章薇

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是一種常見的妊娠期并發(fā)癥，我國(guó)的發(fā)病率約為5%，但近年來呈現(xiàn)逐漸上升趨勢(shì)[1]，若患者發(fā)病初期未及時(shí)診治，極易引發(fā)子癇前期(preeclampsia，PE)等多種并發(fā)癥。PE是一種特發(fā)性妊娠期高血壓，是主要導(dǎo)致圍產(chǎn)兒和孕產(chǎn)婦死亡率升高的原因，嚴(yán)重影響母嬰生命健康[2]。有研究[3]顯示，GDM合并PE發(fā)病率在6%左右。GDM合并PE的發(fā)病時(shí)間與對(duì)母嬰的影響呈負(fù)相關(guān)，且發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，可引發(fā)機(jī)體各系統(tǒng)重要臟器功能損害，嚴(yán)重危害母嬰健康狀況[4]。可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(sFlt-1)屬于抗血管生成因子，具有酪氨酸激酶活性，對(duì)血管新生和內(nèi)皮細(xì)胞增殖具有重要作用[5]，而胎盤生長(zhǎng)因子(PIGF)則屬于促血管生成因子，可有效促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分化、滋養(yǎng)細(xì)胞增殖[6]。病理學(xué)研究[7]顯示，PE患者中存在PIGF下降和sFlt-1上升，提示兩者水平對(duì)于預(yù)測(cè)PE具有重要意義。脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2(Lipocalin-2)屬于脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，其與內(nèi)皮功能異常、炎癥反應(yīng)、代謝反映等密切相關(guān)[8]。既往研究[9]表明，GDM合并PE發(fā)病與脂肪細(xì)胞因子關(guān)系密切。雖然上述研究結(jié)果均表明三因子與GDM合并PE發(fā)病有關(guān)，但關(guān)于三因子聯(lián)合檢測(cè)的研究卻相對(duì)少見。本研究旨在探討GDM合并PE血清sFlt-1、Lipocalin-2、PIGF水平變化及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年12月至2019年12月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院196例行孕前定期檢查并分娩的單胎妊娠孕婦為研究對(duì)象，根據(jù)妊娠合并癥情況分為A組(正常妊娠，n=51)、B組(妊娠合并GDM，n=74)和C組(GDM合并PE，n=71)。A組中初產(chǎn)婦28名，經(jīng)產(chǎn)婦23名；B組中初產(chǎn)婦38例，經(jīng)產(chǎn)婦36例；C組中初產(chǎn)婦37例，經(jīng)產(chǎn)婦34例。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。C組孕期體質(zhì)量、舒張壓、收縮壓高于A組和B組(P<0.05)；其他指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。C組再根據(jù)病情分為輕度PE(n=39)和重度PE(n=32)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)制定75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)[10]者；(2)符合我國(guó)現(xiàn)行妊娠期高血壓疾病關(guān)于輕中度PE診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有內(nèi)外科疾病史、手術(shù)史、酗酒吸煙史、輸血史者；(2)合并免疫系統(tǒng)疾病者；(3)合并急慢性肝炎、慢性高血壓、腎臟疾病、感染性疾病、內(nèi)分泌疾病、紅斑狼瘡等疾病史者；(4)研究前3個(gè)月服用過影響脂代謝藥物者；(5)合并精神疾病者。

表1 各組患者一般資料比較

1.2 方法

3組均于定期檢查日清晨空腹抽取靜脈血4 mL，3 000 rpm離心10 min)分離血清后待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清sFlt-1、Lipocalin-2、PIGF水平，試劑盒均購(gòu)自瑞士R&D Systems公司，操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)24 h尿蛋白、游離脂肪酸(FFAs)、尿酸(UA)、三酰甘油(TG)水平。應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模型法算出胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹胰島素×空腹血糖/22.5。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)A、B、C組sFlt-1、Lipocalin-2、PIGF、24 h尿蛋白、FFAs、UA、TG水平及HOMA-IR；(2)不同程度PE患者 sFlt-1、Lipocalin-2、PIGF、24 h尿蛋白、FFAs、UA、TG水平及HOMA-IR；(3)sFlt-1、Lipocalin-2、PIGF與24 h尿蛋白、FFAs、UA、TGshuping 及HOMA-IR的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 各組sFlt-1、Lipocalin-2及PIGF水平比較

血清sFlt-1、Lipocalin-2水平比較，C組>B組>A組(P<0.05)；血清PIGF水平比較，A組>B組>C組(P<0.05)。見表2。

表2 各組血清sFlt-1、Lipocalin-2及PIGF水平比較

2.2 各組24 h尿蛋白、FFAs、UA、TG水平及HOMA-IR比較

24 h尿蛋白、FFAs比較，C組>B組>A組(P<0.05)；C組UA、TG及HOMA-IR水平高于A、B組(P<0.05)，但A、B組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組24 h尿蛋白、FFAs、UA、TG水平及HOMA-IR比較

