朱麗麗，傅緒棟，魏淑珍

(聊城市人民醫(yī)院干部保健病房，山東 聊城 252000)

國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的第九版《糖尿病圖集》數(shù)據(jù)顯示，截至2019年全球糖尿病患者約4.63億，預(yù)計(jì)到2045年該病人數(shù)將升高至7億[1]，其中2型糖尿病(T2DM)是臨床常見的慢性代謝疾病。隨著人們物質(zhì)生活的逐漸提高，生活、飲食結(jié)構(gòu)及老齡化進(jìn)程的加快，我國T2DM患者數(shù)量持續(xù)上升。T2DM的發(fā)生與心、腦、肝腎代謝均密切相關(guān)[2]，患者由于胰島素抵抗帶來的糖脂代謝紊亂，使甘油三酯水平失調(diào)，加之代謝紊亂引發(fā)的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，增加患者心血管粥樣硬化及心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，調(diào)控T2DM患者血糖水平，改善患者胰島素敏感性，促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)正常的糖脂代謝，可延緩心血管并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者預(yù)后[3]。二甲雙胍是臨床治療T2DM的基礎(chǔ)藥物之一，但有研究[4]指出，大部分患者隨著病程延長及胰島β細(xì)胞的功能下降，二甲雙胍的作用受到影響。沙格列汀是一種選擇性二肽基肽酶-4(DPP-4)的抑制劑，可以在降糖的同時(shí)保護(hù)殘存的胰島β細(xì)胞功能，有利于T2DM遠(yuǎn)期控制及預(yù)后。本研究采用沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，借以觀察臨床療效及其對(duì)炎癥因子及氧化應(yīng)激的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2021年4月聊城市人民醫(yī)院收治的187例T2DM合并頸動(dòng)脈粥樣硬化(AS)患者為研究對(duì)象，根據(jù)治療方案不同分為研究組(n=94)及對(duì)照組(n=93)。本研究經(jīng)院倫理委員審核批準(zhǔn)，患者及家屬均知情并同意，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國2型糖尿病防治指南(2013版)》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①多飲、多食、多尿及體質(zhì)量下降；②隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7 mmol/L。(2)頸動(dòng)脈粥樣硬化符合《慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診患者。(3)患者入院時(shí)病情穩(wěn)定，無急性搶救等處理。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并I 型糖尿病或糖尿病酮癥中毒患者；(2)合并不穩(wěn)定型心絞痛或有心臟手術(shù)史患者；(3)合并心律失常、充血性心率衰竭等患者；(4)合并嚴(yán)重感染患者；(5)合并精神類疾病或語言溝通障礙患者；(6)酗酒或?qū)?shí)驗(yàn)藥物過敏者；(7)臨床資料不全或依從性差者。(8)未按照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)計(jì)量或周期服用的患者；(9)無法完成隨訪或無法聯(lián)系患者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者入組后均進(jìn)行常規(guī)處理，糖尿病患者進(jìn)行血糖、血脂控制，戒煙戒酒，控制高糖高脂肪飲食，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，對(duì)血糖、血壓檢測、糖尿病足預(yù)防等進(jìn)行健康教育。對(duì)照組患者采用口服阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)100 mg，1次/d+二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司)0.5 g，3次/d；研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加口服沙格列汀片(AstraZeneca Pharmaceuticals LP)0.5 g，1次/d。療程均為24周。另囑患者治療周期結(jié)束后來醫(yī)院復(fù)查。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)血糖及血脂指標(biāo)：采集患者治療前及連續(xù)治療24周后(檢查前12 h禁食、禁藥，采血時(shí)間基本相同)清晨空腹靜脈血10 mL，3 500 rpm離心10 min，取上清液置于-80 ℃待測。采用全自動(dòng)生化分析儀(邁瑞，BS-350S)測量空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平；采用化學(xué)發(fā)光法檢測空腹胰島素(FINS)，并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=[(FINS ×FBG)/22.5]；另抽血檢驗(yàn)餐后2 h血糖(PBG)情況，本實(shí)驗(yàn)試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，實(shí)驗(yàn)嚴(yán)格按照說明書操作。(2)炎癥因子水平：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(試劑盒購自武漢基因美生物科技有限公司)白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-10超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平；采用高效液相色譜-熒光法測定血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平。(3)氧化應(yīng)激及頸動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)：由同一位資深影像醫(yī)生運(yùn)用多功能彩超儀(飛利浦，HD5)進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查，將探頭測量頻率調(diào)整至7～10 MHz，取頸部總動(dòng)脈球部膨大起始處下方10 mm內(nèi)最厚處測定頸動(dòng)脈中層厚度(IMT)(掃描圖像中頸動(dòng)脈腔內(nèi)膜表面與外膜上層回聲線前緣間的垂直距離)，同時(shí)記錄斑塊面積及數(shù)量，并連續(xù)測量3次，取均值納入數(shù)據(jù)。采用免疫比濁法檢測血清丙二醛(MDA)。(4)臨床療效[6]：①治愈：患者臨床病癥消失，頸動(dòng)脈厚度變薄，血管腔通暢寬敞；②顯效：血糖、血脂指標(biāo)接近正常范圍，蛋白質(zhì)及糖脂代謝紊亂改善；頸動(dòng)脈斑塊明顯減少，血管腔血流較通暢；③有效：血糖、血脂指標(biāo)均得到有效控制，頸動(dòng)脈粥樣硬化有一定改善；④無效：患者臨床指征改善不明顯，胰島素抵抗引起的蛋白質(zhì)、糖脂代謝紊亂無改善，頸動(dòng)脈粥樣硬化幾乎無改善或加重趨勢(shì)?？傆行?(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(5)不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括頭暈、惡心、嘔吐、皮疹、心律失常等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血糖血脂指標(biāo)比較

