譚親友，唐科（1.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)與臨床藥理學(xué)教研室，廣西 桂林 541001；2.桂林醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣西 桂林 541001；3.中美健康與疾病脂質(zhì)研究中心，廣西 桂林 541001）

2018年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)或生理學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了免疫檢查點(diǎn)，極大地推動(dòng)了免疫治療在治療腫瘤之中的進(jìn)程。腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間具有十分復(fù)雜的聯(lián)系，腫瘤的增殖、侵襲與遷移均受到免疫系統(tǒng)的控制，而腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境的形成而獲得逃避這種控制的能力。為了突破免疫耐受性的局限，深入發(fā)掘腫瘤引起的免疫抑制機(jī)制，近年來(lái)，人們聚焦于腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）中的多種抑制性細(xì)胞群。在免疫系統(tǒng)中，各種參與免疫的細(xì)胞都具有各自的作用，首先，抗原呈遞細(xì)胞（antigenpresenting cells，APC）保留腫瘤抗原并將其呈遞給T細(xì)胞效應(yīng)器，激活T細(xì)胞使腫瘤細(xì)胞死亡。CD8記憶T細(xì)胞能夠作用于腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致其被免疫系統(tǒng)殺滅，而負(fù)責(zé)自我耐受的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）能夠阻斷CD8T細(xì)胞、B細(xì)胞、APC和自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK），并在很大程度上受到腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放的趨化因子的引誘（見圖1）。

T細(xì)胞在腫瘤、自身免疫以及感染中激活免疫反應(yīng)，其作為抗腫瘤功能的關(guān)鍵媒介，能特異性地識(shí)別和反應(yīng)腫瘤表達(dá)的抗原。在CD4Thelper（Th）和CD8T細(xì)胞引起的效應(yīng)性反應(yīng)往往受到Treg細(xì)胞抑制。因此，確定哪些因素能夠刺激T細(xì)胞起到腫瘤抗原反應(yīng)常作為腫瘤免疫治療的長(zhǎng)期目標(biāo)，而在TME中，能夠使腫瘤特異性細(xì)胞溶解的CD8T細(xì)胞往往代表不足或者功能失調(diào)，因此，無(wú)法消除惡性細(xì)胞。此外，由于Treg細(xì)胞在腫瘤中累積，并且功能成熟度低，進(jìn)而支持免疫抑制性TME。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAMs）是TME中重要的細(xì)胞群，在TME中被積極招募，并發(fā)揮雙重作用：M1巨噬細(xì)胞釋放Th1細(xì)胞因子，包括白介素（interleukin，IL）-12和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-

α

，抑制腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移等，而M2巨噬細(xì)胞釋放Th2細(xì)胞因子，如IL-6、IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）-

β

，有利于腫瘤擴(kuò)張，促進(jìn)血管生成并抑制T細(xì)胞活化。近年來(lái)，TAMs在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的相關(guān)研究火熱，但其具體的作用機(jī)制依然需要進(jìn)一步研究。近期對(duì)于TAMs的研究聚焦于促進(jìn)TAMs使其從抑制炎癥性M2極化到促進(jìn)炎癥性M1從而發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，TAMs在免疫抗腫瘤作用已有相關(guān)研究與報(bào)道，提示TAMs在腫瘤治療中具有良好的前景。

鞘脂類（sphingolipids）是脂質(zhì)的重要組成部分，其在細(xì)胞膜上調(diào)控許多生理功能。鞘脂組學(xué)的研究已成為研究熱點(diǎn)，鞘脂類物質(zhì)代謝密切參與炎癥反應(yīng)及調(diào)控細(xì)胞凋亡、增殖，其代謝組學(xué)能夠?yàn)槎喾N疾病從生理及病理方面研究提供依據(jù)。鞘脂代謝組學(xué)在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中是一個(gè)必不可少的部分，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡的動(dòng)態(tài)平衡中具有舉足輕重的地位。腫瘤細(xì)胞具有免疫逃逸的能力，能夠通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)炎性細(xì)胞增殖、募集和浸潤(rùn)等功能，避開免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，而鞘脂類能夠通過(guò)其代謝產(chǎn)物發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤細(xì)胞增殖、提升免疫系統(tǒng)功能的作用。鞘脂在TME中的細(xì)胞群具有不同于正常細(xì)胞的高表達(dá)，在TAMs與T細(xì)胞中異常表達(dá)的鞘脂類具有提高免疫治療靶向性的潛力，但國(guó)內(nèi)外針對(duì)于鞘脂調(diào)控TAMs與T細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的文獻(xiàn)尚未有系統(tǒng)性的報(bào)道，因此，本文對(duì)鞘脂代謝在腫瘤免疫治療中對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞的作用進(jìn)行綜述。

