甘雄，王文茜，潘國(guó)洪，吳玥，嚴(yán)軍平（.漢川市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)部，湖北 漢川 43600；.武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430060；3.漢川市人民醫(yī)院兒科，湖北 漢川 43600）

慢性硬膜下血腫（chronic subdural hematoma，CSDH）一般指患者頭部外傷 3 周后，硬腦膜與蛛網(wǎng)膜之間出現(xiàn)的包膜血腫現(xiàn)象，是神經(jīng)外科的常見(jiàn)疾病，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，這與老年社會(huì)的到來(lái)和預(yù)期平均壽命提高有關(guān)。一般人群每年的估計(jì)發(fā)病率為13.5/100 000人，65歲以上的老年人每年可達(dá)58.1/100 000人，CSDH 多發(fā)于老年人，偶見(jiàn)部分年輕人。目前CSDH的治療效果仍不理想，對(duì)老年人CSDH的長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，即使在標(biāo)準(zhǔn)治療后1年，這種疾病的病死率也可以達(dá)到32%。隨著老年人結(jié)構(gòu)比例的逐年增加，心腦血管疾病患者的數(shù)量也在不斷增加，因此抗凝劑的使用非常普遍，難治性或復(fù)發(fā)性CSDH的數(shù)量正在增加。根據(jù)近年來(lái)的文獻(xiàn)研究結(jié)果，CSDH的形成主要包括硬腦膜局部炎性出血、局部高纖溶、血腫腔內(nèi)高滲壓、血腫囊反復(fù)再出血等理論。

近年來(lái)，他汀類藥物被用于調(diào)節(jié)血管生成和修復(fù)神經(jīng)損傷。阿托伐他汀可激活A(yù)kt途徑、Notchl途徑和內(nèi)皮型一氧化氮合酶，提高外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞和血管生成因子水平，促進(jìn)血管生成和功能性血管的形成，改善CSDH預(yù)后。Wang等認(rèn)為阿托伐他汀能通過(guò)促進(jìn)血腫包膜新生血管形成，從而改善 CSDH 的血液引流，減少CSDH 的炎癥反應(yīng)，有效降低 CSDH 的復(fù)發(fā)；Li等提出阿托伐他汀不僅可以調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子，也能促進(jìn)血管生成，大大降低腫瘤壞死因子-

α

、IL-6 水平以及

VEGF

基因的表達(dá)，使血腫縮小。

目前CSDH的藥物治療主要以他汀類藥物和地塞米松的循證依據(jù)較為充足，且他汀類藥物治療CSDH的循證報(bào)道為阿托伐伐他汀，鮮有其他種類的他汀類藥物。雖然國(guó)內(nèi)外有關(guān)于阿托伐他汀治療CSDH效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，但尚無(wú)不同劑量給藥在療效和安全性方面的評(píng)價(jià)。故他汀類藥物在治療CSDH患者中的具體劑量尚未統(tǒng)一，雖然Wang等研究表明與接受高劑量阿托伐他汀相比，低劑量阿托伐他汀能更有效促進(jìn)血管生成和血管成熟，降低硬膜下血腫和改善大鼠模型的神經(jīng)功能缺陷，但是僅僅局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。本文通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究，采用 meta 分析方法評(píng)價(jià)不同劑量阿托伐他汀治療 CSDH 的臨床的有效性和安全性，旨在為臨床治療 CSDH 提供新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索Web of Science、PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI、維普和萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為從建庫(kù)至2022年1月。檢索詞包括 “阿托伐他汀” “硬膜下血腫” “硬膜下出血” “劑量” “隨機(jī)臨床試驗(yàn)” “Atorvastatin”“Subdural hematoma” “Dose” “Randomized clinical trial”中英文主題詞，同時(shí)結(jié)合各自相關(guān)自由詞進(jìn)行檢索。納入所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

① 研究類型：RCTs；② 研究對(duì)象：患者均經(jīng)頭顱 CT 或 MRI 檢查，符合 CSDH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③ 干預(yù)措施：不同劑量的阿托伐他汀之間對(duì)比以及阿托伐他汀組與常規(guī)治療組對(duì)比；④主要結(jié)局指標(biāo)：總有效率，次要結(jié)局指標(biāo)：日常生活活動(dòng)能力（ADL）評(píng)分、復(fù)發(fā)率、神經(jīng)功能恢復(fù)、不良反應(yīng)。

