顏惠芳，徐榕，余映華，宋一麗

東南大學附屬中大醫(yī)院溧水分院婦產科，江蘇南京 211299

卵巢癌具有較高的死亡率，屬常見的婦科惡性腫瘤，其早期無明顯癥狀，且卵巢處于盆腔深部，即使出現(xiàn)癥狀也難以察覺，因此大多數(shù)患者在疾病確診時已經處于中晚期，錯過了手術治療的最佳時機［1］。研究［2］認為，卵巢癌多發(fā)于老年人群，此類患者各器官功能和機體免疫力均明顯減弱，且合并較多疾病，給臨床治療帶來了一定的挑戰(zhàn)，因此應注重臨床治療方案的選擇。目前臨床上多采用紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物治療老年卵巢癌，已取得一定的成效［3］。SII 指數(shù)屬整合包括淋巴細胞和中性粒細胞等多種炎癥免疫指標，可全面反映出個體免疫與炎癥之間的平衡狀態(tài)［4］。在上述背景下，本研究為了進一步使用生存曲線和SII指數(shù)評價紫杉醇聯(lián)合卡鉑對老年卵巢癌的治療作用，分析二者在患者治療前后的變化，以確定其是否可用于療效評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2003年1月—2021年1月于東南大學附屬中大醫(yī)院溧水分院治療的老年卵巢癌患者60 例，使用數(shù)字表法隨機分為觀察組和對照組，每組30 例。2 組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。本研究獲得本院倫理委員會批準（倫理批號為KZU?CN020815）。

表1 2 組患者一般資料比較

1.2 病例納入和排除標準

納入標準： （1）經細胞學或者病理組織學確診為卵巢癌； （2）年齡≥60 歲； （3）初次化療； （4）KPS 評分≥60 分； （5）FIGO 分期為Ⅲ～Ⅳ期； （6）預期生存期≥6 個月； （7）患者知曉本研究，并簽署知情同意書。符合上述所有標準的病例納入本研究。排除標準： （1）合并宮頸癌和乳腺癌等其他腫瘤； （2）無交流能力； （3）無溝通能力； （4）精神異常； （5）意識不清；（6）重要臟器功能不全。具備上述任意1 項的病例不納入本研究。

1.3 治療方法

對照組患者使用紫杉醇聯(lián)合順鉑方案治療，即紫杉醇135 ～175 mg／m2加入到5%葡萄糖中靜滴，3 h，化療第1 天；順鉑70 mg／m2加入到0.9%生理鹽水中靜脈滴注，3 h，化療第1 天。觀察組患者使用紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案治療，即使用紫杉醇同對照組，卡鉑使用劑量根據(jù)劑量計算公式獲得，劑量＝AUC ×［0.85 ×［（140 －年齡）×體質量／［0.818 ×血肌酐］／25］，設定AUC ＝5，計算出卡鉑劑量。將卡鉑溶于葡萄糖溶液中，靜注，1 h，化療第1 天。2 組均間隔21 d行下1 個療程治療，共治療2 個療程。在化療期間酌情采取利尿、護胃和保肝等干預。

1.4 觀察指標與方法

分別于治療前、治療1 個療程、治療2 個療程時采集患者晨起外周靜脈血3 mL，分離出血清，用于指標觀察，具體觀察方法如下。

（1）腫瘤標志物測定：分別在各時間點采用賽默飛iBright?化學發(fā)光免疫分析儀測定腫瘤標志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）。（2）SII 指數(shù)［5］測定：分別在各時間點測定中性粒細胞計數(shù)、血小板／淋巴細胞比值（platelet ／ lymphocytes，PLR），計算SII 指數(shù)。SII 指數(shù)＝中性粒細胞計數(shù)／PLR。（3）臨床療效評價：在2 療程結束后依據(jù)WHO 實體瘤評價標準［6］評價患者臨床療效，臨床療效分為4 個等級，即為完全緩解（Complete remission，CR）、部分緩解（Partial remission，PR）、穩(wěn)定（Steady，SD）、進展（Progress，PD）。CR：病變完全消失并至少維持4 周以上；PR：病灶最大徑、最大垂直徑的乘積減少≥50%，且至少維持4 周以上； SD：病灶兩徑乘積縮?。?5%，或增大＜25%，無新病灶出現(xiàn)； PD：病灶最大徑、最大垂直徑乘積增大＞25%，或出現(xiàn)新病灶?？傆行剩剑–R 例數(shù)＋PR 例數(shù)＋SD 例數(shù)）／總例數(shù)×100%。（4）化療不良反應統(tǒng)計：對2 組患者化療過程中產生的不良反應進行統(tǒng)計并對比，包括惡心嘔吐、骨髓抑制和皮膚瘙癢等。（5）隨訪評價生存情況：在2 療程結束后均做12 個月電話或者門診隨訪，對患者生存情況進行評價，包括總生存期、無進展生存期和生存率。