1 腫瘤與T細(xì)胞、TAMs及鞘脂的機(jī)制研究

1.1 腫瘤與T細(xì)胞

免疫抑制性TME是腫瘤的特征之一，是腫瘤免疫逃避的基礎(chǔ)。T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的核心細(xì)胞，對(duì)于免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有十分重要的作用。T細(xì)胞通過(guò)其T細(xì)胞受體（T-cell receptors，TCRs）識(shí)別腫瘤相關(guān)的抗原并產(chǎn)生反應(yīng)，從而發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。Wei等發(fā)現(xiàn)效應(yīng)T細(xì)胞在TME中具有促進(jìn)免疫反應(yīng)從而殺傷腫瘤的作用，而在TME中的Treg細(xì)胞對(duì)免疫反應(yīng)發(fā)揮抑制作用，這往往與腫瘤的進(jìn)展有關(guān)。效應(yīng)T細(xì)胞和T細(xì)胞之間的功能平衡是決定免疫控制腫瘤有效性的一個(gè)關(guān)鍵因素。細(xì)胞表面CD8表達(dá)的T細(xì)胞是抗癌免疫反應(yīng)中最強(qiáng)大的效應(yīng)器，是目前腫瘤免疫療法的骨干。T淋巴細(xì)胞能有效地瀏覽和掃描身體幾乎所有的部位，并能夠識(shí)別出體內(nèi)不需要的或外來(lái)的物質(zhì)。效應(yīng)T細(xì)胞是高度熟練的遷移者，對(duì)免疫監(jiān)視和對(duì)適應(yīng)性免疫的發(fā)展至關(guān)重要。T細(xì)胞浸潤(rùn)的程度和TME的構(gòu)成相關(guān)，腫瘤的特點(diǎn)研究指出CD8T細(xì)胞的高度浸潤(rùn)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用更好。T細(xì)胞在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中的代謝對(duì)抗腫瘤具有促進(jìn)作用，葡萄糖代謝調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)和合成代謝程序，以支持腫瘤特異性T細(xì)胞功能，因此葡萄糖代謝是T細(xì)胞發(fā)揮功能的重要調(diào)節(jié)因素之一。在腫瘤中，包括葡萄糖在內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的競(jìng)爭(zhēng)常常發(fā)生，對(duì)于T細(xì)胞的功能具有競(jìng)爭(zhēng)調(diào)節(jié)作用。如果限制效應(yīng)器CD8T細(xì)胞中的葡萄糖或糖酵解代謝物磷酸烯醇丙酮酸（phosphoenolpyruvate，PEP）則會(huì)抑制抗腫瘤反應(yīng)的發(fā)生（見圖1）。不僅如此，CD8T細(xì)胞還可以利用肌酐作為碳源來(lái)支持細(xì)胞增殖。多年來(lái)，人們致力于研究通過(guò)激活自身免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞以殺傷腫瘤，但是T細(xì)胞對(duì)腫瘤的效果并不像預(yù)期的那樣好，有研究認(rèn)為是T細(xì)胞進(jìn)入功能失調(diào)或衰竭狀態(tài)，導(dǎo)致出現(xiàn)持久的抑制性受體表達(dá)、功能性效應(yīng)或記憶T細(xì)胞（memory T cells）不定的轉(zhuǎn)錄狀況。因此，如何更好地激活TME中的T細(xì)胞或者逆轉(zhuǎn)其受體抑制性表達(dá)還需要進(jìn)一步研究和探索。自然殺傷性T細(xì)胞（natural killer T cell，NKT）是先天性T細(xì)胞的一個(gè)亞群，它表達(dá)某些自然殺傷性細(xì)胞受體，在治療過(guò)程中發(fā)揮重要作用，并充當(dāng)先天以及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的橋梁。NKT作為大量Th1、Th2和Th17細(xì)胞因子的早期產(chǎn)生者，能直接介導(dǎo)細(xì)胞毒性（見圖1），此外，NKT被證明在腫瘤監(jiān)視、血癌、炎癥性疾病中起到重要作用。NKT與傳統(tǒng)的CD4T和CD8T細(xì)胞不同，其是由在非經(jīng)典的Ⅰ類主要組織相容性復(fù)合的背景下呈現(xiàn)的糖脂抗原激活的，類似組織相容性復(fù)合體（histocompatibility complex，MHC）的分子CD1d，能夠作為NKT的有效激活劑。人類NKT激活后可對(duì)許多腫瘤表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。

