談儀炯，任文倩，姚霜霜，黃云鴻，馮曉云，范能光*，劉芳*（.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，上海 00080；.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海 00080）

阿托伐他汀鈣片是臨床常用的他汀類藥物，國內(nèi)外指南均推薦他汀類藥物作為治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）及血脂管理的一線藥物[1-3]。通常阿托伐他汀鈣片引起的不良反應(yīng)癥狀較輕，如皮疹、肝功能異常、肌肉疼痛等。而阿托伐他汀鈣片致溶血性貧血發(fā)生率低，早期表現(xiàn)缺乏特異性，臨床對其普遍認(rèn)識(shí)不足，易誤診、漏診而延誤治療。本文通過對1例應(yīng)用阿托伐他汀鈣片后出現(xiàn)藥物性溶血性貧血（DHA）的病例進(jìn)行分析討論，總結(jié)DHA的發(fā)病機(jī)制及監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，提高臨床對該類不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，保障患者安全用藥。

1 病例資料

患者，男性，57歲，因口干、多飲、多尿，視力模糊半個(gè)月伴體重下降，于2021年9月29日至本院門診就診，查隨機(jī)血糖27 mmol·L－1↑，予阿卡波糖片 100 mg tid口服聯(lián)合德谷胰島素注射液14 U睡前皮下注射。微量法自測空腹血糖（FBG）8 mmol·L－1↑，餐 后2 h血 糖（2 h PBG）13 mmol·L－1↑，為求進(jìn)一步控制血糖于9月30日入院。體格檢查：體溫36.1℃，心率77次?min－1，呼 吸18次?min－1，血 壓113/58 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。身高173.5 cm，體質(zhì)量69.9 kg，體質(zhì)量指數(shù)23 kg?m－2?；颊呱裰厩宄?，回答切題，全身皮膚黏膜未見異常，無肝掌，全身淺表淋巴結(jié)無腫大。余未見明顯異常。既往史及用藥史：平素體健，否認(rèn)高血壓、冠心病等疾病，初發(fā)糖尿病，既往未曾服藥。過敏史：否認(rèn)食物、藥物過敏史。

2 治療經(jīng)過

入院第1日（9月30日）查血常規(guī)：血紅蛋白125.0 g·L－1↓，生化常規(guī)：總膽紅素44.7 μmol·L－1↑，乳酸脫氫酶174.0 U·L－1，血肌酐65.4 μmol·L－1，余指標(biāo)正常。血管超聲提示動(dòng)脈粥樣硬化，予阿托伐他汀鈣片20 mg qn po調(diào)脂穩(wěn)定斑塊治療。心電圖提示房顫，心超顯示右房左心室增大，射血分?jǐn)?shù)55%。予達(dá)比加群酯膠囊110 mg bid po抗凝治療。入院微量法測中餐后血糖14.2 mmol·L－1↑，晚餐前血糖17.5 mmol·L－1↑，目前血糖較高，降糖方案調(diào)整為德谷門冬雙胰島素注射液早10 U晚8 U，餐前皮下注射聯(lián)合阿卡波糖片50 mg tid、二甲雙胍片500 mg bid、達(dá)格列凈片10 mg qd、維格列汀片50 mg bid口服控制血糖。根據(jù)血糖水平調(diào)整用藥方案。

入院第9日（10月8日），患者出現(xiàn)頭暈、視物模糊、乏力等癥狀，測血壓95/59 mmHg，心率86次?min－1，皮膚輕度黃染，查血常規(guī)：血紅蛋白88.0 g·L－1↓，紅細(xì)胞平均體積108.8 fL↑，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)0.35×1012·L－1↑，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比13.65% ↑，生化常規(guī)：總膽紅素52.3 μmol·L－1↑，乳酸脫氫酶198.3 U·L－1，血肌酐59.3 μmol·L－1，余指標(biāo)正常。凝血常規(guī)：凝血酶原時(shí)間13.1 s↑，凝血酶時(shí)間41.8 s↑，纖維蛋白原濃度4.79 g·L－1↑。查抗核抗體抗可提取核抗原抗體（ANA＋ENA）等自身免疫抗體均陰性。患者出現(xiàn)高膽紅素血癥并伴有凝血功能異常，血紅蛋白較前明顯下降，結(jié)合用藥史及血常規(guī)、肝功能表現(xiàn)，考慮溶血性貧血可能，予停用達(dá)比加群膠囊及阿托伐他汀鈣片，并予維生素K1注射液對癥治療。同時(shí)行抗人球蛋白（Coombs）試驗(yàn)明確診斷?；颊呒t細(xì)胞平均體積升高，加用復(fù)合維生素B片1片 tid、葉酸片5 mg tid治療。

