馮俞欣 綜述，封孝國，辜奕如，韓團團，高麗虹，陳亦琪，金 鑫 審校

(重慶醫(yī)科大學兒科學院，重慶 400000)

嬰幼兒血管瘤(IH)是新生兒常見的血管源性腫瘤，發(fā)病率較高，為3%～10%，男女比例為1∶2.9，白種人發(fā)病率更高[1]。IH發(fā)病機制尚未闡明，提出了不同的學說。血管瘤的治療有手術治療和非手術治療2種方案。多數(shù)血管瘤可通過非手術治療獲得治愈。非手術治療主要有藥物治療、激光、冷凍等，藥物治療的應用最廣且種類較多，常用藥物有普萘洛爾、糖皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥物(如長春新堿、平陽霉素)等[2]?，F(xiàn)將血管瘤發(fā)病機制及藥物治療研究進展綜述如下。

1 發(fā)病機制

血管瘤是一種常見于嬰幼兒的血管異常疾病，典型特征之一是血管內(nèi)皮細胞急劇生長，發(fā)育成為無序的血管集團。血管瘤可發(fā)生于全身各處，尤其是口腔、頜面部。雖然大部分血管瘤均為良性，可自行消退，但可能會影響患兒容貌。目前，血管瘤的發(fā)生機制還未明確，持有不同學說。

1.1胎盤栓塞學說 有學者在血管瘤組織中檢測到了在胎盤絨毛內(nèi)皮細胞特異表達的表面標志，如葡萄糖轉運蛋白1(GLUT-1)、FcR YⅡ(又稱為CD32)、Lewis Y抗原、分層蛋白等[3]。GLUT-1在正常組織中僅表達于具有血液-組織屏障功能的微血管上皮(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胎盤滋養(yǎng)層)中，而在正常皮膚、皮下組織的血管系統(tǒng)中不表達[4]。而GLUT-1在血管瘤病例中高度表達，提示血管瘤可能源于胎盤細胞。另外，BARNES等[5]運用基因芯片技術對胎盤和血管瘤進行轉錄組聚類分析發(fā)現(xiàn)，其基因轉錄水平相似性遠超出了其他8種組織及其相關來源的病變組織，且發(fā)現(xiàn)胎盤組織與IH內(nèi)皮高度相似，證實了胎盤微血管內(nèi)皮細胞和血管瘤內(nèi)皮細胞具有相似的基因表達譜，如共表達CD32、GLUT-1、Lewis Y抗原等胎盤標志物。上述細胞表面標志物的相同表達提示了血管瘤可能來源于胎盤細胞，為血管瘤內(nèi)皮細胞獲得胎盤表型提供了理論支持?；谏鲜鎏ケP來源學說及IH內(nèi)皮細胞克隆機制，胎兒胎盤血管的栓塞前體內(nèi)皮細胞可能產(chǎn)生IH內(nèi)皮細胞，胎盤栓塞前體內(nèi)皮細胞可通過胎兒循環(huán)中的分流到達胎兒的組織，該內(nèi)皮細胞在發(fā)育的胎兒體內(nèi)尋找到適合的生長環(huán)境后開始生長、發(fā)育。SEIDMANN等[6]認為，IH內(nèi)皮細胞源于早期妊娠過程中胎盤血管生成區(qū)域的CD15+祖細胞，因其具有CD15、CD31、CD34共表達，而大多數(shù)胚胎血管免疫表型為CD31+/CD34+/CD15-。但胎盤來源學說目前仍存在較大爭議，尚需進一步研究。

1.2缺氧學說 缺氧現(xiàn)象在腫瘤形成的過程中廣泛存在。有研究表明，在血管瘤整個生長過程中均存在缺氧現(xiàn)象。當胎盤處于低氧狀態(tài)時缺氧誘導因子-1受環(huán)境刺激而大量釋放[3]，誘導其下游靶基因--血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)過度表達，進而導致血管內(nèi)皮細胞異常增殖，血管數(shù)量失衡，致使血管異常增生分化，從而產(chǎn)生血管瘤[7]。同時，也有研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮瘤共表達的標志物與骨髓細胞相關，已知骨髓細胞具有促進內(nèi)皮細胞生長的作用，缺氧環(huán)境下骨髓細胞(巨噬細胞)分泌血管生成因子，促進血管生成，進一步證明缺氧與IH存在相關性。BOULL等[8]認為，血管瘤早期白化或許提示即將發(fā)生潰瘍。潰瘍發(fā)生于腫瘤之前，說明潰瘍可能是由于局部組織缺氧而產(chǎn)生并累及血管瘤周邊不含血管瘤血管的組織，而血管瘤消退期瘤體由中心向周圍擴散性褪色變白也表明血管瘤的形成與組織局部缺氧有關[9]。