圖1 腫瘤中T細(xì)胞作用Fig 1 Role of T cells in tumors

1.2 腫瘤與TAMs

營(yíng)養(yǎng)缺乏、酸性和缺氧環(huán)境等是TME的主要特征，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有推動(dòng)作用。此外，TME中免疫細(xì)胞失去了抗腫瘤的能力，并拮抗抗腫瘤的活性。腫瘤基質(zhì)（tumor stroma，TS）包含多種細(xì)胞集團(tuán)，而巨噬細(xì)胞作為構(gòu)成TS的重要細(xì)胞集團(tuán)之一，發(fā)揮著重要作用。TAMs往往指的是TME中的巨噬細(xì)胞，是TME的重要組成部分，在多種腫瘤的TME中都能夠檢測(cè)到，且細(xì)胞群數(shù)量占整個(gè)TME中細(xì)胞數(shù)量的一半，被認(rèn)為是“腫瘤前巨噬細(xì)胞”，發(fā)揮紐帶作用將炎癥和腫瘤聯(lián)系起來(lái)，參與多種生理調(diào)控過(guò)程。不僅如此，TAMs還發(fā)揮著促進(jìn)持續(xù)的基質(zhì)轉(zhuǎn)換以及抑制適應(yīng)性免疫等，最終對(duì)疾病進(jìn)展產(chǎn)生重要影響。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明TAMs和腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)。在不同的治療方法或腫瘤類型中，TAMs 可起到增強(qiáng)或拮抗治療方法的效應(yīng)，也可在治療后驅(qū)動(dòng)機(jī)體修復(fù)起到一定作用。M0是靜息狀態(tài)下巨噬細(xì)胞的表型，其通過(guò)誘導(dǎo)可以轉(zhuǎn)化為兩種極化表型：一種為M1型巨噬細(xì)胞，在干擾素-

γ

（interferon-

γ

，IFN-

γ

）聯(lián)合脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）共同的刺激下誘導(dǎo)極化而來(lái)，能夠分泌IL-1、IL-6、TNF-

α

、一氧化氮合酶（induced NOS，iNOS）等促進(jìn)炎癥反應(yīng)的因子，并激活Th1型免疫反應(yīng)，特點(diǎn)是表達(dá)IL-12及IL-23，而低表達(dá)CD163及IL-10（經(jīng)典型活化）；另一種是M2型巨噬細(xì)胞，具有免疫抑制功能，并能釋放抗炎細(xì)胞因子增強(qiáng)Th2型免疫反應(yīng)，特點(diǎn)是高表達(dá) CD163、IL-10 及arginase-1（ARG-1），低表達(dá)IL-12及IL-23。巨噬細(xì)胞的不同極化類型能夠發(fā)揮不同的生理作用，因此，逆轉(zhuǎn)TAMs中極化表型是免疫抗腫瘤的新思路。盡管人們對(duì)于M1型與M2型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生條件開展了廣泛的研究，但是對(duì)于M1型與M2型巨噬細(xì)胞極化的下游分子及調(diào)控機(jī)制仍不夠深入，尤其是M1型與M2型巨噬細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)換機(jī)制，因此對(duì)于相關(guān)機(jī)制存在進(jìn)一步研究的價(jià)值（見圖2）。