1.3 文獻(xiàn)篩選以及數(shù)據(jù)提取

剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，首先閱讀文題和摘要排除不相關(guān)文章，然后閱讀全文檢出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。提取數(shù)據(jù)并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩位研究者交叉核對(duì)，如有分歧應(yīng)討論或由第三位研究者協(xié)助解決。

1.4 文章質(zhì)量的評(píng)價(jià)

對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)使用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)研究者和受試者施盲、研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚等方面內(nèi)容。

1.5 數(shù)據(jù)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.4軟件進(jìn)行meta分析。采用 Cochrane Q檢驗(yàn)評(píng)估各項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的異質(zhì)性，若研究結(jié)果

P

＞0.1且

I

＜50%表明研究間的異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析研究間存在異質(zhì)性的原因，制作漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析。二分類變量資料采用優(yōu)勢(shì)比（RR），連續(xù)性變量則使用加權(quán)均數(shù)差（WMD）來(lái)表示，各效應(yīng)量均以95% 的置信區(qū)間（

CI

）來(lái)表示。其次，采用 GEMTC軟件進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析，通過(guò) DerSimonian-Laird 隨機(jī)效應(yīng)模型和蒙特卡羅馬爾科夫模型（Monte Carlo MarkovChain，MCMC）進(jìn)行合并。對(duì)于二分類變量，使用

OR/RR

及95%

CI

為療效分析統(tǒng)計(jì)量；對(duì)于連續(xù)性變量，使用MD及其 95%

CI

為統(tǒng)計(jì)量。并且采用等級(jí)概率圖（rank probability plot）對(duì)有效性、藥物不良反應(yīng)進(jìn)行排序。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入的流程

本文通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索得到622篇相關(guān)發(fā)表文獻(xiàn)，排除344篇重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，得到278篇初篩合格的文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀文章題目和摘要，不符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)有90篇，對(duì)剩余的188篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文瀏覽，根據(jù)本文納入的標(biāo)準(zhǔn)排除文獻(xiàn)174篇，最終得到可用于meta分析的有效文獻(xiàn)14篇。

2.2 文獻(xiàn)一般情況與質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的14篇文獻(xiàn)有9篇為中文文章，5篇為外文文章，均為RCTs，其中受試者有1519例（治療組763例，對(duì)照組756例），其中7篇文章采用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇采用數(shù)字奇偶法，其余6篇未提及具體分配方法；1 篇提及雙盲法，其余研究均未提及盲法未描述受試者的失訪或退出情況，均無(wú)選擇性報(bào)道研究結(jié)果；方法學(xué)具體納入文獻(xiàn)的資料見(jiàn)表1，對(duì)文獻(xiàn)使用Cochrane質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果見(jiàn)圖1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征
Tab 1 Basic characteristics of the included literature

注（Note）：A.阿托伐他?。╝torvastatin）；常規(guī)治療（conventional treatment）：甘露醇脫水降顱壓（dehydration of mannitol），抗癲癇治療（antiepileptic therapy），糖皮質(zhì)激素治療（glucocorticoid），血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI/ARB），手術(shù)治療（surgical treatment）等；結(jié)局指標(biāo)（primary outcome）：① 總有效率（total effective rate），② 日常生活能力量表評(píng)分（ADL score），③ 神經(jīng)功能恢復(fù)（neurological recovery），④ 復(fù)發(fā)率（recurrence rates），⑤ 不良反應(yīng)（adverse events）。