1.3血管生成學說 血管生成指的是血管內(nèi)皮細胞通過增殖形成管腔，而后隨著血周細胞依附在內(nèi)皮層，進而形成完整血管壁的過程[10]。血管生成有2種方法：(1)發(fā)芽性血管生成，即在原有血管的管腔處形成新的管腔；(2)非發(fā)芽性血管的增殖，即血管內(nèi)皮細胞通過分裂或融合相鄰血管從而達到血管生成的目的[11]。這2種方式均與血管生成相關，目前，血管生成機制已在腫瘤形成中引起了人們的高度重視。Notch信號通路是血管生成的重要通路，其由Notch受體和配體及其他蛋白所構成。Notch配體與相應受體結合后激發(fā)一系列生物學反應，從而誘導血管生成。在Notch通路中DLL4突變會導致嚴重的血管破裂，從而引起相關的血管疾病。在血管生成過程中VEGF是目前已知的最強促血管生成因子，其有2類受體，分別為血管內(nèi)皮生長因子受體1(VEGFR1)和VEGFR2，激活VEGFR1會抑制血管內(nèi)皮細胞增殖，激活VEGFR2會促進血管增殖，DLL4實際上是通過上調(diào)VEGFR1和下調(diào)VEGFR2發(fā)揮抑制作用的[12]。即VEGF通過正向調(diào)控促進Notch通路的表達。同時，Notch通路負反饋調(diào)節(jié)抑制VEGF，從而抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖[13]?？傊擭otch通路表達異常時血管可能過度增殖，可能與血管瘤的發(fā)生有關。

1.4血管瘤干細胞(HemSCs)來源學說 近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，在IH標本中可識別出干細胞標記物--人類婆羅雙樹樣基因-4、八聚體結合轉錄因子4、激酶插入?yún)^(qū)受體、重組人Nanog蛋白和CD133[14]；且從IH標本中分離出的腫瘤球細胞在體外培養(yǎng)過程中能自我更新并分化為內(nèi)皮細胞[15]。即IH標本中的腫瘤球細胞具有腫瘤干細胞的2項標志，具有較強細胞干性。CD133是一種造血標志物，CD133+細胞在腫瘤中少見，在增生期血管瘤標本中檢測到0.1%～1.0%，在消退期中則更少[16]。KHAN等[17]從血管瘤組織中篩選出具有很強的克隆和增殖能力的CD133+多能干細胞，命名為HemSCs，將HemSCs移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)可產(chǎn)生具有血管瘤特征的腫瘤，再現(xiàn)IH的發(fā)生，首次建立了IH動物模型，表明CD133+HemSCs在IH的發(fā)病機制中具有重要作用。基于現(xiàn)有研究成果，HemSCs在IH發(fā)病機制中的作用被學界廣泛接受。截至目前為止，HemSCs起源尚未明確，大量學者仍在對HemSCs的起源進行著更加深入的研究。張魁等[18]觀察到胰島素樣生長因子-2在體外對嬰幼兒HemSCs的增殖與向脂肪分化具有促進作用，并且推測其脂肪分化機制與胰島素素樣生長因子-1受體誘導的磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶通路活性相關。HANRU 等[16]則認為，HemSCs可能來源于正常骨髓間充質(zhì)干細胞，其所具有的較強的增殖和血管生成能力可作為IH的致病因子。雖然目前仍缺乏直接證據(jù)完全闡明IH的發(fā)病機制，但大量研究正在一步步推進學界對IH的理解，未來也將為IH的臨床治療提供新的思路。

