)較常人高，且感染后的重癥率也較高[9-10]，特別是有肝硬化的COVID-19患者病死率是無(wú)肝硬化患者的4倍[11]。此外，目前研究結(jié)果顯示，60歲以上使用免疫抑制劑的肝移植患者不僅感染SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn)高，而且病毒清除時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)[12-14]。美國(guó)Dale等[15]分析了295例感染了SARS-CoV-2的肝移植患者，將其分為肝移植術(shù)后小于2年組(n=5)和大于2年組(n=286)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者感染SARS-CoV-2后的病死率分別為55%和18%。

二、已報(bào)道的慢性肝病人群接種COVID-19疫苗的研究

已有研究表明，非酒精性脂肪肝、慢性乙型肝炎患者接種COVID-19疫苗的安全性和免疫原性良好，所有的不良反應(yīng)都是輕微的、自限的，無(wú)3級(jí)不良反應(yīng)記錄，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為接種局部疼痛，肝移植患者接種COVID-19疫苗后抗體反應(yīng)一般。

(一) 非酒精性脂肪肝人群 我國(guó)祁小龍團(tuán)隊(duì)[16]在2020年10月4日至2021年2月26日期間，招募了我國(guó)西北、華北及西南等地區(qū)381例非酒精性脂肪肝患者，均接種兩劑北京生物滅活疫苗(0.5 mL/劑)，每次接種后7 d和28 d內(nèi)的不良反應(yīng)分別為70例(18.4%)和112例(29.4%)；使用SARS-CoV-2中和抗體檢測(cè)試劑盒(北京熱源生物技術(shù)有限公司)檢測(cè)35～50 d內(nèi)中和抗體水平來(lái)評(píng)價(jià)疫苗的有效性，其中264例(95.5%)患者都能檢測(cè)到中和抗體(中和抗體滴度的中位數(shù)為32)，研究結(jié)果表明，非酒精性脂肪肝患者接種COVID-19疫苗的安全性和有效性良好。

(二) 慢性乙型肝炎人群 我國(guó)鄭昕團(tuán)隊(duì)[17]于2021年3月23日至9月10日期間在武漢共招募了149例完成兩劑COVID-19滅活疫苗接種的慢性乙型肝炎患者，結(jié)果顯示，接種7 d內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的患者有45例(30.2%);抗S-RBD-IgG和中和抗體的血清陽(yáng)性率分別為87.3%和74.5%。該研究表明，慢性乙型肝炎患者使用COVID-19滅活疫苗的安全性和免疫原性良好。我國(guó)任紅團(tuán)隊(duì)[18]于2021年7月1日至2021年8月27日在重慶共納入362例成年乙型肝炎患者和87名健康對(duì)照者，完成了兩劑SARS-CoV-2滅活疫苗接種后間隔至少21 d(21～105 d)收集不良事件，發(fā)現(xiàn)所有不良事件均為輕度，且具有自限性，乙型肝炎患者和對(duì)照組之間不良事件的發(fā)生概率相似，安全性良好。乙型肝炎患者和健康對(duì)照組在1、2和3個(gè)月時(shí)Spike特異性IgG、RBD特異性IgG、RBD-ACE2阻斷抗體的血清陽(yáng)性率相似，乙型肝炎患者在1個(gè)月時(shí)三種抗體的滴度較低；HBeAg陽(yáng)性乙型肝炎患者在3個(gè)月時(shí)三種抗體的滴度較健康對(duì)照組更高,抗體滴度下降較慢；RBD特異性B細(xì)胞的頻率與RBD特異性IgG滴度呈正相關(guān)(OR=1.067，P=0.004)。

