夏步勝，許高云，奚寬平

(馬鞍山市人民醫(yī)院，1.婦產(chǎn)科；2.病理科，安徽 馬鞍山 243000)

子宮內(nèi)膜息肉(endometrial polyps，EPs)是婦科常見(jiàn)疾病，由局部子宮內(nèi)膜過(guò)度增生形成，屬于良性病變[1]。但發(fā)生于孕齡期的EPs會(huì)導(dǎo)致患者不孕，發(fā)生于絕經(jīng)后的EPs則會(huì)引起陰道出血、感染及惡變等，嚴(yán)重影響女性健康。宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉電切術(shù)(electrotomy ofendometrial polyps，TCRP)是目前臨床治療EPs最有效的手段，能有效切除息肉，且對(duì)正常子宮內(nèi)膜無(wú)影響[2]，但TCRP術(shù)后易復(fù)發(fā)的問(wèn)題一直困擾著臨床醫(yī)師。EPs的發(fā)病及復(fù)發(fā)機(jī)制至今尚未完全明確，但與細(xì)胞遺傳學(xué)因素、內(nèi)分泌因素、細(xì)胞增殖及凋亡失衡因素、血管生成因素、癌基因因素等密切相關(guān)[3]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是與血管生成關(guān)系最密切的因子。有研究[4]發(fā)現(xiàn)，VEGF在初發(fā)及復(fù)發(fā)EPs組織中呈高表達(dá)，提示VEGF在EPs術(shù)后復(fù)發(fā)機(jī)制中發(fā)揮重要作用。子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)受細(xì)胞增殖與凋亡的調(diào)控，二者比例失衡則會(huì)影響子宮內(nèi)膜正常發(fā)育。Ki-67屬于細(xì)胞核增殖抗原，可反映細(xì)胞增殖活性，在子宮內(nèi)膜癌組織中呈高表達(dá)，可能也參與了EPs發(fā)生過(guò)程[5]。本研究探討EPs組織中VEGF、Ki-67表達(dá)情況及其與TCRP術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2020年12月馬鞍山市人民醫(yī)院136例行宮腔鏡電切術(shù)且術(shù)后組織病理學(xué)證實(shí)為EPs患者為研究對(duì)象。其中，年齡<35歲81例，≥35歲55例；初潮年齡<14歲46例，≥14歲90例；產(chǎn)次<2次80例，≥2次56例；流產(chǎn)次數(shù)<3次81例，≤3次55例；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)<28 kg/m285例，≥28 kg/m251例；息肉直徑<2 cm 91例，≥2 cm 45例；息肉個(gè)數(shù)<2個(gè)86例，≥2個(gè)50例；合并子宮腺肌癥21例，合并子宮內(nèi)膜異位癥34例，合并子宮肌瘤26例。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患者知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)符合EPs臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(3)行TCRP治療，且術(shù)后證實(shí)為EPs；(4)短期內(nèi)無(wú)生育要求；(5)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心、肝、腎功能嚴(yán)重不全者；(2)合并惡性腫瘤者；(3)近期使用過(guò)激素類藥物者。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 所有患者在月經(jīng)干凈后3～7 d行TCRP治療：術(shù)前6～8 h禁食禁飲并排盡膀胱，手術(shù)時(shí)取膀胱截石位，常規(guī)消毒鋪巾，麻醉起效后放入窺陰器，充分暴露宮頸，并對(duì)陰道、宮頸、宮頸管進(jìn)行消毒處理，使用宮頸鉗固定宮頸，通過(guò)探針探查宮體位置、宮腔深度，并用宮頸擴(kuò)張棒將宮頸擴(kuò)至10號(hào)，放入宮腔鏡，將膨?qū)m壓力設(shè)置為80～100 mmHg，先查看宮頸、宮腔及兩側(cè)輸卵管開口情況，然后定位EPs，用電切環(huán)切除息肉，電凝止血；同時(shí)采集患者EPs周圍組織，手術(shù)結(jié)束后將EPs組織及其周圍組織標(biāo)本送至檢驗(yàn)科檢驗(yàn)。

