劉海霞 段忠輝 賴(lài)曼 徐曼曼 孟慶華 陳煜

急性腎功能衰竭是嚴(yán)重肝病的常見(jiàn)并發(fā)癥，在肝硬化患者中的發(fā)生率為23%，在暴發(fā)性肝衰竭患者可達(dá)70%[1-2]，常需要腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)。因?yàn)榇嬖谀δ苷系K，并常發(fā)生消化道、穿刺部位等出血，肝素全身抗凝通常為嚴(yán)重肝病的禁忌。但無(wú)抗凝的CRRT不僅管路的壽命明顯縮短，出血風(fēng)險(xiǎn)和治療成本都增加[3-4]。目前指南推薦CRRT首選枸櫞酸局部抗凝(regional citrate anticoagulation，RCA)，但嚴(yán)重肝損傷是使用枸櫞酸鹽抗凝的禁忌證[5]，因此肝病患者選擇何種抗凝方式一直存在爭(zhēng)議。

RCA能夠延長(zhǎng)血濾管路壽命，但肝病患者的枸櫞酸鹽蓄積發(fā)生率存在爭(zhēng)議[6-10]。本研究回顧性分析無(wú)抗凝、肝素全身抗凝和RCA對(duì)肝病患者CRRT管路壽命和并發(fā)癥的影響，旨在為肝病患者進(jìn)行CRRT抗凝治療提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院2009年3月至2021年3月進(jìn)行CRRT的319例肝病患者資料(肝衰竭158例，非肝衰竭161例)。根據(jù)抗凝方式不同分為：肝素-CRRT 94例,RCA-CRRT 190例；無(wú)抗凝-CRRT 35例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲及>75歲；②肝移植術(shù)后；③慢性腎功能衰竭規(guī)律透析患者。

二、血濾方式

置換液均采用基礎(chǔ)置換液，2000 mL/h,100%前稀式。

(一) RCA-CRRT 血流速率為120 mL/min，4%枸櫞酸鈉(ACD)的初始劑量為180 mL/h，葡萄糖酸鈣 11 mL/h，CRRT后1 h和每4小時(shí)測(cè)定動(dòng)脈血Ca2+和濾器后靜脈血Ca2+濃度，調(diào)整枸櫞酸鈉和葡萄糖酸鈣劑量，維持濾器后Ca2+濃度在0.2～0.4 mmol/L之間，動(dòng)脈血Ca2+濃度在1.0～1.2 mmol/L。

(二) 肝素-CRRT 血流速140～160 mL/h，肝素鈉負(fù)荷量250～625 IU，維持 250～1000 IU/h，APTT<60 s。

(三)無(wú)抗凝-CRRT 血流速160～200 mL/h。

三、數(shù)據(jù)收集

收集患者的基本信息及肝病原因、化驗(yàn)結(jié)果、CRRT持續(xù)時(shí)間、管路堵塞原因、并發(fā)癥[出血、總鈣/離子鈣( tCa/iCa2+) > 2.5、酸中毒 (pH < 7.35)、堿中毒(pH > 7.45)]。

四、診斷標(biāo)準(zhǔn)

(一)管路壽命 從開(kāi)始CRRT到更換濾器：跨膜壓≥ 300 mmHg,管路形成血凝塊，CRRT持續(xù)時(shí)間達(dá)到72 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：因外出檢查、嚴(yán)重低血壓，死亡等因素停止CRRT的管路。

(二)肝衰竭[11]：基于病史、起病時(shí)間及病情進(jìn)展速度，分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性(亞急性)肝衰竭和慢性肝衰竭,化驗(yàn)符合：血清總膽紅素(TBil)≥10×正常值上限或每日上升≥17.1μmol/L；有出血傾向，凝血酶原活動(dòng)度(PTA)≤40%，或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≥1.5，且排除其他原因。

(三)枸櫞酸蓄積[10]陰離子間隙升高的代謝性酸中毒, Ca2+濃度降低, 總鈣濃度增加，tCa/iCa2+≥2.5。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

連續(xù)變量以均值和標(biāo)準(zhǔn)差±s)表示，或以中位數(shù)(四分位區(qū)間)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或U檢驗(yàn)；分類(lèi)變量以例數(shù)(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。通過(guò)COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型回歸分析與管路壽命<48 h相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基線(xiàn)特征

RCA抗凝、肝素抗凝、無(wú)抗凝各組患者的年齡、性別，HBV感染、肝硬化、腹水及感染性休克發(fā)生率沒(méi)有顯著差異(P>0.05)，無(wú)抗凝組肝衰竭、肝性腦病患者明顯多于其他兩組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同抗凝方式的CRRT各組患者的基線(xiàn)特征

二、化驗(yàn)特征

三組基線(xiàn)的Hb、PLT、Alb、BUN、SCR沒(méi)有顯著差別(P>0.05)，無(wú)抗凝組肝衰竭患者比例較高，PTA、INR、TBil與其他兩組存在顯著差異(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同抗凝方式的CRRT患者基線(xiàn)化驗(yàn)對(duì)比

三、CRRT的管路壽命及并發(fā)癥

對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的831套管路進(jìn)行了分析，總體管路壽命的中位值16(9，34.5)h。超過(guò)24、48、72 h分別占35.9%、20.0%和10.6%。無(wú)抗凝和肝素抗凝的管路中位時(shí)間沒(méi)有顯著差別(P=0.203)，RCA較肝素抗凝管路壽命顯著延長(zhǎng)(P<0.001)。見(jiàn)圖1 。