(三) 肝移植人群 美國(guó)Thuluvath等[19]共招募62 例肝移植患者、79例肝硬化患者和92例無(wú)肝硬化的慢性肝病患者。接種兩劑mRNA疫苗(默納德、輝瑞)或單劑強(qiáng)生疫苗后檢測(cè)SARS-CoV-2抗體水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)61.3% 的肝移植受者和24% 的慢性肝病患者的抗體反應(yīng)一般，研究表明，肝移植患者較其他慢性肝病患者接種COVID-19疫苗的抗體反應(yīng)差，這可能是與肝移植患者免疫功能低下和服用免疫抑制劑無(wú)法產(chǎn)生足夠的抗體反應(yīng)有關(guān)。我國(guó)研究者祁小龍和張文宏團(tuán)隊(duì)[20]在我國(guó)15家醫(yī)院共招募了581名受試者，包括慢性肝病患者437例，健康受試者144名,非肝硬化組、代償期肝硬化組和失代償期肝硬化組的SARS-CoV-2中和抗體(使用深圳邁瑞SARS-CoV-2中和抗體定量檢測(cè)試劑盒檢測(cè))的陽(yáng)性率分別為78.9%、76.8%和76.7%，而健康對(duì)照組為90.3%，這表明慢性肝病患者使用COVID-19疫苗的安全性和免疫原性良好，抗體陽(yáng)性率組間無(wú)顯著差異，低于健康對(duì)照組。

三、慢性肝病患者接種COVID-19疫苗相關(guān)臨床試驗(yàn)

自COVID-19疫情發(fā)生至2021年12月30日，我們檢索了在ClinicalTrials.gov上注冊(cè)的關(guān)于慢性肝病人群接種COVID-19疫苗臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示共有8個(gè)，其中中國(guó)5個(gè)、印度2個(gè)、比利時(shí)1個(gè)。按照注冊(cè)時(shí)間順序分別是：(1)2021年3月1日中國(guó)香港博愛(ài)醫(yī)療集團(tuán)發(fā)起的一項(xiàng)肝病患者對(duì) COVID-19 疫苗的抗體反應(yīng)研究[21](Clinical Trials.gov ID：NCT04775069)，該研究計(jì)劃納入>18歲的慢性肝病患者900例，比較了接種mRNA、滅活病毒和腺病毒載體COVID-19等不同疫苗的慢性肝病患者產(chǎn)生抗體反應(yīng)的區(qū)別，評(píng)價(jià)指標(biāo)是完成兩劑接種后4周和1年時(shí) COVID-19抗體的lgG滴度。(2)2021年3月1日中國(guó)香港博愛(ài)醫(yī)療集團(tuán)發(fā)起的一項(xiàng)評(píng)估COVID-19疫苗的真實(shí)世界研究[22](Clinical Trials.gov ID：NCT04775056)，計(jì)劃納入18歲以上接種過(guò)COVID-19疫苗(未注明疫苗類型)的慢性肝病、肝癌患者及健康對(duì)照共1 000名，該試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是完成兩劑接種后4周時(shí)中和抗體的變化。(3)2021年3月12日印度肝臟和膽道科學(xué)研究所發(fā)起的一項(xiàng)非復(fù)制性ChAdOx1載體疫苗AZD1222用于預(yù)防肝硬化患者感染SARS-CoV-2的安全性和有效性[23]研究(Clinical Trials.gov ID：NCT04794946)，計(jì)劃納入>18歲的肝硬化患者及健康對(duì)照者共2 200人，主要評(píng)估腺病毒疫苗(牛津/阿斯利康)在肝硬化患者中的有效性和安全性。(4)2021年5月12日中國(guó)甘肅省肝膽胰外科研究所發(fā)起的肝病患者接種COVID-19 疫苗的有效性和安全性(CHESS2101)[24](Clinical Trials.gov ID：NCT04883177)研究，計(jì)劃招募18歲以上并完成兩劑COVID-19疫苗(未注明疫苗類型)接種超過(guò)14 d的慢性肝病患者1000例，排除懷孕及哺乳期的婦女。(5)2021年3月15日比利時(shí)迪亞孔杰梅特醫(yī)院發(fā)起的一項(xiàng)使用免疫抑制藥物的患者對(duì)COVID-19疫苗(未注明疫苗類型)的免疫反應(yīng)[25](Clinical Trials.gov ID：NCT04798625)，計(jì)劃招募1 600例18歲以上使用免疫抑制劑的患者，包括自身免疫性肝炎及肝移植等，以評(píng)估接受免疫抑制和/或免疫調(diào)節(jié)藥物治療的患者對(duì)COVID-19疫苗的免疫反應(yīng)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。(6)2021年8月16日中國(guó)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院發(fā)起了慢性肝病患者接種COVID-19疫苗(未注明疫苗類型)的安全性和免疫反應(yīng)(SIMPLE)[26](Clinical Trials.govID:NCT05007665)的研究，計(jì)劃納入慢性肝病患者及健康對(duì)照共2 000人，擬對(duì)慢性肝病患者和健康人群接種COVID-19疫苗后的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估。(7)2021年8月24日，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心發(fā)起了COVID-19疫苗(北京生物滅活疫苗)在慢性肝病患者中的應(yīng)用[27](Clinical Trials.govID: NCT05017805)的研究，計(jì)劃納入慢性肝病患者300例，以評(píng)估慢性肝病患者接種COVID-19疫苗后安全性和免疫原性。(8)2021年11月4日，印度昌迪加爾醫(yī)學(xué)研究與教育研究生院發(fā)起了肝病患者使用COVID-19疫苗(未注明疫苗類型)長(zhǎng)效的免疫原性評(píng)價(jià)(EvaLongCovid)[28](Clinical Trials.govID: NCT05107271)的研究，該研究計(jì)劃納入既往感染過(guò)SARS-CoV-2的18至75歲的慢性肝衰竭、肝硬化、門(mén)靜脈高壓及肝移植前患者共300人，該研究的目的是探究近1年內(nèi)感染SARS-CoV-2后處于恢復(fù)期的肝病患者的中、長(zhǎng)期后遺癥及其接種COVID-19疫苗后抗體產(chǎn)生的免疫學(xué)相關(guān)因素。