1.2.2 術(shù)后處理及隨訪 術(shù)后55例患者放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(曼月樂(lè))，另外81例不做任何處理。術(shù)后12個(gè)月，電話通知患者入院復(fù)查陰道B超(無(wú)失訪)，若B超提示存在EPs則為復(fù)發(fā)。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)EPs組織及其周圍組織中VEGF、Ki-67陽(yáng)性表達(dá)情況：采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)，VEGF主要存在于細(xì)胞質(zhì)，Ki-67主要存在于細(xì)胞核內(nèi)，根據(jù)染色強(qiáng)度評(píng)分與陽(yáng)性細(xì)胞比例評(píng)分判定表達(dá)情況；染色強(qiáng)度評(píng)分：無(wú)著色為0分，淺黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分；陽(yáng)性細(xì)胞比例評(píng)分：無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞為0分，占比<5%為1分，占比5%～50%為2分，占比50%～70%為3分，占比≥70%為4分；染色強(qiáng)度評(píng)分與陽(yáng)性細(xì)胞比例評(píng)分相加即為總評(píng)分，總評(píng)分≥3分，判定為陽(yáng)性表達(dá)。(2)EPs組織中VEGF與Ki-67表達(dá)的相關(guān)性；(3)術(shù)后1年EPs復(fù)發(fā)情況；(4)EPs術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素及多因素Logistic回歸分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析與處理。計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)分析；影響因素采用單因素和多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EPs組織及其周圍組織中VEGF、Ki-67表達(dá)情況比較

EPs組織中VEGF、Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率高于EPs周圍組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 EPs組織及其周圍組里織中VEGF、Ki-67陽(yáng)性表達(dá)情況比較[n(%)]

2.2 EPs組織中VEGF與Ki-67表達(dá)相關(guān)性

相關(guān)分析顯示，EPs組織中VEGF與Ki-67表達(dá)呈正相關(guān)性(P<0.05)。

2.3 術(shù)后1年 EPs復(fù)發(fā)情況

術(shù)后隨訪1年，患者宮腔鏡檢查結(jié)果顯示，136例患者中復(fù)發(fā)27例，復(fù)發(fā)率19.85%(27/136)。

2.4 EPs術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析

單因素分析顯示，復(fù)發(fā)組患者年齡(≥35歲)、BMI(≥28 kg/m2)、息肉個(gè)數(shù)(≥2個(gè))、合并子宮內(nèi)膜異位癥、VEGF陽(yáng)性、Ki-67陽(yáng)性、術(shù)后放置曼月樂(lè)比例高于未復(fù)發(fā)組(P<0.05)；兩組患者初潮年齡、產(chǎn)次、流產(chǎn)次數(shù)、息肉直徑、合并子宮肌瘤情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 EPs術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析[n(%)]

2.5 EPs術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析顯示，年齡≥35歲、合并子宮內(nèi)膜異位癥、VEGF陽(yáng)性、Ki-67陽(yáng)性是EPs術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)；術(shù)后放置曼月樂(lè)是EPs術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)；BMI≥28 kg/m2、息肉個(gè)數(shù)≥2個(gè)與TCRP術(shù)后EPs復(fù)發(fā)不獨(dú)立相關(guān)(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 EPs術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析

3 討論

EPs作為女性常見(jiàn)疾病，可發(fā)生于青春期后的任何階段，近年來(lái)發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)[7]。EPs的主要臨床表現(xiàn)為異常子宮出血、不孕，且有惡變的可能，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)及時(shí)處理。對(duì)于有生育要求的患者而言，TCRP是治療EPs最有效的方式，其對(duì)正常子宮內(nèi)膜基本無(wú)影響，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[8]。目前，為預(yù)防TCRP術(shù)后息肉復(fù)發(fā)，臨床推薦術(shù)后置入左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(曼月樂(lè))，但效果報(bào)道不一[9-10]。