2 藥物治療

近年來,主要通過手術、激光、硬化劑、激素等傳統(tǒng)手段治療血管瘤。手術治療目前已較少采用。激光療法主要針對表淺血管瘤,且治療次數(shù)多、治療費用較高。硬化劑注射療法主要針對局限性體積偏大的血管瘤。在應用普萘洛爾口服后激素已作為二線口服藥物使用。目前，普萘洛爾已被作為高風險嬰兒血管瘤的一線治療方案[19]。各類藥物及代表藥物適應證及藥理特點見表1。

表1 各類藥物及代表藥物適應證及藥理特點

2.1硬化劑 指通過損傷血管內(nèi)皮并最終導致靶血管硬化損傷而達到治療目的一類藥物。主要分為3類：(1)表面活性劑，如聚桂醇、魚肝油酸鈉等；(2)高滲溶液，如高滲葡萄糖、高滲氯化鈉等；(3)化學刺激劑，如甘油、多碘化鹽等(本文主要介紹聚桂醇)。聚桂醇-400是一種泡沫硬化藥物，最初用于麻醉方面，因其可導致血管閉塞，后被用于血管性疾病的治療，被認為是安全的硬化藥物[20]。其作為硬化劑的作用機制較簡單，通過直接在血管內(nèi)注射以損傷血管內(nèi)皮細胞,使作用部位的人體組織聚集沉積,形成血栓并阻塞血管。同時，由于藥品的化學作用使注射部位的人體組織產(chǎn)生無菌性炎癥,肉芽組織增生形成致密的纖維組織,閉塞血管腔，使血管瘤壞死脫落。相比于傳統(tǒng)的硬化劑，聚桂醇藥效更高，毒性更低，且注射時痛感不明顯、注射后發(fā)熱、疼痛、潰瘍等發(fā)生率均較低[21]。

2.2激素 目前，治療血管瘤的常用激素為糖皮質(zhì)激素。GREENBERGER等[22]研究表明，糖皮質(zhì)激素能抑制VEGF，激素治療血管瘤的機制可能為通過抑制與血管瘤內(nèi)皮細胞增生有關的因子，從而抑制其異常增殖，從而使增殖期血管瘤提前進入消退期，達到治療血管瘤的目的。目前，糖皮質(zhì)激素已不是IH一線用藥，主要用于對普萘洛爾過敏、有呼吸問題、有心血管問題或嚴重威脅生命的高風險IH患兒[23]。常用方式為口服和局部注射。口服潑尼松或采用放射狀點式注射，于患處注射復方倍他米松注射液或其他藥物。

2.3β受體阻滯劑 近年來，血管瘤新興治療藥物普萘洛爾的臨床應用及作用機制成為研究熱點。普萘洛爾是一種非選擇性β-受體阻滯劑，可有效抑制血管瘤生長，但治療的機制還不明確，可能有以下幾種機制：(1)即刻效應，即普萘洛爾作用于血管瘤毛細血管壁而導致血管收縮；(2)中效機制，抑制細胞增殖，阻斷血管生成相關信號通路；(3)長效機制，誘導血管瘤內(nèi)皮細胞凋亡[24]。使用普萘洛爾治療血管瘤的效果快速、安全且無局部損傷，但也會出現(xiàn)一些不良反應，如血壓降低、心率遲緩、支氣管痙攣、血鉀水平升高等，應謹慎使用。在實際應用中普萘洛爾常用方式為口服，從小劑量開始選擇合適的劑量，同時，也要根據(jù)患兒對藥物的敏感性，在停止治療前逐漸減少普萘洛爾劑量，以盡量降低不良反應發(fā)生率，避免復發(fā)。另外，在使用的時機選擇方面服用普萘洛爾治療血管瘤的最佳階段為3個月至1歲的患兒，療效確切且更安全、有效[25]。對其他年齡患兒給藥時要更加慎重。另外，當瘤體巨大時可適當延長口服普萘洛爾時間[26]。就目前來看，長期服用普萘洛爾對患兒的生長、發(fā)育并未產(chǎn)生影響，但也有學者對此提出疑問，更深入的原因尚需進一步研究。普萘洛爾用于IH的治療后取得了較好的效果且不良反應較輕，有望成為治療IH的一線藥物[27]。