納入研究 研究時(shí)間/周 年齡/歲 樣本量 干預(yù)措施 結(jié)局指標(biāo)試驗(yàn)組 對(duì)照組 試驗(yàn)組 對(duì)照組張亮亮2018[13] 12 67.15±5.32 50 50 40 mgA＋常規(guī)治療 20 mgA＋常規(guī)治療 ①②楊治濤2019[14] 4 67.6±6.5 63 63 40 mgA＋常規(guī)治療 20 mgA＋常規(guī)治療 ①周宇2017[15] 12 67.2±7.3 60 60 40 mgA＋常規(guī)治療 20 mgA＋常規(guī)治療 ①②④⑤趙英歌2017[16] 4 57.52±3.41 41 41 20 mgA＋常規(guī)治療 10 mgA＋常規(guī)治療 ①⑤潘文2017[17] 12 67.5±7.0 58 48 40 mgA＋常規(guī)治療 20 mgA＋常規(guī)治療 ①②④⑤宋艷艷2018[18] 4 62.5±8.3 32 32 20 mgA＋常規(guī)治療 10 mgA＋常規(guī)治療 ①⑤金菊慶2018[19] 12 70.4±3.1 48 48 40 mgA＋常規(guī)治療 20 mgA＋常規(guī)治療 ①②⑤楊曉清2017[20] 12 66.8±6.7 15 15 20 mgA＋常規(guī)治療 10 mgA＋常規(guī)治療 ①②⑤徐葉2018[21] 12 66.8±6.7 30 30 20 mgA＋常規(guī)治療 10 mgA＋常規(guī)治療 ①②⑤David 2016[22] 12 79.5 12 12 20 mgA＋常規(guī)治療 常規(guī)治療 ①③④Jiang 2018[23] 8 67 98 98 20 mgA＋常規(guī)治療 常規(guī)治療 ③④Tang 2018[24] 12 59.7±15.4 125 120 20 mgA＋常規(guī)治療 常規(guī)治療 ③④Xu 2016[25] 24 96.59±28.59 39 63 20 mgA＋常規(guī)治療 常規(guī)治療 ①④Liu 2016[26] 24 63.33±10.08 92 76 20 mgA＋常規(guī)治療 常規(guī)治療 ③④

圖1 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)Fig 1 Quality evaluation of the included literature

2.3 直接比較meta分析

2.3.1 ADL評(píng)分 有6篇文獻(xiàn)報(bào)道了ADL評(píng)分，分析6項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性明顯（

P

＝0.03，

I

＝95%），對(duì)其進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)剔除張亮亮的研究，進(jìn)行亞組分析異質(zhì)性明顯降低，采用固定效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示40 mg阿托伐他汀較20 mg阿托伐他汀改善ADL評(píng)分效果更顯著（WMD＝5.17，95%

CI

：3.49～6.85），

P

＜0.000 01]，另外20 mg阿托伐他汀較10 mg阿托伐他汀改善效果無(wú)明顯差異（WMD＝－0.27，95%

CI

：－1.21～0.67，

P

＝0.57），見(jiàn)圖2。

圖2 兩組患者ADL評(píng)分比較的森林圖Fig 2 Forest plot of ADL scores of both groups

2.3.2 復(fù)發(fā)率 有7篇文獻(xiàn)報(bào)道了復(fù)發(fā)率，分析7項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)明顯異質(zhì)性（

P

＝0.86，

I

＝0%），采用固定效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示治療后，40 mg阿托伐他汀比20 mg阿托伐他汀復(fù)發(fā)率更低（

OR

＝0.22，95%

CI

：0.07～0.68，

P

＝0.008），而20 mg阿托伐他汀較常規(guī)治療復(fù)發(fā)率更低（

OR

＝0.31，95%

CI

：0.19～0.49，

P

＜0.000 01），見(jiàn)圖3。

圖3 兩組患者復(fù)發(fā)率比較的森林圖Fig 3 Forest plot of recurrence rates of both groups

2.3.3 神經(jīng)功能恢復(fù) 有4篇文獻(xiàn)報(bào)道了神經(jīng)功能恢復(fù)，分析4項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)明顯異質(zhì)性（

P

＝0.36，

I

＝7%），采用固定效應(yīng)模型對(duì)其meta分析，結(jié)果顯示20 mg阿托伐他汀比常規(guī)治療神經(jīng)功能恢復(fù)更明顯（

OR

＝1.84，95%

CI

：1.19～2.84，

P

＝0.006），見(jiàn)圖4。

圖4 兩組患者神經(jīng)功能恢復(fù)比較的森林圖Fig 4 Forest plot of neurological recovery of both groups

2.4 網(wǎng)狀 meta 分析

2.4.1 總有效率 有11篇文獻(xiàn)報(bào)道了總有效率，結(jié)果只有10 mg阿托伐他汀的總有效率與常規(guī)治療相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