A: 無(wú)抗凝、肝素抗凝、枸櫞酸抗凝CRRT的管路壽命生存曲線(xiàn)； B:枸櫞酸和非枸櫞酸抗凝CRRT的管路壽命生存曲線(xiàn)

肝素抗凝組肝素平均用量為(10.6±4.6)U/(kg·h)，但出血發(fā)生率為30.8%。RCA組枸櫞酸用量為(193.7±26.6)mL/h，但出血發(fā)生率較兩組明顯減少(P<0.001)，tCa/iCa2+>2.5、代謝性酸中毒及代謝性堿中毒發(fā)生率增加(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 肝素、枸櫞酸、無(wú)抗凝CRRT的管路壽命及并發(fā)癥[n(%)]

四、與管路壽命相關(guān)的危險(xiǎn)因素分析

多因素 COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，肝衰竭和非RCA是肝病患者管路壽命<48 h的危險(xiǎn)因素(圖2)。

AC：抗凝方式；RCA：枸櫞酸局部抗凝； LF：肝功能衰竭；HBV：乙型肝炎病毒； HE：肝性腦?。?ascite：腹水； infection：感染；circuit lifespan：管路壽命

討 論

通過(guò)回顧性分析無(wú)抗凝、肝素全身抗凝、RCA的CRRT，發(fā)現(xiàn)肝病患者無(wú)抗凝的CRRT管路壽命只有10 h，遠(yuǎn)低于其他出血高風(fēng)險(xiǎn)患者的19～32 h[12]。這可能是肝病患者促凝因子和抗凝因子同時(shí)降低，且VIII因子和血管性血友病因子升高的凝血和血栓風(fēng)險(xiǎn)并存的凝血失衡特點(diǎn)的表現(xiàn)[13]。肝衰竭患者凝血因子減少比肝硬化更明顯，而且纖溶酶原激活物抑制劑增加出現(xiàn)低纖溶狀態(tài)，更易發(fā)生凝血失衡[13-14]。因此在本研究中，肝衰竭是血濾管路時(shí)間較短的危險(xiǎn)因素。肝素雖然延長(zhǎng)APTT，但不僅沒(méi)有延長(zhǎng)濾器壽命，而且增加出血風(fēng)險(xiǎn)。一方面用標(biāo)準(zhǔn)試劑體外抑制凝血酶的檢驗(yàn)不能反映患者體內(nèi)實(shí)際抗凝血酶水平；另一方面肝素引起血小板減少發(fā)生率非常高，是肝病患者出血風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。肝素通過(guò)降低血小板的活化閾值、增加血小板的聚集及脾阻留，并引發(fā)免疫介導(dǎo)的血小板減少可能而增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此肝素不適合嚴(yán)重肝病患者的CRRT抗凝[15]。

與肝素相比，枸櫞酸鹽局部抗凝可以明顯延長(zhǎng)CRRT的管路壽命，有研究顯示肝衰竭患者管路壽命可達(dá)62.2 h[16]。枸櫞酸蓄積是肝病患者面臨的關(guān)鍵問(wèn)題，不同研究報(bào)道的枸櫞酸蓄積發(fā)生率為2%～33%[10，16，17]。雖然早期通過(guò)調(diào)整枸櫞酸和補(bǔ)鈣的劑量，多數(shù)患者不發(fā)生嚴(yán)重后果，但達(dá)到人體對(duì)枸櫞酸代謝的飽和發(fā)生枸櫞酸蓄積，有引發(fā)致命危險(xiǎn)可能[18]。

枸櫞酸鹽主要在肝細(xì)胞內(nèi)通過(guò)三羧酸循環(huán)代謝，肝衰竭時(shí)代謝能力減低50%以上，濾器可以清除40%～60%，其余通過(guò)肌肉、腎臟清除。但枸櫞酸的清除率與肝損傷嚴(yán)重程度相關(guān)，與肝硬化和非肝病相比，肝衰竭患者枸櫞酸清除率分別減少50%與75%，輸注枸櫞酸鈉120 min后，28.5%的慢加急性肝衰竭患者出現(xiàn)枸櫞酸蓄積[19]。因此肝損傷程度不同，可能是不同研究枸櫞酸蓄積率不同的原因。本研究對(duì)象以肝衰竭和終末期肝病為主(肝衰竭占到49.5%)，這可能也是枸櫞酸局部抗凝的CRRT的濾器壽命雖然較肝素抗凝明顯延長(zhǎng)，但只有21 h，且tCa/iCa2+>2.5發(fā)生率為25.8%的原因。

需要注意單純tCa/iCa2+比值升高為標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)高估枸櫞酸蓄積的發(fā)生率，建議同時(shí)參考嚴(yán)重低鈣血癥、鈣輸注量增加、嚴(yán)重代謝性酸中毒及乳酸進(jìn)行性升高判斷是否發(fā)生枸櫞酸蓄積[10,20]。

本研究通過(guò)回顧性分析顯示,肝病患者CRRT管路壽命總體縮短，對(duì)已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重出血和凝血功能極差的患者，可以從無(wú)抗凝開(kāi)始CRRT，但凝血功能差，并不一定意味著嚴(yán)重的出血。肝素化可能不能帶來(lái)臨床益處，RCA可以延長(zhǎng)管路壽命。肝衰竭和非枸櫞酸抗凝是肝病患者濾器壽命縮短的危險(xiǎn)因素。但警惕發(fā)生枸櫞酸蓄積。