圖2 腫瘤中TAMs極化機(jī)制圖Fig 2 Mechanism of TAMs polarization in tumors

1.3 腫瘤與鞘脂代謝

細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子有很多種，其中鞘脂代謝產(chǎn)物是細(xì)胞膜上的一類特殊的信號(hào)分子，參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)等各個(gè)階段。鞘脂類作為生物活性分子，在腫瘤細(xì)胞的死亡和存活中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。同時(shí)鞘脂類也參與其他的細(xì)胞反應(yīng)，如慢性炎癥、保護(hù)腸道病原體等，腸道病原體的保護(hù)以及腸道內(nèi)容物的內(nèi)在保護(hù)都與腫瘤發(fā)生有關(guān)。鞘脂代謝是細(xì)胞的一種代謝形式，其產(chǎn)物有神經(jīng)酰胺（ceramide，Cer）、鞘氨醇（sphingosine，SPH）和1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-iphosphate，S1P）等，這些物質(zhì)往往表現(xiàn)為相對(duì)平衡的狀態(tài)。許多炎癥介質(zhì)都參與了腫瘤發(fā)生發(fā)展的過(guò)程，除了細(xì)胞因子和趨化因子外，脂質(zhì)介質(zhì)作為與炎癥有關(guān)的信號(hào)分子也引起了人們的注意。S1P是一種多變的脂質(zhì)介質(zhì)，可調(diào)節(jié)細(xì)胞生存和遷移、免疫細(xì)胞招募、血管生成和淋巴管生成，同時(shí)在炎癥和腫瘤中也發(fā)揮著重要作用。血液和淋巴組織中的S1P濃度調(diào)節(jié)著淋巴細(xì)胞的販運(yùn)，參與炎癥反應(yīng)過(guò)程。此外，在TME中往往伴隨著高濃度的S1P，這也表明鞘脂組學(xué)與免疫的關(guān)聯(lián)性。鞘氨醇激酶（sphingosine kinase，SphK）分為兩種亞型，即SphKl和SphK2，均出現(xiàn)于哺乳動(dòng)物體內(nèi)。前者通過(guò)作用于SPH從而提升S1P的濃度，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)起到促進(jìn)作用，同時(shí)還能夠減弱細(xì)胞凋亡的發(fā)生；后者則能夠催化S1P生成從而提升SPH濃度，其調(diào)控的生理作用也與之相反。越來(lái)越多的證據(jù)表明，SphK1 作為細(xì)胞內(nèi)合成 S1P 的關(guān)鍵酶，被公認(rèn)是細(xì)胞增殖和存活的重要信號(hào)分子，對(duì)腫瘤的發(fā)展過(guò)程具有促進(jìn)作用。

2 鞘脂在腫瘤中的作用

2.1 鞘脂代謝、T細(xì)胞與TAMs在腫瘤中的相互作用

隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)不同的腫瘤TME中浸潤(rùn)的T細(xì)胞和TAMs與鞘脂代謝組學(xué)之間具有一定的關(guān)聯(lián)性，因此深入研究三者在不同腫瘤中的相互作用能夠?yàn)槊庖咧委熌[瘤提供新的思路。Vaena等研究了鞘脂代謝產(chǎn)物Cer的水平與T細(xì)胞之間的關(guān)系，通過(guò)遺傳和藥物手段來(lái)調(diào)控Cer的代謝，以控制Cer的表達(dá)水平，Cer可以防止有絲分裂并恢復(fù)衰老的中央記憶T細(xì)胞，恢復(fù)效應(yīng)性T細(xì)胞的功能，抑制腫瘤的生長(zhǎng)和CD8T細(xì)胞轉(zhuǎn)移。近年來(lái)聚焦于逆轉(zhuǎn)TME中TAMs M2 表型以破除TME中的免疫抑制狀態(tài)對(duì)于預(yù)防腫瘤免疫逃逸、轉(zhuǎn)移和重啟巨噬細(xì)胞 M1表型的抗腫瘤功能是一個(gè)良好的策略，且在肝癌中已經(jīng)得到了證明。SPHK1/S1P能夠參與免疫炎癥反應(yīng)，并發(fā)揮調(diào)控作用，巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞群體對(duì)其具有感知能力，從而激活免疫系統(tǒng)發(fā)揮免疫作用。S1P通常傳遞到細(xì)胞外發(fā)揮作用，其調(diào)控的生理作用往往需要結(jié)合其受體后發(fā)生。而細(xì)胞內(nèi)S1P通過(guò)SphK1合成，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生凋亡，依賴caspase的途徑將會(huì)刺激SphK1，從而介導(dǎo)凋亡發(fā)生的細(xì)胞分泌出大量 S1P 作為募集巨噬細(xì)胞等吞噬細(xì)胞的“find me”信號(hào)分子。研究表明S1P從凋亡細(xì)胞釋放后不僅能夠調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化作用，還能發(fā)揮多種生理作用，例如降低炎癥因子水平等。不僅如此，S1P還可以通過(guò)作用于S1PRl從而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-X 的表達(dá)，從而發(fā)揮減少巨噬細(xì)胞凋亡的作用。巨噬細(xì)胞相關(guān)炎癥因子的表達(dá)和釋放也被發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)S1P作用于S1PR1后所抑制，并由此誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向抵御炎癥的表型或者向M2型極化。