四、專家共識(shí)

由于慢性肝病人群接種COVID-19疫苗的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，所以各國(guó)專家均建議病情平穩(wěn)的慢性肝病人群應(yīng)優(yōu)先接種疫苗，但在接種期間不建議中斷原有治療。目前各國(guó)對(duì)慢性肝病人群接種COVID-19疫苗的專家共識(shí)存在著一些差異(表1)。2021年4月歐洲肝病學(xué)會(huì)(European Association for the Study of the Liver,EASL)[29]在Journal of Hepatology發(fā)表的共識(shí)建議慢性肝病、肝癌、肝移植患者都應(yīng)接種COVID-19疫苗。2021年4月30日，我國(guó)衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南(第一版)》[30]建議對(duì)于病情穩(wěn)定、藥物控制良好的慢性病人群應(yīng)接種COVID-19疫苗。2021年7月中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)在《中華傳染病雜志》發(fā)表了特殊人群(慢性肝病、結(jié)核病和風(fēng)濕免疫病患者)新型冠狀病毒疫苗接種專家建議[31]，對(duì)于病情不平穩(wěn)或處于肝硬化失代償期的慢性肝病患者應(yīng)暫緩接種，而合并肝衰竭或處于急性發(fā)作期的慢性肝病患者禁忌接種。2021年8月美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)在Hepatology上發(fā)表了肝病患者使用疫苗預(yù)防COVID-19專家共識(shí)[32]，該共識(shí)建議對(duì)于合并發(fā)熱及感染的慢性肝病患者應(yīng)暫緩接種，肝移植患者接種最佳時(shí)間在術(shù)后3個(gè)月，最早在術(shù)后6周。相比而言，我國(guó)的專家共識(shí)相對(duì)謹(jǐn)慎，主要是慢性肝病患者接種COVID-19疫苗存在更多的限制，因此需要更多的臨床研究數(shù)據(jù)。

表1 不同國(guó)家有關(guān)慢性肝病人群接種COVID-19疫苗專家共識(shí)

表2 已報(bào)道的慢性肝病人群接種COVID-19疫苗的研究

表3 Clinicaltrias.gov注冊(cè)的有關(guān)慢性肝病患者接種COVID-19疫苗的臨床試驗(yàn)

五、小結(jié)

接種COVID-19疫苗是目前抵御新冠疫情的有效措施，對(duì)于慢性肝病患者而言，新冠疫苗可以較好地降低重癥病例的發(fā)生。雖然慢性肝病患者COVID-19疫苗接種后安全性和免疫原性數(shù)據(jù)較少，但已有部分臨床研究在全球展開(kāi)，期待更多關(guān)于慢性肝病患者接種COVID-19疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)發(fā)布，為慢性肝病人群接種COVID-19疫苗提供更多指導(dǎo)。

利益沖突聲明：所有作者均不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：毛玉鋒參與了文獻(xiàn)檢索、整理及撰工作；喬菲、薛勤參與了文獻(xiàn)獲取過(guò)程；王福生和李元元參與起草和修改文章關(guān)鍵內(nèi)容