OR

＝2.37，95%

CI

：0.47～13.22），而20 mg阿托伐他汀和40 mg 阿托伐他汀總有效率均顯著優(yōu)于常規(guī)治療（見(jiàn)表2），等級(jí)排名中，40 mg阿托伐他汀效果最佳，其次為20 mg阿托伐他汀，最后為10 mg阿托伐他汀，見(jiàn)圖5。

圖5 總有效率的等級(jí)概率圖Fig 5 Grade probability plot of total effective rate

表2 總有效率的網(wǎng)狀 meta 分析結(jié)果
Tab 2 Network meta-analysis of total effective rate

注（Note）：A.10 mg阿托伐他?。Ｒ?guī)治療（10 mg atorvastatin＋conventional treatment）；B.20 mg阿托伐他?。Ｒ?guī)治療（20 mg atorvastatin＋conventional treatment）；C.40 mg阿托伐他汀＋常規(guī)治療（40 mg atorvastatin＋conventional treatment）；D.常規(guī)治療（conventional treatment），字母以下的單元格數(shù)據(jù)表示兩種治療措施比較的（95%），當(dāng)95%不包含1時(shí)，表明兩種治療措施之間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為每種治療措施的病例數(shù)（The cell data under the capital letters represents the （95%）of the comparison between the two treatment measures.When the 95% does not contain 1，shows that the comparison between the two treatment measures is statistically significant；"" represents the number of cases of each treatment measure）。

A（n＝118） 2.88（1.31，6.52） 10.16（3.73，29.09） 0.42（0.08，2.12）0.35（0.15，0.76） B（n＝387） 3.53（1.96，6.76） 0.15（0.03，0.57）0.10（0.03，0.27） 0.28（0.15，0.51） C（n＝279） 0.04（0.01，0.19）2.37（0.47，13.22） 6.69（1.76，32.38） 23.66（5.37，134.58） D（n＝369）

2.4.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 有7篇文獻(xiàn)報(bào)道了阿托伐他汀不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果10 mg阿托伐他汀與 20 mg阿托伐他汀相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

OR

＝0.32，95%

CI

：0.09～1.03），與 40 mg阿托伐他汀相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

OR

＝0.18，95%

CI

：0.04～0.76）（見(jiàn)表3），而等級(jí)概率排名中顯示40 mg阿托伐他汀不良反應(yīng)發(fā)生率最高，其次為20 mg阿托伐他汀，最后為10 mg阿托伐他汀，見(jiàn)圖6。

表3 不良反應(yīng)的網(wǎng)狀 meta 分析結(jié)果
Tab 3 Network meta-analysis of adverse reaction

注（Note）：A.10 mg阿托伐他?。Ｒ?guī)治療（10 mg atorvastatin＋conventional treatment）；B.20 mg阿托伐他?。Ｒ?guī)治療（20 mg atorvastatin＋conventional treatment）；C.40 mg阿托伐他?。Ｒ?guī)治療（40 mg atorvastatin＋conventional treatment）。

A（n＝118） 3.08（0.97，11.39） 5.48（1.32，25.96）0.32（0.09，1.03） B（n＝274） 1.84（0.78，4.04）0.18（0.04，0.76） 0.54（0.25，1.29） C（n＝166）

圖6 不良反應(yīng)的等級(jí)概率圖Fig 6 Graded probability of adverse events

2.5 發(fā)表偏倚分析

選取不同劑量阿托伐他汀在總有效率方面對(duì)比的11項(xiàng)研究進(jìn)行漏斗圖的繪制，以檢驗(yàn)本研究是否存在發(fā)表偏倚，漏斗圖的結(jié)果見(jiàn)圖7。圖形以

OR

為中心，結(jié)果顯示樣本圖形各點(diǎn)較為對(duì)稱，無(wú)明顯發(fā)表偏倚。

圖7 總有效率發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig 7 Total efficiency publication bias

3 討論

CSDH的發(fā)生、發(fā)展及吸收的機(jī)制尚不十分清楚。研究顯示CSDH患者多為顱腦損傷后橋靜脈或靜脈竇、蛛網(wǎng)膜顆粒損傷所致的硬膜下腔出血。當(dāng)出血持續(xù)3周以上時(shí)，血腫會(huì)被包膜包圍形成血腫。其中繼發(fā)性炎癥、血腫形成、外膜血管生成和反復(fù)再出血是CSDH發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。