1.5 統(tǒng)計學分析

數(shù)據(jù)均使用SPSS 22.0 軟件進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料使用均數(shù)±標準差（x—±s）表述，組間比較進行獨立樣本t檢驗，組內各時間點比較采用重復測量資料，進行重復測量方差分析；計數(shù)資料用例數(shù)和百分率表述，組間比較使用χ2檢驗；使用Log?Rank 檢測進行生存期分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者腫瘤標志物水平比較

治療前，2 組CEA、 CA125 和CA199 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療1 療程和治療2療程，2 組CEA、 CA125 和CA199 水平均明顯低于同組治療前（P＜0.05），且2 組治療2 個療程CEA、CA125 和CA199 水平均明顯低于同組治療1 個療程（P＜0.05），觀察組CEA、 CA125 和CA199 水平均顯著低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組患者腫瘤標志物水平比較（±s）

表2 2 組患者腫瘤標志物水平比較（±s）

注： 與同組治療前比較，?P ＜0.05；與同組治療1 個療程比較，＃P ＜0.05。

CEA （ng／mL）CA125 （U／mL）CA199 （U／mL）組別治療前 1 個療程 2 個療程 治療前 1 個療程 2 個療程 治療前 1 個療程 2 個療程對照組（n ＝30）20.19±2.33 15.64±2.33?11.27±2.10?＃ 45.32±4.39 25.75±3.24?15.43±2.76?＃ 73.21±7.85 30.75±3.33? 20.93±3.40?＃觀察組（n ＝30）20.35±2.37 11.97±2.43?8.31±0.96?＃ 45.45±4.73 17.84±2.16?8.65±0.94?＃ 73.45±7.89 25.79±2.86? 13.42±2.09?＃t 0.264 5.971 7.021 0.110 11.130 12.740 0.118 6.189 12.930 P 0.793 0.001 0.001 0.913 0.001 0.001 0.906 0.001 0.001

2.2 2 組患者SII 指數(shù)比較

治療前，2 組SII 指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療1 個療程和治療2 個療程，2 組SII指數(shù)均小于治療前（P＜0.05），且2 組治療2 療程SII指數(shù)小于治療1 個療程（P＜0.05），而觀察組SII 指數(shù)均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組患者SII 指數(shù)比較（±s）

表3 2 組患者SII 指數(shù)比較（±s）

注： 與同組治療前比較，?P ＜0.05；與同組治療1 個療程比較，＃P ＜0.05。

SII 指數(shù)組別治療前 1 個療程 2 個療程對照組（n ＝30）732.45 ±108.91 552.05 ±69.31? 396.84 ±54.33?＃觀察組（n ＝30）732.39 ±109.12 435.62 ±65.94? 312.91 ±62.01?＃t 0.002 6.666 5.576 P 0.998 0.001 0.001

