佟印妮 鄭吉敏 韓丹 江萍 王存凱 王玉珍 白云

肝硬化是常見的肝臟疾病，大多數(shù)肝硬化是由單一病因引起，但有些肝硬化是由多種病因引起。不同國(guó)家或同一國(guó)家的不同地區(qū)因地理位置、飲食喜好、生活模式、病毒流行特征等的差異，引起肝硬化的病因也不同。本研究收集河北省人民醫(yī)院近5年肝硬化患者的臨床資料，分析石家莊地區(qū)肝硬化病因的分布情況及D-二聚體在不同肝功能分級(jí)、是否合并腹水、是否合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)的臨床價(jià)值與意義，為肝硬化的預(yù)防、診斷、治療提供參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

2016年1月至2020年12月河北省人民醫(yī)院收治的肝硬化患者共1488例，根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入986例肝硬化患者。收集入組肝硬化患者的姓名、性別、年齡、病因、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥，及未經(jīng)治療時(shí)血漿D-二聚體水平、凝血酶原時(shí)間、白蛋白、總膽紅素、鈉離子濃度等臨床資料，并計(jì)算Child-pugh評(píng)分和分級(jí)情況。

二、 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者滿足肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，代償期肝硬化的診斷依據(jù)(下列4條之1)①病理符合肝硬化的特征；②胃鏡提示食管胃底靜脈曲張(排除非硬化原因)；③腹部超聲或CT提示肝硬化；④不滿足上述條件，但符合下列4條之2者，亦提示肝硬化：1)血小板低于100×109/L，并除外其他原因引起的血小板減少；2)血清白蛋白低于35 g/L，并排除其他原因；3)至少停止使用影響凝血的藥物7 d，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值大于1.3或增長(zhǎng)；4)成人AST與ALT比率指數(shù)評(píng)分大于2分，需除外降酶藥物的影響。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)入院的肝硬化患者僅收集首次入院時(shí)的病例資料；②病歷資料不完整者；③肝硬化合并門靜脈血栓、深靜脈血栓、肝癌等；近期使用過抗凝藥物或有手術(shù)史等的患者。

三、 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析。計(jì)量資料以非正態(tài)分布時(shí)，兩組間比較使用Mann WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較使用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)理論頻數(shù)<1時(shí)，用Fisher精確概率法。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基本情況

共986例肝硬化患者符合入組條件，其中男性628例，女性358例；發(fā)病年齡最小22歲，最大94歲。

二、病因分布特點(diǎn)

肝硬化常見的病因依次為乙型肝炎、酒精性肝病、隱源性肝病、自身免疫性肝病、丙型肝炎等。乙型肝炎、酒精性肝病、乙型肝炎合并酒精肝所致肝硬化以男性更為常見，男女之比分別為2.29∶1、72∶1、29.5∶1，性別比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而丙型肝炎、自身免疫性肝病、隱源性肝病引起的肝硬化以女性更為常見(P<0.05)。見表1。

三、不同肝功能分級(jí)血漿D-二聚體水平比較

Child-pugh A級(jí)組血漿D-二聚體中位數(shù)為0.41 mg/L，Child-pugh B級(jí)組為1.36 mg/L，Child-pugh C級(jí)組為2.71 mg/L，A級(jí)組與B、C級(jí)組，B級(jí)組與C級(jí)組兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 肝硬化患者病因不同性別構(gòu)成比較(例)

四、有無(wú)腹水組血漿D-二聚體水平比較

肝硬化腹水組共294例，D-二聚體的中位數(shù)為2.16 mg/L；無(wú)腹水組196例，中位數(shù)為0.49 mg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=11.043,P<0.05)；腹水SBP組共32例，D-二聚體的中位數(shù)為4.52 mg/L，而腹水非SBP組共262例，中位數(shù)為1.98mg/L(Z=3.195,P<0.05)。

討 論

不同國(guó)家和地區(qū)肝硬化的病因存在差異。本研究發(fā)現(xiàn)，石家莊地區(qū)肝硬化的主要病因依次為HBV感染、酒精性肝病、隱源性肝病。但HBV感染所占比例低于文獻(xiàn)報(bào)道[2-4]。

丙型肝炎亦是引起肝硬化的重要原因，本研究中HCV感染引起的肝硬化所占比例與沈自雄等[2]的報(bào)道基本一致，但低于王曉霞等[5]的10.8%，可能與加強(qiáng)了獻(xiàn)血者抗-HCV篩查有關(guān)。但仍需注意普通群眾對(duì)丙型肝炎認(rèn)識(shí)不足，需在婚檢、有創(chuàng)操作、術(shù)前檢查等環(huán)節(jié)加強(qiáng)丙肝抗體的篩查。

由于我國(guó)居民飲食習(xí)慣、生活方式等的變化，導(dǎo)致了酒精的攝入量逐年增高。本研究中酒精性肝病是導(dǎo)致肝硬化的第二大病因，男性為主。酒精的過量攝入會(huì)不可逆的破壞肝臟正常結(jié)構(gòu)，加重肝臟負(fù)荷，最終導(dǎo)致肝硬化，甚至是肝癌的發(fā)生，故應(yīng)加強(qiáng)對(duì)酒精性肝病相關(guān)肝硬化的重視，改變生活方式，減少酒精的攝入。