治療前，兩組患者血糖、血脂各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，研究組患者FBG、PBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C水平及HOMA-IR均低于治療前及對(duì)照組(P<0.05)；HDL-C、FINS高于治療前及對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血糖血脂指標(biāo)比較

2.2 兩組患者炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者血清各炎癥因子水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，研究組血清IL-6、hs-CRP、TNF-α、Hcy水平均低于治療前及對(duì)照組(P<0.05)；血清IL-10水平高于治療前及對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血清炎癥反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞因子比較

2.3 兩組患者氧化應(yīng)激及頸動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)比較

治療前，兩組患者氧化應(yīng)激及頸動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，研究組患者血清MDA水平、IMT、斑塊面積及斑塊數(shù)量均低于治療前及對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者氧化應(yīng)激及頸動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)比較

2.4 兩組患者臨床療效比較

研究組患者總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，研究組患者出現(xiàn)頭暈、惡心嘔吐1例，皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.13%；對(duì)照組患者出現(xiàn)心律失常2例，皮疹1例，頭暈、嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.30%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，T2DM并發(fā)AS患者經(jīng)規(guī)范化治療后，血糖、血脂各項(xiàng)指標(biāo)較治療前均明顯改善(P<0.05)，血清IL-6、TNF-α、Hcy等炎癥相關(guān)因子水平均明顯降低(P<0.05)，IL-10水平升高(P<0.05)，MDA水平降低(P<0.05)，IMT、斑塊面積及斑塊數(shù)據(jù)量均明顯下降(P<0.05)。提示兩種治療方式均可改善免疫功能，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善動(dòng)脈功能，但沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療各項(xiàng)指標(biāo)改善情況更佳(P<0.05)。

糖尿病分為1型糖尿病、T2DM和特殊類型糖尿病等，1型糖尿病由胰島素分泌絕對(duì)不足引起，T2DM是由胰島素分泌相對(duì)不足或受體受限引起的[7-8]，由此可知，胰島β細(xì)胞受損是糖尿病發(fā)生的中心因素。由于糖尿病患者體內(nèi)游離脂肪酸過多，一方面造成脂肪酸以為沉積，造成神經(jīng)酰胺及一氧化碳生成及釋放增加，促進(jìn)胰島細(xì)胞的凋亡[9]；另一方面，通過增加肝糖原輸出妨礙葡萄糖的清除，刺激胰島細(xì)胞，逐步促成胰島素抵抗[10]。此外，游離脂肪酸可通過抑制葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞及氧化過程，抑制肌糖原的合成，造成血糖異常升高和糖異生代謝紊亂；通過降低絡(luò)氨酸激酶活性，抑制胰島受體底物的表達(dá)及生物活性，加重糖代謝紊亂及胰島素抵抗形成[11]。而紊亂的糖脂代謝過程是機(jī)體發(fā)生AS的重要病理基礎(chǔ)[12]，其早期病理即表現(xiàn)為血管內(nèi)膜下層出現(xiàn)平滑肌細(xì)胞及泡沫細(xì)胞，并發(fā)生膽固醇等脂質(zhì)類物質(zhì)異常沉積。因此臨床通過結(jié)合飲食調(diào)整及降糖藥物，減低血糖對(duì)胰島β細(xì)胞的刺激，降低血漿游離脂肪酸水平，恢復(fù)機(jī)體正常的糖脂代謝功能，延緩AS的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)過規(guī)范化治療后，F(xiàn)BG、PBG、TG、TC、HbA1c、LDL-C水平均明顯低于治療前(P<0.05)；HDL-C水平均高于治療前(P<0.05)。同時(shí)近年來的研究[13]指出，炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激在T2DM及AS的發(fā)生發(fā)展中均發(fā)揮重要影響。