本研究結(jié)果顯示，相比于EPs周圍組織，EPs組織中VEGF、Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率升高(P<0.05)，提示VEGF、Ki-67參與了EPs的發(fā)病過(guò)程。子宮內(nèi)膜過(guò)度增生伴厚壁血管生成是EPs的主要病理特點(diǎn)，VEGF表達(dá)升高，一方面可與其受體大量結(jié)合，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂能力，形成大量新生血管；另一方面還能增加血管通透性，為血管新生創(chuàng)造有利環(huán)境[11]。屠文駱等[12]研究也顯示，VEGF在EPs組織中呈高表達(dá)，與子宮內(nèi)膜的病變過(guò)程相關(guān)。細(xì)胞增殖、凋亡失衡是導(dǎo)致EPs形成的另一重要機(jī)制，Ki-67是與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的一類原癌基因，其表達(dá)量隨細(xì)胞周期不同發(fā)生變化，可以反映細(xì)胞增殖水平[13]。Ki-67表達(dá)升高可加速子宮內(nèi)膜增生，導(dǎo)致EPs形成。相關(guān)性分析顯示，VEGF與Ki-67在EPs組織中的表達(dá)呈正相關(guān)性(P<0.05)，亦提示EPs是多因素共同作用的結(jié)果。

TCRP術(shù)后隨訪12個(gè)月，發(fā)現(xiàn)136例患者中有27例診斷為復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為19.85%(27/136)，與既往報(bào)道[14]結(jié)果接近。關(guān)于EPs術(shù)后復(fù)發(fā)的原因，臨床尚無(wú)定論，可能與患者體內(nèi)激素水平改變有關(guān)。本研究通過(guò)單因素分析顯示，EPs復(fù)發(fā)與患者年齡、BMI、息肉個(gè)數(shù)、是否子宮內(nèi)膜異位癥、VEGF及Ki-67陽(yáng)性表達(dá)情況、術(shù)后是否放置曼月樂(lè)等有關(guān)(P<0.05)。既往研究[15]指出，子宮內(nèi)膜正常生長(zhǎng)發(fā)育受雌孕激素的調(diào)節(jié)，隨著年齡增加，雌孕激素分泌失調(diào)，導(dǎo)致EPs復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。一般肥胖者機(jī)體代謝異常，脂肪組織中的雄雌激素轉(zhuǎn)化增加，雌激素水平升高，進(jìn)而影響宮腔內(nèi)環(huán)境，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生，形成EPs。但有也有研究[16]顯示，肥胖雖然會(huì)使患者雌激素水平升高，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，但對(duì)EPs術(shù)后復(fù)發(fā)無(wú)影響。一項(xiàng)前瞻性研究[17]顯示，相比于單個(gè)子宮內(nèi)膜息肉，多個(gè)息肉(≥6個(gè))的術(shù)后復(fù)發(fā)率更高(45.5%vs.13.4%)，提示多個(gè)息肉術(shù)后更易復(fù)發(fā)，可能的原因是同時(shí)存在多個(gè)息肉的患者，子宮內(nèi)膜環(huán)境更為紊亂，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。EPs可單獨(dú)存在，也可同時(shí)合并子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、子宮肌瘤等。Kim等[18]調(diào)查顯示，患有子宮內(nèi)膜異位癥的不孕癥婦女中，約46.7%合并有EPs，提示子宮內(nèi)膜異位癥與EPs存在一定的關(guān)聯(lián)，可能與子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮內(nèi)膜局部孕激素受體(PR)表達(dá)不足有關(guān)。VEGF及Ki-67在促進(jìn)血管新生、細(xì)胞增殖凋亡方面發(fā)揮重要作用，其表達(dá)水平升高，術(shù)后EPs幾率相應(yīng)增加[19]。曼月樂(lè)為左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，具有局部孕激素作用，可有效抑制雌激素受體(ER)及PR合成，目前已被臨床推薦用于預(yù)防EPs術(shù)后復(fù)發(fā)[20]。多因素Logistic回歸分析顯示，年齡≥35歲、合并子宮內(nèi)膜異位癥、VEGF陽(yáng)性、Ki-67陽(yáng)性是EPs術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，術(shù)后放置曼月樂(lè)是EPs術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)，BMI≥28 kg/m2、息肉個(gè)數(shù)≥2個(gè)與TCRP術(shù)后EPs復(fù)發(fā)不獨(dú)立相關(guān)(P>0.05)，可能與BMI、息肉個(gè)數(shù)受其他因素(如雌孕激素)影響有關(guān)。

綜上所述，年齡≥35歲、合并子宮內(nèi)膜異位癥、VEGF陽(yáng)性、Ki-67陽(yáng)性是EPs復(fù)發(fā)的高危人群，應(yīng)引起重視；術(shù)后放置曼月樂(lè)是降低EPs復(fù)發(fā)的有效舉措。