入院第12日（10月11日），患者病情尚穩(wěn)定，皮膚仍輕度黃染，血壓101/64 mmHg，心率76次?min－1，未訴特殊不適。查血常規(guī)：血紅蛋白88.0 g·L－1↓，紅細(xì)胞平均體積110.5 fL↑，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)0.33×1012·L－1↑，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比12.87%↑，生化常規(guī)：總膽紅素28.90 μmol·L－1↑，乳酸脫氫酶160.80 U·L－1，血肌酐53.80 μmol·L－1↓，余指標(biāo)正常。凝血常規(guī)：凝血酶原時(shí)間12.4 s，凝血酶時(shí)間25.5 s↑，纖維蛋白原濃度5.22 g·L－1↑。

入院第15日（10月14日），查血漿游離血紅蛋白濃度65.1 mg·L－1↑，Coombs試驗(yàn)陰性，血紅蛋白93.0 g·L－1↓，紅細(xì)胞平均體積110.5 fL↑，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)0.287×1012·L－1↑，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比10.92% ↑，提示停藥后貧血有所好轉(zhuǎn)。生化常規(guī)：總膽紅素13.4 μmol·L－1↑，乳酸脫氫酶149.7 U·L－1，血肌酐54.9 μmol·L－1，余指標(biāo)均正常?；颊呓堤欠桨刚{(diào)整為德谷門冬雙胰島素注射液早10 U晚6 U皮下注射，西格列汀100 mg qd。目前血糖控制較平穩(wěn)，血紅蛋白較前回升，總膽紅素恢復(fù)至正常水平，一般情況可，予出院。

10月22日門診隨訪，復(fù)查血紅蛋白127.0 g·L－1↓，紅細(xì)胞平均體積106.6 fL，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)0.15×1012·L－1，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比3.93%，生化常規(guī)：總膽紅素11.2 μmol·L－1↑，乳酸脫氫酶141.4 U·L－1，血肌酐61.3 μmol·L－1，余指標(biāo)均正常?？紤]患者房顫病史，加用達(dá)比加群膠囊110 mg bid抗凝治療，11月5日復(fù)查生化常規(guī)：總膽紅素9.10 μmol·L－1↑，乳酸脫氫酶148.1 U·L－1，血肌酐 52.1 μmol·L－1，余指標(biāo)均正常。11月6日復(fù)查血紅蛋白137.0 g·L－1，紅細(xì)胞平均體積101.7 fL↑。

3 討論

3.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

患者為中年男性，入院第1日，血紅蛋白125.0 g·L－1↓，總膽紅素44.7 μmol·L－1↑，在加用阿托伐他汀鈣片調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、達(dá)比加群膠囊治療房顫的第9日，出現(xiàn)了血紅蛋白的明顯下降及總膽紅素的進(jìn)一步升高，結(jié)合患者血漿游離血紅蛋白濃度的升高及服藥后出現(xiàn)頭暈、視物模糊、乏力等臨床癥狀，考慮DHA可能性較大。由于其他藥物均為既往使用，阿托伐他汀鈣片及達(dá)比加群膠囊為該不良反應(yīng)的懷疑藥物。在停用兩藥后患者血紅蛋白升高，總膽紅素下降。達(dá)比加群膠囊，患者門診隨訪再次使用后未出現(xiàn)DHA，因此考慮阿托伐他汀鈣片的關(guān)聯(lián)性更大，使用諾氏（Naranjo’s）評(píng)估量表對藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評(píng)價(jià)[4]，評(píng)分為 8分，關(guān)聯(lián)性為很可能有關(guān)，具體評(píng)分見表1。

表1 諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表

3.2 阿托伐他汀鈣片不良反應(yīng)情況

阿托伐他汀鈣能顯著抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶從而有效降低總膽固醇和低密度脂蛋白。其主要不良反應(yīng)有肝功能異常、肌痛和皮疹，其他不良反應(yīng)還包括瘙癢、頭暈、肌酸激酶升高、惡心嘔吐、胃不適、腹痛等[5]。在國內(nèi)外指南、專家共識(shí)及藥品說明書中未提及他汀類藥物導(dǎo)致的DHA，僅有少量的個(gè)案報(bào)道[6-8]。