2.2 鞘脂代謝在不同腫瘤中的作用

2.2.1 細(xì)胞淋巴瘤 套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是非霍奇金淋巴瘤的一種侵襲性亞型，盡管臨床上使用聯(lián)合化療治療MCL取得了不錯(cuò)的療效，但由于其復(fù)發(fā)率高，中位生存期仍為5年左右。Lee 等研究發(fā)現(xiàn)S1P是MCL的重要組成部分，且在MCL細(xì)胞中是上調(diào)的。SphK1通過(guò)靶向S1PR1受體作為治療靶點(diǎn)或敲除負(fù)責(zé)生成S1P的SphK1，能夠在人類MCL中顯著增加NKT的激活，由此證明S1P信號(hào)能夠改變CD1d依賴性的抗原處理和呈遞，從而減少M(fèi)CL的免疫反應(yīng)。同時(shí)，阻斷S1P信號(hào)或敲除SphK1會(huì)導(dǎo)致NKT介導(dǎo)的MCL殺傷。此外，SphK1的活動(dòng)和B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)出的S1P信號(hào)有助于逃避淋巴瘤的檢測(cè)。S1P通過(guò)5個(gè)不同的G蛋白偶聯(lián)受體（S1PR1-5）發(fā)出的信號(hào)，已成為致癌的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因素正在被廣泛地研究。TAMs雖然已被認(rèn)為是某些實(shí)體癌的標(biāo)志和預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素，但在血液系統(tǒng)腫瘤，如在淋巴性惡性腫瘤（包括B細(xì)胞淋巴瘤）中是有利于腫瘤還是殺滅腫瘤的作用還不清楚。因此，在MCL的發(fā)展過(guò)程中的TAMs具有深入研究的價(jià)值。Le等通過(guò)研究鼠源MCL細(xì)胞系與人源MCL細(xì)胞系發(fā)現(xiàn)，MCL的微環(huán)境中存在TAMs的浸潤(rùn)，并且MCL細(xì)胞能促使單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞向M2樣表型極化，不僅如此，被MCL極化的M2樣巨噬細(xì)胞分泌的IL-10通過(guò)激活STAT1信號(hào)來(lái)促進(jìn)MCL的生長(zhǎng)，而使用IL-10中和抗體、氟達(dá)拉濱或通過(guò)短發(fā)夾RNA干擾技術(shù)來(lái)抑制STAT1的生長(zhǎng)信號(hào)，從而抑制MCL的生長(zhǎng)。由此可見，TAMs在干預(yù)治療中的重要性。

圖3 TME中鞘脂、T細(xì)胞及TAMs相互作用機(jī)制圖Fig 3 Mechanism of interaction between sphingolipids，T cells and TAMs in TME

