張鑫 朱桂娟 葉曉航 張榮榮 張睿 朱禮堯 姚夢礎(chǔ)

肝纖維化早期得到有效的治療可以逆轉(zhuǎn)[1]。因此，肝纖維的早期診斷和早期干預至關(guān)重要。Lemoine等[2]構(gòu)建了一個數(shù)學模型：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶/血小板比值(GPR)，可以預測慢性乙型肝炎肝纖維化，但該模型結(jié)果為定性診斷，準確度有待提高。Fibroscan是一種非侵入性肝纖維化診斷技術(shù)，以肝組織的硬度值反映肝纖維化的程度，但其對輕、中度肝纖維化的靈敏度和特異度欠佳。目前，GPR參數(shù)聯(lián)合Fibroscan診斷肝纖維化程度的效能鮮見報道。本研究通過GPR參數(shù)模型聯(lián)合Fibroscan對慢性乙型肝炎肝纖維化程度的評價，為臨床診斷、治療及預后提供參考。

資料與方法

一、一般資料

2015年1月至2020年12月淮安市第四人民醫(yī)院肝病科收治的CHB患者161例，男118例，年齡(38.0±10.9)歲；女43例，年齡(39.0±10.5)歲。診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[3]中CHB的標準。排除標準：合并HCV、HEV、HID感染；肝細胞癌；轉(zhuǎn)氨酶水平>正常值上限的10倍；大量飲酒(>20 g/d)；急性心力衰竭或懷孕?；颊吆炇鹬橥鈺?。

二、方法

(一)血清學檢查 血常規(guī)使用BC-5380全自動血液細胞分析儀檢測；肝功能使用Au5811全自動生化儀檢測；HBV標志物檢測使用 ELISA 法(美國雅培i2000SR全自動化學發(fā)光測定儀，試劑來自儀器廠家配套試劑)。

(二)診斷模型計算公式 GPR =γ-GT實際值/γ-GT正常值上限/血小板計數(shù)×100(γ-GT正常值上限為45 U/L)。

(三)肝臟彈性值檢測 使用法國Echosens公司的Fibroscan?；颊哐雠P位，右臂放置頭部，將探頭垂直放置在患者右側(cè)7-8、8-9肋間隙，連續(xù)測量≥10次，取中位數(shù)作為彈性檢測值，彈性值以kPa表示。

(四)肝臟活組織檢查 在超聲定位下經(jīng)皮穿刺，負壓吸取肝臟組織，樣本長度15～25 mm，連續(xù)切片，HE和Masson染色，光學顯微鏡下多視野觀察，根據(jù)METAVIR評分系統(tǒng)將肝纖維化程度分期為F0到F4五個等級[3]。分別用F0、F1、F2、F3和F4表示，其中F0為無肝纖維化，F(xiàn)1為輕度肝纖維化，≥F2為顯著或明顯肝纖維化，≥F3為進展期肝纖維化，F(xiàn)4為肝硬化。

三、統(tǒng)計學方法

采用 SPSS 19.0軟件。正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標準差表示，多個變量比較采用單因素方差分析，兩變量間相關(guān)性用 Spearman相關(guān)性分析，以肝臟病理結(jié)果為標準，應(yīng)用受試者工作特征曲線 (ROC)分析GPR參數(shù)、Fibroscan及GPR參數(shù)聯(lián)合Fibroscan(LSM)結(jié)果，評價CHB肝纖維化程度的診斷能力。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、GPR參數(shù)、LSM 值與肝纖維化病理分級相關(guān)性分析

161例CHB患者中，F(xiàn)0期10例，F(xiàn)1期32例，F(xiàn)2期37例，F(xiàn)3期31例，F(xiàn)4期51例。由表1可見隨著纖維化分期的升高， GPR值、LSM 值也隨之增高，且差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)；Spearman 相關(guān)分析顯示LSM、GPR參數(shù)與肝纖維化分級呈正相關(guān)(r=0.730、0.384，P<0.05)。