2.3 2 組患者臨床療效比較

觀察組療效高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組患者臨床療效比較

2.4 2 組患者化療不良反應比較

觀察組化療不良反應發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 2 組患者化療不良反應比較

2.5 2 組患者生存周期比較

治療后，觀察組無進展生存期、總生存期和12個月生存率均高于對照組（P＜0.05）。見表6和圖1。

圖1 2 組隨訪12 個月生存曲線比較

表6 2 組患者生存周期比較

3 討論

卵巢癌主要發(fā)生于老年人群，其發(fā)病隱匿，早期無明顯癥狀，手術雖可切除病灶，但患者生存率仍處于較低水平，目前主要以化療手段治療老年卵巢癌［7］。

紫杉烷類藥物屬于具有抗癌作用的植物類藥物，目前在臨床多應用紫杉醇作為主要化療藥物，紫杉醇提取于短葉紅豆杉的樹皮，具有較為獨特的抗癌作用，可經抑制癌細胞有絲分裂而誘導癌細胞凋亡［8］。據(jù)報道［9］，紫杉醇具有高度的親脂性，代謝途徑為肝臟，對腎臟的損傷較小，可用于多種惡性腫瘤的治療，并未發(fā)現(xiàn)患者在應用紫杉醇后出現(xiàn)嚴重的超敏毒副不良反應，說明紫杉醇應用于抗癌有效且安全。以往臨床上多以紫杉醇聯(lián)合順鉑為基礎的聯(lián)合方案治療卵巢癌。但隨著其應用發(fā)現(xiàn)，患者使用此方案術后生存率仍處于較低水平，且順鉑具有胃腸反應和腎毒性，臨床安全性并不理想。順鉑為既往常用鉑類藥物，但其不良反應較明顯，因此目前臨床上為了減少順鉑所致胃腸反應和腎毒性，常使用卡鉑替代治療，卡鉑屬于第2 代金屬鉑類抗腫瘤藥物，作用機制和順鉑類似，主要經影響細胞周期干擾細胞增殖而發(fā)揮抗腫瘤作用［10］。相比于順鉑，卡鉑在應用后無明顯的蓄積作用，其不良反應較低，且與紫杉醇共同使用時，兩者可分別作用于腫瘤細胞代謝的不同環(huán)節(jié)，協(xié)同作用，共同殺滅腫瘤細胞，增強化療療效［9，11，12］。鑒于此，本研究進一步驗證老年卵巢癌患者使用紫杉醇聯(lián)合順鉑及紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案的有效性和安全性。結果發(fā)現(xiàn)，使用紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療的患者治療有效率明顯升高，且與惡性腫瘤進展有關的腫瘤標志物CEA、 CA125 和CA199 水平顯著降低，且不良反應發(fā)生率較低，提示紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案可用于老年卵巢癌的治療，有效性和安全性均較高，本研究的結果驗證了紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療老年卵巢癌的可行性。來澤等［13］研究顯示，卡鉑聯(lián)合紫杉醇腹腔化療可有效用于高級別漿液性卵巢癌的治療，與本研究上述結果一致。

臨床上多關注惡性腫瘤的發(fā)病機制。研究［14?15］認為，惡性腫瘤的發(fā)生常伴隨著機體慢性炎癥，炎癥所致的細胞損傷、氧化應激、前列腺素升高和細胞因子表達異常，這些均可能是誘發(fā)癌變的因素。越來越多的研究［16?17］顯示，與免疫炎癥相關的淋巴細胞、血小板和中性粒細胞等異常表達時可經調控癌細胞生物學行為，最終誘導惡性腫瘤進一步發(fā)展。在上述背景下，臨床提出了1 個指標，即為SII 指數(shù)，其整合淋巴細胞、血小板和中性粒細胞，可更準確地反映機體的免疫炎癥狀態(tài)。研究顯示［18?19］，SII 指數(shù)越高表示患者炎癥反應越強，免疫反應越弱。Nie 等［20］研究認為，SII 指數(shù)與卵巢癌患者臨床預后相關，指數(shù)升高者總生存期和無進展生存期均較短。基于此，本研究將SII指數(shù)作為患者經紫杉醇聯(lián)合卡鉑療效的評估指標。結果顯示，治療后SII 指數(shù)明顯降低，提示紫杉醇聯(lián)合卡鉑可明顯抑制患者機體局部免疫炎癥反應，經抑制免疫炎癥反應改變癌細胞生長環(huán)境，最終發(fā)揮治療老年卵巢癌的作用，可用于療效評價。

研究［21］認為，從惡性腫瘤患者生存預后方面可直觀地反映臨床療效。本研究進一步分析患者的生存情況，利用生存曲線分析患者接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療的療效。結果顯示，與接受紫杉醇聯(lián)合順鉑治療的患者相比，接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療的患者總生存期、無進展生存期和12 個月生存率均較高，提示臨床可根據(jù)患者生存情況來評價療效。

本研究綜合臨床相關報道，以老年卵巢癌為研究對象，將SII 指數(shù)和生存情況作為紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案治療療效的評價指標，具有一定的可行性和臨床可操作性。但仍有以下不足： （1）所納入的病例較少，可能存在數(shù)據(jù)統(tǒng)計偏差； （2）本研究僅分析患者治療前后SII 指數(shù)變化，并未進一步分析SII 指數(shù)與患者各臨床特征的關系及對療效的預測價值； （3）對患者隨訪時間較短，并未做3年或5年等長期隨訪，其長期作用并不明確。因此，本研究結果和結論還需后續(xù)進行大樣本、多中心和長時間的研究來驗證，并要更加深入地分析SII 指數(shù)與患者各臨床特征的關系及對紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療療效的預測價值，以期造福于更多的老年卵巢癌患者。

綜上所述，對老年卵巢癌患者使用紫杉醇聯(lián)合卡鉑的化療策略，療效明顯，可改變SII 指數(shù)的異常，延長患者的生存期，臨床在評價患者接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療療效評價時，可參考增加生存曲線和SII 指數(shù)指標進行輔助評價。