2.4抗腫瘤藥物 目前，應用廣泛的治療血管瘤的抗腫瘤藥物主要為平陽霉素、長春新堿等。平陽霉素產(chǎn)生于平陽鏈霉素，主要成分為博來霉素A5[28]。作用機制是切割并誘導DNA損傷產(chǎn)生自由基，阻礙細胞增殖[29]，以達到在基因水平上影響血管內(nèi)皮細胞的繁殖和代謝，使其壞死衰減，從而使血管瘤消減的目的[30]。有研究表明，該藥物劑量使用不當可能會造成肺部纖維化。但近年來有臨床研究證明，平陽霉素治療后并無明顯不良反應出現(xiàn)，且治愈率較高，并提出可用于口服普萘洛爾無效的后續(xù)治療[31]。長春新堿屬抗有絲分裂化合物，通過破壞微管動力學阻滯細胞周期，是一種強有力的抗癌藥物。但由于其不良反應較大，使用受到了限制，但近年有研究表明，其在聯(lián)合治療中舉足輕重，并且不良反應較小，為血管瘤的治療提供了新趨勢。

2.5其他 咪喹莫特是常用于治療淺表血管瘤的免疫調(diào)節(jié)藥。臨床研究表明，其作用機制可能是誘導機體產(chǎn)生細胞因子抑制腫瘤的血管生成。對IH的治療使用咪喹莫特外涂取得了明顯療效[32]。現(xiàn)有研究證明，聯(lián)合使用咪喹莫特和普萘洛爾治療IH的療效均高于單獨使用這2種藥物[33]。聯(lián)合使用磷酸組胺、地塞米松和咪喹莫特外用藥物對裸鼠的療效更優(yōu)，提示值得深入探究[34]。干擾素具有抗血管新生的作用，其治療機制在于調(diào)節(jié)血管生成基因(如VEGF基因、內(nèi)皮細胞生長因子相關蛋白基因、堿性成纖維細胞生長因子等)的表達進而阻止內(nèi)皮細胞增殖[35]。有研究發(fā)現(xiàn)，α-干擾素可對未發(fā)育完全的中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，7%的患者在用藥后高燒期出現(xiàn)癲癇發(fā)作，甚至引起痙攣性雙癱，導致患者雙下肢運動功能障礙[36]。在中藥學中活血化瘀藥物是中醫(yī)治療的首選(如加味黃連膏、五妙水仙膏等)。復方夏枯草是一種較為成熟的中草藥治療方案，其經(jīng)汗腺吸收進入循環(huán)系統(tǒng)，可使血管壁鈣化栓塞，抑制內(nèi)皮細胞生長，促進瘤體局部纖維化，從而起到治療的作用。同時，這種藥物聯(lián)合平陽霉素治療的效果更佳，無明顯不良反應。貝伐單抗是近年來新發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤藥物，貝伐單抗的作用機制可能也與VEGF有關,但目前該藥治療血管瘤的機制仍未明確，尚有待于進一步研究。

3 小 結

近年來，隨著傳統(tǒng)血管瘤治療方法的成熟和新興藥物蓬勃發(fā)展，學界在IH診治方面取得豐碩成果的同時也在積極尋找詮釋其發(fā)病機制的突破口，包括胎盤栓塞學說、缺氧學說、血管生成學說等，現(xiàn)有的各種起源學說均存在各自的局限性，僅能闡釋部分臨床癥狀。近期研究發(fā)現(xiàn)，性別、低出生體重兒、多胎、早產(chǎn)、孕酮治療、家族史[37]等危險因素可能影響IH的發(fā)生。提示未來可從環(huán)境因素切入對IH發(fā)病機制進行進一步探索。此外，HemSCs的發(fā)現(xiàn)為IH發(fā)生機制提供了更多的研究思路。從血管瘤組織中分離出的干細胞能在小鼠體再現(xiàn)IH的發(fā)生，可作為血管瘤發(fā)生的研究模型。而隨著對HemSCs研究的逐步深入，人類解讀血管瘤發(fā)生機制也將有新的視野。

目前，用于治療血管瘤的手段繁多，手術、激素、硬化劑等傳統(tǒng)治療手段趨于成熟，以普萘洛爾為代表的β受體阻滯劑取得了良好的療效，貝伐單抗等新藥也在快速發(fā)展。在未來的研究工作中可從血管瘤的臨床癥狀、發(fā)病機制等角度切入進行研究，開發(fā)新藥并嘗試聯(lián)合治療方式，為血管瘤的臨床治療提供更優(yōu)方案。