2.2.2 乳腺癌 乳腺癌（breast cancer，BC）是在女性高發(fā)的惡性腫瘤，據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究中心（International Agency for Research on Cancer）統(tǒng)計(jì)，其發(fā)病率占女性發(fā)病的23%。每年有46萬(wàn)女性因患乳腺癌而死亡，占所有女性惡性腫瘤死亡的13.7%。對(duì)于乳腺癌的研究一直是國(guó)內(nèi)外的熱點(diǎn)，隨著科技與醫(yī)療的進(jìn)步，乳腺癌已能夠盡早的進(jìn)行診斷并通過(guò)治療干預(yù)，但是對(duì)其高的發(fā)病率以及乳腺癌的一種分型：三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的治療，除手術(shù)以外，沒有更好的治療方法。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)在乳腺癌腫瘤組織中SphKl的mRNA 水平要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常組織。而SphKl蛋白水平也與腫瘤的發(fā)展級(jí)別相關(guān)，是潛在的腫瘤惡性分級(jí)指標(biāo)，同時(shí)也能通過(guò) S1P 及其下游信號(hào)激活 ERK 和抑制p38-MAPK 通路而參與調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的病理生理過(guò)程。Olesch等研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌小鼠模型中，增加CD8T細(xì)胞的豐度，延遲了腫瘤的發(fā)展并提高了治療成功率；研究還發(fā)現(xiàn)S1PR4能夠促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)展，限制CD8T細(xì)胞的數(shù)量并影響CD8T細(xì)胞的增殖和生存。S1P通過(guò)S1PR4限制CD8T細(xì)胞的擴(kuò)增，發(fā)揮促進(jìn)腫瘤進(jìn)程的作用。不僅如此，S1P和S1P受體（S1P receptors，S1PRs）還能調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞從胸腺向血液和淋巴結(jié)（lymph nodes，LNs）的遷移，選擇性地增強(qiáng)了人類和鼠類CD4T細(xì)胞穿過(guò)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞（lymphatic endothelial cells，LECs）的 遷 移。T細(xì) 胞 的S1PR1和S1PR4以及LECs的S1PR2，都是跨越LEC和進(jìn)入LECs所需的，遷移穿過(guò)LECs并進(jìn)入淋巴管和LNs，S1PR1和S1PR4對(duì)T細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性有不同的調(diào)節(jié)作用。S1P梯度不僅能作為T細(xì)胞的趨化信號(hào)還能夠調(diào)節(jié)LECs以促進(jìn)T細(xì)胞在TME中的募集。S1P信號(hào)的作用還能夠使T細(xì)胞和LECs共同參與免疫反應(yīng)，并且S1PR1促進(jìn)CD4T細(xì)胞傳入的淋巴TME，而下調(diào)S1P則能夠阻止這一點(diǎn)。除此之外，TAMs能夠介導(dǎo)多種機(jī)制對(duì)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和對(duì)治療藥物的反應(yīng)發(fā)揮調(diào)控作用，在一項(xiàng)乳腺癌流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，TME中TAMs的數(shù)量與臨床預(yù)后成負(fù)相關(guān)。乳腺癌中的TAMs包括幾個(gè)亞群，顯示出腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性。具有M1樣表型的TAMs是位于血管周圍的遷移性TAMs，顯示出促進(jìn)轉(zhuǎn)移的特征。然而，M2樣TAMs是位于侵襲邊界和缺氧區(qū)，顯示促進(jìn)血管生成的特征。乳腺癌中的M1巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞凋亡增加、轉(zhuǎn)移減少和腫瘤侵襲有關(guān)，而M2型則與侵襲、轉(zhuǎn)移等有關(guān)。在乳腺癌TME中，TAMs常以M2型存在，并發(fā)揮促進(jìn)乳腺癌進(jìn)程的作用。關(guān)于乳腺癌中基因表達(dá)分析數(shù)據(jù)顯示其浸潤(rùn)的TAMs為M2特征。隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞能夠分泌相關(guān)分子誘導(dǎo)TAMs的M2-like表型，特別是在基底型乳腺癌中。對(duì)于TAMs極化機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)miRNA的調(diào)節(jié)也能夠促進(jìn)TAMs極化，其中miR-146a促進(jìn)M2表型，而在乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移中同樣也觀察到M2樣極化的發(fā)生。

2.2.3 肝細(xì)胞癌 肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）具有發(fā)現(xiàn)遲、死亡多的特點(diǎn)，到目前為止治療方案依舊非常有限。因此，迫切需要新的治療方法和手段來(lái)延長(zhǎng)患者生命。操縱免疫系統(tǒng)來(lái)治療腫瘤已成為一些腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)且最有效的治療方法。肝臟是巨噬細(xì)胞的主要聚集部位，受到骨髓細(xì)胞的監(jiān)督，包括血液中的單核細(xì)胞，它們掃描肝臟血管，并最終浸潤(rùn)到肝臟。TME中浸潤(rùn)白細(xì)胞的重要構(gòu)成為TAMs，其主導(dǎo)了與腫瘤相關(guān)的炎癥，從而導(dǎo)致肝纖維化及肝癌的發(fā)生。Huang等發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞在協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)方面發(fā)揮著重要作用，其功能失調(diào)牽涉到HCC以及其他實(shí)體惡性腫瘤。巨噬細(xì)胞在HCC的TME中含量很高，其通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來(lái)控制腫瘤的發(fā)生。TAMs已被證明可以通過(guò)促進(jìn)免疫抑制來(lái)促進(jìn)HCC的發(fā)展并具有推動(dòng)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和維持腫瘤細(xì)胞的干性的作用。因此，更好地了解TAMs調(diào)控HCC的機(jī)制將有助于開發(fā)新的和更有效的針對(duì)TAM的HCC治療方法。HCC患者在傳統(tǒng)的肝切除術(shù)或肝移植術(shù)后，用靶向TAMs的藥物進(jìn)行輔助治療，可能對(duì)患者的預(yù)后發(fā)揮積極作用。Cer是鞘磷脂信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的生物遞質(zhì)，具有促凋亡和抑制腫瘤活性，作為鞘脂代謝中心分子在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和死亡方面具有至關(guān)重要的作用。Li等制備了納米脂質(zhì)體負(fù)載C6 Cer（nanoliposome-loaded C6-ceremide，LipC6），發(fā)現(xiàn)LipC6能夠通過(guò)活性氧（ROS）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以TAMs為靶點(diǎn)激活抗腫瘤免疫；減少TAMs數(shù)量，誘導(dǎo)其從M2向M1的轉(zhuǎn)變，并降低TAMs抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的能力，同時(shí)增加CD8T細(xì)胞的活性；結(jié)果還表明注射LipC6能有效阻斷效應(yīng)性CD8T細(xì)胞的脫敏作用，使免疫反應(yīng)重新對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。這種對(duì)腫瘤抗原特異性（tumor antigen specificity，TAS）CD8T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能可能是由LipC6間接作用產(chǎn)生的，因?yàn)樵诮o予LipC6干預(yù)后的TAS T細(xì)胞中沒有檢測(cè)到TAS T細(xì)胞受體-Ⅰ（T-cell receptor-Ⅰ，TCR-Ⅰ）的直接激活。因此，LipC6不僅是一種殺傷性試劑，也是一種強(qiáng)有力的免疫調(diào)節(jié)因子。不僅如此，LipC6還能作為活性氧清除劑在TME中改變巨噬細(xì)胞功能。Li等研究為鞘脂類靶向作用于肝癌TME中的TAMs和T細(xì)胞提供了新的治療策略，也為鞘脂代謝組學(xué)與免疫抗腫瘤療法的結(jié)合奠定了基礎(chǔ)。