阿托伐他汀是一種他汀類藥物，能抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶，并通過(guò)降低低密度脂蛋白膽固醇水平發(fā)揮作用。阿托伐他汀已被證明不僅是局部炎癥抑制劑，也是血管生成成熟劑，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可以增加血管生成素和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而促進(jìn)血管成熟，修復(fù)受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞。但目前對(duì)于他汀類治療CSDH 患者的具體劑量尚未統(tǒng)一，本文通過(guò)meta分析比較不同劑量阿托伐他汀治療CSDH的療效，進(jìn)一步探討10 mg、20 mg 與 40 mg 阿托伐他汀對(duì)CSDH 患者總有效率、ADL評(píng)分、神經(jīng)功能恢復(fù)和復(fù)發(fā)率以及不良反應(yīng)的影響，以更好地指導(dǎo)臨床用藥。

本研究共納入14項(xiàng)RCT研究，涉及1519名患者，對(duì)不同劑量阿托伐他汀從有效性和安全性對(duì)比發(fā)現(xiàn)：① 在ADL評(píng)分方面，40 mg阿托伐他汀改善效果更好，20 mg阿托伐他汀較10 mg阿托伐他汀改善效果無(wú)明顯差異；② 在復(fù)發(fā)率方面，40 mg阿托伐他汀較20 mg阿托伐他汀治療后復(fù)發(fā)率更低；③ 神經(jīng)功能恢復(fù)方面，20 mg阿托伐他汀與常規(guī)治療神經(jīng)功能恢復(fù)更明顯；④ 總有效率方面，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)meta分析的等級(jí)排名中，40 mg阿托伐他汀效果最佳，其次為20 mg阿托伐他汀，最后為10 mg阿托伐他??；⑤ 不良反應(yīng)發(fā)生率方面，40 mg阿托伐他汀不良反應(yīng)發(fā)生率最高，其次為20 mg阿托伐他汀，最后為10 mg阿托伐他汀。大劑量的阿托伐他汀可能會(huì)增加不良反應(yīng)，主要為消化道不良反應(yīng)和肝功能異常，消化道不良反應(yīng)表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹瀉、腹脹、便秘等，肝功能異常表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，不良反應(yīng)多發(fā)生在開(kāi)始用藥后 3 個(gè)月之內(nèi)并且呈劑量依賴性，通過(guò)降低用藥劑量或停藥，轉(zhuǎn)氨酶可以恢復(fù)至用藥前水平。如轉(zhuǎn)氨酶升高水平超過(guò)正常上限3 倍，應(yīng)立即停藥，必要時(shí)給予護(hù)肝對(duì)癥治療。

本研究仍然存在局限性：① 納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不足，高質(zhì)量研究不多，文章質(zhì)量低產(chǎn)生偏倚和誤差的可能性較大；② 由于納入研究的治療周期不等且都較短，多數(shù)研究未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察，因此不同劑量阿托伐他汀治療CSDH臨床獲益以及安全性需要更長(zhǎng)周期跟蹤隨訪；③ 各研究的研究對(duì)象也有差異，如年齡、體質(zhì)量指數(shù)、是否手術(shù)也增加了偏倚風(fēng)險(xiǎn)；④ 考慮陽(yáng)性結(jié)果文章相對(duì)容易發(fā)表的情況，故可能存在對(duì)真實(shí)值的過(guò)高估計(jì)。

綜上所述，40 mg阿托伐他汀高劑量在有效性、ADL評(píng)分和復(fù)發(fā)率方面，優(yōu)于低劑量，但不良反應(yīng)發(fā)生率高于低劑量組。1519名患者發(fā)生67例不良反應(yīng)，其中胃腸道不良反應(yīng)有29例次，最為常見(jiàn)，其次肝功能異常為16例次，大多無(wú)需特殊處理，安全性可控。目前，關(guān)于阿托伐他汀高劑量選擇的研究并不多，臨床大多數(shù)CSDH患者應(yīng)用劑量為20 mg，阿托伐他汀的安全劑量可以高達(dá)每日80 mg，而且 CSDH患者多為老年人常常伴有高血脂，多數(shù)服用他汀類藥物降脂，從長(zhǎng)期獲益角度來(lái)進(jìn)行劑量的選擇，可考慮在臨床開(kāi)展更多不同劑量阿托伐他汀治療CSDH的有效性和安全性的研究。