T2DM患者機(jī)體內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)由多種細(xì)胞因子介導(dǎo)發(fā)生，細(xì)胞免疫在該病進(jìn)程中被過度激活，使患者體內(nèi)炎癥因子水平失衡。IL-6可參與機(jī)體炎癥反應(yīng)過程，并可通過調(diào)控凋亡控制脂肪和肌肉的總量，是機(jī)體能量代謝平衡的重要調(diào)節(jié)因子。研究[14]顯示，IL-6可同時(shí)由免疫活性細(xì)胞或脂肪及肌細(xì)胞分泌，且肥胖患者體內(nèi)IL-6的水平更高；與健康機(jī)體相比，IL-6升高并伴有IL-1β升高的人群更易發(fā)展為T2DM。TNF-α參與并介導(dǎo)機(jī)體生長、炎癥、細(xì)胞毒性、免疫調(diào)節(jié)等多項(xiàng)生命活動(dòng)的重要細(xì)胞因子。有文獻(xiàn)[15]指出，TNF-α激活胰島內(nèi)的巨噬細(xì)胞，釋放IL-1，誘導(dǎo)一氧化氮合酶在胰島β細(xì)胞中的表達(dá)，促進(jìn)一氧化氮合酶及一氧化氮的大量釋放，抑制胰島素發(fā)揮作用。hs-CRP是機(jī)體感染或組織損傷后肝臟分泌的一種急性蛋白，而與健康機(jī)體相比，T2DM患者體內(nèi)hs-CRP也處于異常高水平。T2DM患者胰島素抵抗過程刺激TNF-α的過表達(dá)，使其在血循環(huán)中的水平異常升高，并刺激肝臟通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性，加重胰島素抵抗；高血糖環(huán)境刺激胰島細(xì)胞大量合成釋放IL-6，IL-6通過促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分化產(chǎn)生過量IgG，并與其他細(xì)胞因子共同產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，使胰島細(xì)胞凋亡[16]。Hcy可通過上調(diào)IL-6等炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)血管內(nèi)皮黏附因子的表達(dá)，加快泡沫細(xì)胞的形成。隨著血糖水平升高，患者體內(nèi)糖基化產(chǎn)物增加，血管內(nèi)皮受損，血管平滑肌細(xì)胞增殖進(jìn)程加快[17]。但有研究[18]指出，在斑塊患者體內(nèi)IL-6、TNF-α、CRP均呈高水平，而IL-10呈低表達(dá)。因此，IL-10可能通過抑制TNF-α mRNA下調(diào)其表達(dá)水平，降低促炎因子釋放，減少細(xì)胞粘附因子表達(dá)，抑制血栓形成，降低一氧化氮合成量等過程，發(fā)揮保護(hù)機(jī)制。本研究結(jié)果也顯示，兩組患者治療后血清IL-6、TNF-α、hs-CRP、Hcy水平均低于治療前(P<0.05)；IL-10水平升高(P<0.05)。

胰島素抵抗造成的糖脂代謝紊亂，刺激高活性反應(yīng)分子性氧簇(ROS)和活性氧簇(RNS)的生成，激活體內(nèi)氧化應(yīng)激機(jī)制，而胰島β細(xì)胞是重要靶點(diǎn)[19]。ROS可直接損傷胰島β細(xì)胞促進(jìn)凋亡，并可干預(yù)胰島素信號(hào)通路，抑制胰島β細(xì)胞發(fā)揮作用。脂質(zhì)過氧化可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，破壞PGI2/TXA2平衡，促進(jìn)血小板聚集及LDL修飾機(jī)能，促進(jìn)AS進(jìn)展[20]。MDA是觀察機(jī)體氧化應(yīng)激的常規(guī)指標(biāo)，可以反應(yīng)脂質(zhì)過氧進(jìn)程。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清MDA水平及IMT、斑塊面積及斑塊數(shù)量均明顯下降。但在上述結(jié)果比較中，沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍的研究組結(jié)果表現(xiàn)更為突出。沙格列汀是DPP-4的抑制劑，通過延緩胰升血糖素樣肽-1的降解，進(jìn)而促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素；抑制胰島α細(xì)胞釋放胰高血糖素，降低血糖濃度。臨床上常將沙格列汀與二甲雙胍聯(lián)用，發(fā)揮兩者作用機(jī)制互補(bǔ)、糖尿病多重病理生理缺陷的優(yōu)點(diǎn)[21]。近年來研究[22]顯示，沙格列汀可能對(duì)心血管疾病發(fā)揮作用。該研究指出，DPP-4在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)受氧氣和葡萄糖耗竭/復(fù)氧(OGD/R)誘導(dǎo)，而OGD/R是促進(jìn)內(nèi)皮損傷、線粒體功能障礙的重要因子，其通過激活炎癥通路及促炎因子的合成及釋放，激活并誘導(dǎo)血管黏附因子的黏附作用。該研究證實(shí)，沙格列汀可減輕OGD/R誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，改善細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，通過抑制OGD/R觸發(fā)的脂肪酸次級(jí)產(chǎn)物產(chǎn)生的細(xì)胞毒性及基因毒性；降低IL-6、TNF-α、血管黏附因子、單核細(xì)胞趨化因子的釋放，進(jìn)而發(fā)揮血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用。

綜上所述，沙格列汀與二甲雙胍聯(lián)用可有效改善T2DM患者糖脂代謝情況，降低血清炎癥細(xì)胞因子水平，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，緩解病程進(jìn)展。