2.2.4 肺癌 肺癌5年內(nèi)的生存率不足20%，通常由小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）兩類組成。SCLC約占肺癌的15%，可以通過(guò)其神經(jīng)內(nèi)分泌特征來(lái)識(shí)別。NSCLC是指包括除SCLC以外的任何類型的肺癌，約占所有肺癌類型的85%。目前還不清楚是否能通過(guò)以NSCLC的分類方法有效地將異質(zhì)性的腫瘤亞群進(jìn)行區(qū)分，并在此基礎(chǔ)上指導(dǎo)相應(yīng)的治療策略，因此尋找新的NSCLC腫瘤標(biāo)志物或藥物靶點(diǎn)十分重要。神經(jīng)酰胺合成酶（ceramide synthase，CerSs）是一組調(diào)控Cer合成的酶，在鞘脂代謝組學(xué)中具有重要的意義。到目前為止，在哺乳動(dòng)物中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了6種CerSs（CerS1～CerS6）。作為鞘脂代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，CerSs突出了其獨(dú)特的特征，并在調(diào)節(jié)細(xì)胞程序性死亡、抑制腫瘤和調(diào)節(jié)生物體生物學(xué)的許多方面具有作用。Qian等通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)分析了CerS1～CerS6在NSCLC中的作用，發(fā)現(xiàn)CerS3可能具有抑制NSCLC細(xì)胞生長(zhǎng)的能力。與正常細(xì)胞相比，CerS6在NSCLC中過(guò)度表達(dá)。在移植的NSCLC細(xì)胞中，下調(diào)CerS6水平后發(fā)現(xiàn)，其肺部轉(zhuǎn)移有了明顯改善。此外，CerS2、CerS3、CerS4和CerS5的高mRNA表達(dá)水平與NSCLC的預(yù)后改善相關(guān)。由此看來(lái)，CerSs可能能夠作為NSCLC腫瘤檢測(cè)和治療的新思路。在肺癌TEM中T細(xì)胞與TAMs是兩個(gè)龐大的免疫細(xì)胞群，因此聚焦于探究T細(xì)胞與TAMs在肺癌中的相互作用可能是一個(gè)具有治療前景的方向?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一組內(nèi)肽酶，通過(guò)依賴于鋅離子（Zn）而發(fā)揮作用。MMPs具有降解細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）中的各種蛋白質(zhì)的能力，在許多生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮著組織重塑和生長(zhǎng)，創(chuàng)傷修復(fù)、組織防御機(jī)制和免疫應(yīng)答等作用。Xu等研究發(fā)現(xiàn)TAMs通過(guò)產(chǎn)生MMPs（包括MMP-9和MMP-2）和降解ECM從而促進(jìn)肺癌細(xì)胞的侵襲性，而MMP-9的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤的發(fā)展和預(yù)后有關(guān)。源自TAMs的趨化因子（包括CCL18、MIP-3