3.3 阿托伐他汀鈣片致DHA的機(jī)制

該患者在服用阿托伐他汀鈣片第9日出現(xiàn)頭暈、視物模糊、乏力等臨床癥狀，血紅蛋白降至88 g·L－1↓，達(dá)貧血標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及百分比、血膽紅素的升高，符合《自身免疫性溶血性貧血診斷與治療中國專家共識(shí)》（2017年版）相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，因此考慮為藥物免疫性溶血性貧血。

藥物免疫性溶血目前按發(fā)生機(jī)制主要分為四類，即免疫復(fù)合物機(jī)制、藥物吸附、非免疫性蛋白吸附和藥物誘導(dǎo)的自身免疫性溶血[10]。阿托伐他汀鈣片引起DHA的免疫機(jī)制屬于免疫復(fù)合物型。有文獻(xiàn)報(bào)道阿托伐他汀鈣片可引起線狀 IgA大皰病[11]。與該藥誘發(fā)DHA的機(jī)制類似，均和自身免疫因素有關(guān)。阿托伐他汀鈣片首次進(jìn)入機(jī)體后與血清蛋白結(jié)合形成抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，一般是IgG、IgM型抗體。再次使用該藥時(shí)，藥物與抗體形成免疫復(fù)合物非特異性吸附到紅細(xì)胞膜上并激活補(bǔ)體，破壞紅細(xì)胞，引起紅細(xì)胞溶解，從而導(dǎo)致血管內(nèi)溶血[12-13]。

3.4 不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)

阿托伐他汀鈣片是臨床常用的調(diào)脂藥物，目前，國內(nèi)外報(bào)道阿托伐他汀鈣引起DHA的案例很少，不易引起臨床的重視。一旦發(fā)生DHA，應(yīng)立即停用可疑藥物，在無腎上腺皮質(zhì)激素使用禁忌情況下首選激素治療，每日的常用劑量為口服潑尼松1 mg·kg－1[14]。對于激素治療效果不佳、重型的DHA可靜脈用丙種球蛋白，同時(shí)輸注洗滌紅細(xì)胞糾正貧血，必要時(shí)可行血漿置換。對于使用阿托伐他汀鈣片后發(fā)生DHA的患者，若需服用調(diào)脂藥物時(shí)不宜選用他汀類藥物，建議選用依折麥布，該藥為膽固醇吸收抑制劑，目前尚無誘發(fā)DHA的報(bào)道。本例患者在服用阿托伐他汀鈣片后出現(xiàn)了頭暈、視物模糊、乏力等癥狀，皮膚輕度黃染，第9日復(fù)查血常規(guī)及生化常規(guī)時(shí)出現(xiàn)了血紅蛋白的明顯下降、紅細(xì)胞平均體積升高及膽紅素的升高。由于在停藥、給予復(fù)合維生素B，葉酸糾正貧血后患者血紅蛋白明顯提升，紅細(xì)胞平均體積及膽紅素均恢復(fù)正常水平，本例患者未給予糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白及血漿置換治療。

4 小結(jié)

阿托伐他汀鈣片引起的DHA發(fā)生率低，早期癥狀不典型，容易漏診、誤診。本次病例報(bào)道提示，臨床在使用阿托伐他汀鈣時(shí)，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：① 初次使用阿托伐他汀鈣片時(shí)應(yīng)關(guān)注患者的臨床表現(xiàn)，出現(xiàn)頭暈、視物模糊、乏力等不典型癥狀時(shí)應(yīng)予以重視，特別是皮膚、鞏膜等出現(xiàn)黃染時(shí)應(yīng)特別重視，分析原因并給予及時(shí)處理；② 用藥過程中定期監(jiān)測血常規(guī)及生化常規(guī)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能存在的不良反應(yīng)；③ 一旦考慮阿托伐他汀鈣片引起的DHA，應(yīng)立即停藥，根據(jù)病情需要給予激素、輸血等治療。如需再次服用調(diào)脂藥物時(shí)可選用依折麥布進(jìn)行治療。