本研究還發(fā)現(xiàn)自身免疫性肝病相關(guān)肝硬化和隱源性肝硬化易好發(fā)于女性，這與其他研究結(jié)論基本一致[6, 7]。女性發(fā)病率高的部分原因可能是性染色體的差異，女性扭曲X染色體失活使得伴X染色體的自身抗原可以逃避在胸腺或參與耐受性誘導(dǎo)的其他周圍部位的呈遞，增加自身免疫性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]；miRNA在自身免疫性疾病中的作用也是非常顯著的，X染色體可以編碼113個(gè)miRNA，而Y染色體只能編碼2個(gè)miRNA，女性對(duì)miRNA的高表達(dá)可能會(huì)增加女性對(duì)自身免疫性疾病的發(fā)生率[9]。

本研究中隱源性肝硬化的比例較高。有研究發(fā)現(xiàn)隱源性肝硬化與非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)密切相關(guān)[10]。在隱源性肝硬化患者中，有5例患者戊型肝炎IgG抗體為陽(yáng)性，但由于患者否認(rèn)既往存在HEV感染，且是首次診斷為肝硬化，故無(wú)法判斷肝硬化的病因。

D-二聚體是交聯(lián)的纖維蛋白特異性的降解產(chǎn)物，也是纖維蛋白溶解和凝血異常的特定標(biāo)記[11]。D-二聚體升高常見于動(dòng)靜脈血栓形成、彌漫性血管內(nèi)凝血、高齡、近期行手術(shù)或創(chuàng)傷、肝硬化、腫瘤、腎臟疾病患者[12,13]。本研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致肝硬化的各種病因中D-二聚體的中位數(shù)均高于正常值，無(wú)論是什么病因引起的肝硬化，最終結(jié)局均為肝功能受損，肝功能的破壞引起了凝血與纖維溶解系統(tǒng)的失衡，故肝硬化患者血漿D-二聚體水平增加。

本研究發(fā)現(xiàn)Child-pugh評(píng)分的等級(jí)越高，D-二聚體水平越高。Li等[14]對(duì)703例肝硬化患者的研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體的水平與Child-pugh得分呈正相關(guān)(r=0.219,P<0.01)。意大利學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者血漿D-二聚體水平增高，肝功能Child-pugh A、B、C級(jí)血漿D-二聚體中位數(shù)分別為95.5、113和1453 ng/mL[15]。因此，排除一些影響因素外，D-二聚體水平的高低可初步評(píng)估肝功能情況及肝臟的破壞程度。

腹水是肝硬化患者最突出的臨床表現(xiàn)之一。Agarwal等[16]的研究發(fā)現(xiàn)肝硬化腹水患者中有93%的患者血漿D-二聚體升高，而無(wú)腹水的患者中只有33%顯示血漿D-二聚體升高。Saray等[13]亦證實(shí)了肝硬化腹水患者血漿D-二聚體水平高于無(wú)腹水者，且腹水患者治療前后D-二聚體存在顯著差異(P<0.05)。本研究通過比較有無(wú)腹水的肝硬化患者血漿D-二聚體水平發(fā)現(xiàn)，有腹水的患者中89.1%D-二聚體高于正常值，中位數(shù)為2.16 mg/L；無(wú)腹水的患者中48.5%D-二聚體高于正常值，中位數(shù)為0.49 mg/L。本研究中無(wú)腹水患者的D-二聚體水平高于正常值的比例較多，可能與入組患者肝功能相對(duì)較差有關(guān)。肝硬化腹水患者D-二聚體升高的機(jī)制尚不明確。在肝硬化患者中，每天最多有20 L的腹水通過胸導(dǎo)管吸收到中央循環(huán)中，腹水具有纖溶活性，由于腹水重新進(jìn)入全身循環(huán)，故可能導(dǎo)致全身繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)，從而檢測(cè)出更高的D-二聚體[16]。Violi等[15]認(rèn)為，內(nèi)毒素血癥與凝血和纖溶系統(tǒng)激活密切相關(guān)，在肝硬化患者中內(nèi)毒素血癥引起了凝血過程的激活，最終導(dǎo)致高纖溶狀態(tài)。Agarwal等[16]提出凝血因子和纖維蛋白的交換可能會(huì)導(dǎo)致肝硬化腹水患者D-二聚體水平的升高。也有學(xué)者提出，D-二聚體水平與腹水之間的關(guān)聯(lián)可能由于晚期肝硬化患者肝功能不全伴門靜脈高壓和細(xì)菌易位所致[17]。腹水患者易并發(fā)SBP，SBP可迅速發(fā)展為肝腎功能衰竭，使得肝硬化患者的病情進(jìn)一步惡化，從而加重患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究中腹水SBP組D-二聚體顯著高于腹水非SBP組，考慮可能為肝硬化患者存在不同程度的纖維亢進(jìn)，在腹水的基礎(chǔ)上發(fā)生SBP者細(xì)菌異位的程度大于非SBP者，從而加重了腹腔的感染，致使肝臟的破壞程度增加，肝臟對(duì)內(nèi)毒素的清除能力減弱，最終加重了纖維亢進(jìn)。

綜上所述，石家莊地區(qū)肝硬化的主要病因是HBV感染，應(yīng)加強(qiáng)居民對(duì)肝硬化的認(rèn)識(shí)，定期體檢、減少酒精攝入、減輕體重、改變不良生活習(xí)慣，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，延緩疾病的進(jìn)程，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，當(dāng)患者出現(xiàn)血漿D-二聚體顯著升高時(shí)，應(yīng)警惕腹水的發(fā)生。