2.3 不同程度PE患者血清sFlt-1、Lipocalin-2、PIGF、FFAs、UA、TG水平及24 h尿蛋白、HOMA-IR比較

重度PE組患者血清sFlt-1、Lipocalin-2、FFAs、UA、TG及24 h尿蛋白、HOMA-IR水平高于輕度PE組；PIGF水平低于輕度PE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同程度PE患者血清 sFlt-1、Lipocalin-2、PIGF、FFAs、UA、TG水平及24 h尿蛋白、HOMA-IR比較

2.4 sFlt-1、Lipocalin-2、PIGF與24 h尿蛋白、FFAs、UA、TG及HOMA-IR的相關(guān)性

相關(guān)性分析顯示，患者血清sFlt-1、Lipocalin-2水平與24 h尿蛋白、FFAs、UA、TG及HOMA-IR呈正相關(guān)(P<0.05)；血清PIGF水平與上述指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表5。

表5 sFlt-1、Lipocalin-2、PIGF與24h尿蛋白、FFAs、UA、TG及HOMA-IR的相關(guān)性分析

3 討論

GDM合并PE患者內(nèi)皮損傷和胰島素抵抗加重，且有研究[12]顯示，其較單純GDM更易發(fā)生早產(chǎn)、巨大兒、新生兒窒息、畸形等，更有甚者發(fā)生母體多器官衰竭、死亡，嚴(yán)重影響預(yù)后。相關(guān)研究[13]表明，GDM合并PE患者產(chǎn)后易發(fā)生慢性低度炎癥、尿蛋白、脂代謝功能障礙以及內(nèi)皮功能紊亂，產(chǎn)后2年內(nèi)2型糖尿病發(fā)病率也高于正常人。

PIGF位于人染色體14號(hào)，高度同源于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，屬于其家族的一員，是一種由血管內(nèi)皮細(xì)胞和胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的二聚體糖蛋白，能有效促進(jìn)血管生成[14]。sFlt-1是PIGF和VEGF的拮抗劑，可促進(jìn)血管的新生及內(nèi)皮增殖[15]。有研究[16]證實(shí)，sFlt-1與PIGF和VEGF結(jié)合后無(wú)法將信號(hào)傳至細(xì)胞內(nèi)，阻斷PIGF和VEGF的生物活性，導(dǎo)致血管生成障礙。Lipocalin-2廣泛分布于人體腎、肺、肝等組織，有學(xué)者認(rèn)為其與血管內(nèi)皮損傷、免疫炎癥反映及糖代謝紊亂有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，GDM合并PE患者血清Lipocalin-2、24 h尿蛋白、FFAs水平較正常人升高(P<0.05)，且GDM合并PE患者高于單純GDM患者(P<0.05)；GDM合并PE患者舒張壓、收縮壓大于單純GDM、正常人(P<0.05)；GDM合并重度PE患者Lipocalin-2、24 h尿蛋白、FFAs、UA、TG水平及HOMA-IR高于輕度PE患者(P<0.05)，說明Lipocalin-2確實(shí)參加了疾病發(fā)生過程，可能是因?yàn)檠軆?nèi)皮損傷及胰島素抵抗；相關(guān)分析結(jié)果也顯示，Lipocalin-2與脂代謝各指標(biāo)及HOMA-IR呈正相關(guān)(P<0.05)，因此可通過胰島素抵抗發(fā)生脂質(zhì)紊亂、一氧化氮合成下降、高血糖，增加外周血管阻力，導(dǎo)致血壓升高；而血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷也是導(dǎo)致PE的中心環(huán)節(jié)，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷可持續(xù)增強(qiáng)胰島素抵抗，進(jìn)一步釋放Lipocalin-2[17]。由此可見，GDM合并PE患者體內(nèi)胰島素抵抗及血脂代謝紊亂隨疾病進(jìn)展而增加，Lipocalin-2水平可反映疾病嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，GDM、GDM合并PE患者血清sFlt-1水平較正常人升高(P<0.05)，且GDM合并PE患者高于GDM患者(P<0.05)；血清PIGF水平較正常人降低(P<0.05)，且GDM合并PE患者低于GDM患者(P<0.05)，與相關(guān)研究結(jié)果一致，提示血清sFlt-1、PIGF可能參與了PE的發(fā)病過程，這與兩者比例失衡有關(guān)，sFlt-1明顯升高，PIGF顯著下降，導(dǎo)致血管遷移、形成均發(fā)生障礙，影響胎盤血管重塑，引發(fā)胎盤缺氧缺血，抑制PIGF分泌、合成，兩者之間平衡被破壞，sFlt-1水平持續(xù)升高。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，患者血清sFlt-1水平與24 h尿蛋白、FFAs、UA、TG及HOMA-IR呈正相關(guān)(P<0.05)，血清PIGF水平與上述指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，表明其參加了GDM合并PE疾病的發(fā)生，可作為評(píng)估患者疾病嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，GDM合并PE患者24 h尿蛋白、UA水平隨著病情嚴(yán)重程度逐漸升高(P<0.05)，提示患者可能存在腎功能異常狀況。

綜上，GDM合并PE患者血清sFlt-1、Lipocalin-2水平升高，PIGF水平降低，其水平與胰島素抵抗、脂代謝紊亂相關(guān)，三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早期預(yù)測(cè)腎功能損傷、GDM合并PE疾病有重要意義。