表1 GPR、LSM對不同纖維化程度患者的診斷值及相關(guān)性分析(±s)

二、GPR、LSM 值對肝纖維化的評價

將161例慢性乙型肝炎患者根據(jù)病理分級分為無明顯纖維化(F<2) 和明顯纖維化(F≥2)兩組，再分別以GPR值、LSM值診斷F≥2 、F≥3、F=4的效能。ROC曲線結(jié)果顯示肝硬度值的AUC高于GPR的AUC。見表2。

表2 GPR和LSM對不同肝纖維化的診斷能力

三、LSM值與GPR值聯(lián)合診斷肝纖維化的效能

GPR與LSM聯(lián)合診斷F≥2、F≥3、F=4分期時的效能，結(jié)果顯示，其AUC均高于LSM和GPR單獨使用時。見表3。

表3 GPR和LSM聯(lián)合診斷肝纖維化的能力

討 論

Fibroscan是通過測量肝組織硬度來評估肝纖維化程度的方法，易操作，無創(chuàng)、無并發(fā)癥、可重復檢查。肝臟組織的質(zhì)地越硬，波速越快，彈性值越大。研究表明，F(xiàn)ibroscan檢測肝臟LSM值對肝纖維化分期有較高的臨床價值[4-8]。Fibroscan對肥胖、肋間隙過窄的、腹腔積液、肝損害患者的測量結(jié)果不準確[9]。目前血清學參數(shù)模型常常用于評估肝纖維化，世界衛(wèi)生組織2015年指南建議使用APRI和FIB-4模型來評估肝纖維化的程度[10-11]。在診斷慢性乙型肝炎肝纖維化和肝硬化時，GPR診斷價值高于APRI和FIB-4模型[2，12-13]。但目前對GPR診斷不同分期肝纖維化的臨界值還沒有統(tǒng)一標準，GPR反映血清中基質(zhì)的變化，而不是肝臟實質(zhì)的降解，GPR對于肝臟缺乏特異性，GGT和PLT的變化直接導致GPR的值會有偏差[14]。

本研究結(jié)果顯示， Fibroscan 、GPR與肝纖維化病理分期均呈正相關(guān)，可以用于評估CHB患者肝纖維化程度。F≥2、F≥3、 F=4 時，F(xiàn)ibroscan均高于GPR指標的評估結(jié)果。F≥2 時, Fibroscan在評估肝纖維化診斷效能相對較低，F(xiàn)≥3、F=4時準確性逐漸提高，說明Fibroscan 評估輕度纖維化的效能相對較弱，與Merli等[15]研究結(jié)果相似。而GPR評估各期肝纖維化相對比較穩(wěn)定。雖然 Fibroscan 、GPR評分對顯著、進展肝纖維化的診斷有較好的臨床價值，但因其敏感度不算高，有可能錯過早期抗病毒治療時機，無法完全代替肝活組織檢查。將LSM和GPR聯(lián)合診斷時，F(xiàn)≥2、 F≥3的AUC分別為0.862、0.911，可以彌補Fibroscan對輕中度肝纖維化評估不足。雖然聯(lián)合診斷時敏感度下降，但考慮到 LSM單獨診斷時敏感度較高，二者聯(lián)合診斷的低敏感度是可以接受的。LSM與GPR聯(lián)合診斷特異度高于單獨LSM，診斷輕中度肝纖維化時聯(lián)合GPR，可以優(yōu)勢互補，提高診斷能力 。

總之，目前尚沒有非侵入性檢測方法或單一的實驗室指標可以完全替代肝活組織檢查，因此將非侵入性檢測和實驗室指標的診斷模型相結(jié)合，以可以克服使用單獨方法或指標的不足。在評估肝纖維化程度時，LSM值比GPR指數(shù)更具診斷價值。GPR可作為肝纖維化和分期的診斷和預后指標。LSM值和 GPR指數(shù) 聯(lián)合診斷可提高對肝纖維化的診斷能力，為臨床早期診斷、治療及預后判斷提供依據(jù)。