α

、CCL5、CXCL8和CCL22）通過(guò)與腫瘤細(xì)胞中的同源受體結(jié)合，在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。TAMs還可以通過(guò)產(chǎn)生IL-8、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等促血管生成因子，促進(jìn)肺癌周圍血管的生成。不僅如此，肺癌化療耐藥性與TAMs之間已被證明有很強(qiáng)的相關(guān)性。順鉑或卡鉑治療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌IL-6和/或前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2），通過(guò)激活STAT3、STAT1和STAT6信號(hào)通路介導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞極化，并抵抗細(xì)胞毒性化療。在TME中，巨噬細(xì)胞不僅失去了抗腫瘤特性，而且還阻礙了其他免疫細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能。TAMs上調(diào)PD-L1的表達(dá)，以抑制T細(xì)胞的毒性和吞噬作用。CD8T細(xì)胞受到TAMs的驅(qū)趕，因此不能在腫瘤細(xì)胞附近活動(dòng)。此外，TAMs產(chǎn)生細(xì)胞因子和其他蛋白質(zhì)來(lái)維持免疫抑制，包括CCL-22、CCL-17等。因此，靶向TAMs可能是肺癌研究的前沿，也是肺癌治療的一種新策略。

3 鞘脂代謝在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用前景

鞘脂生物學(xué)和代謝的相關(guān)機(jī)制已有研究，并將其初步運(yùn)用于免疫抗腫瘤，鞘糖脂是鞘脂組學(xué)成員之一，鞘糖脂能夠在質(zhì)膜上形成功能簇，與受體、黏附分子和信號(hào)分子結(jié)合，從而干擾免疫細(xì)胞的激活。在不同的腫瘤中鞘糖脂的表達(dá)均有所不同，特別是神經(jīng)節(jié)苷脂的代謝和表達(dá)的深度異常，針對(duì)這一特征，能夠使其作為免疫反應(yīng)的理想潛在靶點(diǎn)。鞘糖脂在正常的組織中也有表達(dá)，在一些腫瘤中，神經(jīng)節(jié)苷脂總水平高于相應(yīng)健康組織（如乳腺腫瘤組織和正常乳腺組織），特定的鞘糖脂會(huì)在特定類型的癌癥中積累，如黑色素瘤中的GD3、GD2和GM3，神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的GD2。來(lái)源相似但在侵襲性/轉(zhuǎn)移潛能（以及人類癌癥的預(yù)后）方面具有不同表型的腫瘤或腫瘤細(xì)胞系的鞘糖脂水平差異很大。已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，GM3（Neu5Gc）在健康細(xì)胞中罕見，但在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，因此被認(rèn)為具有開發(fā)成疫苗的潛力。同時(shí)，神經(jīng)節(jié)苷脂GD2已經(jīng)被確定為神經(jīng)母細(xì)胞瘤免疫治療的主要靶點(diǎn)。CAR-T細(xì)胞對(duì)于血液系統(tǒng)的腫瘤的治療取得了很好的成效，但依然面臨著一些問(wèn)題，主要有兩個(gè)：選擇最佳的抗原靶點(diǎn)和避免副作用，由于神經(jīng)節(jié)苷脂在實(shí)體瘤中的異常表達(dá)，且GD2-CAR-T細(xì)胞在體外被證實(shí)具有良好的殺傷視網(wǎng)膜母細(xì)胞的作用，因此認(rèn)為神經(jīng)節(jié)苷脂是CAR-T治療的抗原，GD2-CAR-T細(xì)胞已被建議作為轉(zhuǎn)移性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤CAR-T細(xì)胞治療的靶點(diǎn)。

鞘脂代謝在腫瘤免疫治療中已取得了不錯(cuò)的成績(jī)，而TAMs與T細(xì)胞在腫瘤發(fā)展過(guò)程中的相關(guān)機(jī)制研究也漸漸清晰，是否能夠?qū)⑶手M學(xué)運(yùn)用到腫瘤的免疫治療中值得進(jìn)一步探索。TME中所募集的免疫相關(guān)細(xì)胞群體的作用十分復(fù)雜，導(dǎo)致其浸潤(rùn)的相關(guān)免疫細(xì)胞群體的復(fù)雜性，腫瘤細(xì)胞是“十分聰明”的細(xì)胞，其通過(guò)運(yùn)用免疫逃逸機(jī)制來(lái)逃避免疫系統(tǒng)的檢查。因此，運(yùn)用TME中TAMs以及T細(xì)胞來(lái)殺傷腫瘤十分關(guān)鍵，如何更好地運(yùn)用這“兩把武器”值得思考，而鞘脂及其代謝產(chǎn)物與兩者的相關(guān)性為腫瘤靶點(diǎn)治療提供了更多的選擇，也為更好地使用這“兩把武器”提供了新的思路，越來(lái)越多研究證明鞘脂與TAMs或T細(xì)胞的結(jié)合運(yùn)用于抗腫瘤免疫治療中取得了良好的進(jìn)展，為靶向腫瘤藥物的研發(fā)開拓了新的方向。