陳麗萍，劉玄勇，賢曉敏，謝晶，藍曉鳳，莊佳玲，王月喬，王強，郭智*（.武漢科技大學醫(yī)學院，武漢 430065；.國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院，廣東 深圳 586）

彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）的發(fā)病率約占非霍奇金淋巴瘤的30%，是其最常見的亞型。利妥昔單抗的出現(xiàn)開啟了淋巴瘤靶向治療的新紀元，目前R-CHOP方案（利妥昔單抗＋環(huán)磷酰胺＋長春新堿＋阿霉素＋潑尼松）為DLBCL的標準一線治療方案，5年生存率可達60%。但R-CHOP方案對部分患者的療效欠佳，主要是因為DLBCL是一種組織學類型、臨床表現(xiàn)以及生物學行為有顯著差異的淋巴細胞腫瘤。目前，國際預后指數(shù)（international prognostic index，IPI）作為最常用的預后指標，可以將DLBCL進行進一步的危險分層，對治療方案的選擇亦有一定的指導作用。但隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)DLBCL的生物學特性愈加復雜，預后因素除IPI之外，是否合并大包塊（d≥7.5 cm）、細胞起源類型（生發(fā)中心型GCB、非生發(fā)中心型non-GCB）、有無淋巴結外侵犯（睪丸、乳腺、骨骼、胃腸道）、免疫組化類型、是否合并雙/三打擊等多種因素亦明顯影響患者的預后。對于合并高危因素的DLBCL患者，R-CHOP方案難以獲得滿意的療效，因而探討新型的治療方案十分必要。此外，DLBCL也是一類老年人多見的惡性淋巴瘤，由于老年患者常伴隨一些心臟基礎疾病，而蒽環(huán)類藥物又存在心臟限制性毒性，使得這類患者難以接受足療程及強度的治療，進而影響R-CHOP方案在這類患者中的最終療效。因此，尋求安全、療效可靠的藥物代替常規(guī)蒽環(huán)類藥物對老年DLBCL患者而言尤為重要。聚乙二醇脂質體阿 霉 素（pegylated liposomal adriamycin，PLA）以脂質體作為外殼包裹普通阿霉素，具有毒性小、能夠提高藥物療效的優(yōu)點，前期多項研究已證實其在治療獲得性免疫缺陷綜合征引起的卡波西肉瘤、卵巢癌、復發(fā)或轉移性乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤等疾病中的安全性及有效性。PLA的親腫瘤組織，而在心腎分布濃度較低的特點，減輕了阿霉素在相應臟器的毒性作用，同時增加了腫瘤組織中阿霉素的濃度，提高了對腫瘤組織的靶向性，有助于提高藥物殺傷腫瘤作用的同時減輕重要臟器的損傷。但在非霍奇金淋巴瘤的治療中，PLA的臨床應用仍處于探索階段。本研究回顧性分析我院血液腫瘤科R-CDOP方案對比R-CHOP方案治療初診的DLBCL的療效及安全性差異，以期進一步探討PLA在DLBCL患者中的治療價值。

1 資料和方法

1.1 病例資料

回顧性分析我院血液腫瘤科2018年1月至2021年12月收治的111例初診的DLBCL患者。納入標準：經(jīng)病理診斷的初診DLBCL患者；至少完成2個周期的治療，有1次療效評價；臨床資料完整。采集的信息主要包括患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、細胞起源（生發(fā)中心型、非生發(fā)中心型）、基線血生化檢查資料、影像學資料（全身增強CT或PET-CT檢查結果）、IPI評分、腫瘤分期、骨髓侵犯情況、B癥狀、有無大包塊（定義為病灶長徑≥7.5 cm）、Ki-67等。排除明確有嚴重冠心病、心律失常的患者。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方案

R-CDOP組80例，中位治療周期為6個周期（2～8個周期）；R-CHOP組31例，中位治療周期為6個周期（2～8個周期）。R-CDOP方案：利妥昔單抗375 mg·m，第0日；環(huán)磷酰胺750 mg·m，第1日；長春新堿1.4 mg·m（最大 劑 量2.0 mg·m），第1日；PLA 25～30 mg·m或35～40 mg·m，第1日；潑尼松60 mg·m，第1～5日。R-CHOP方案：利妥昔單抗375 mg·m，第0日；環(huán)磷酰胺750 mg·m，第1日；長春新堿1.4 mg·m（最大劑量2.0 mg·m），第1日；吡柔比星 50 mg·m，第1日；潑尼松60 mg·m，第1～5日?；颊呙?周期行全身CT平掃＋增強或PETCT檢查。每個治療周期前后均監(jiān)測患者的血常規(guī)、肝腎功能等指標、心電圖和超聲心動圖以及患者治療后出現(xiàn)的所有不良反應。

1.3 療效評價及安全性評估

根據(jù)2014年Lugano修訂版淋巴瘤療效評價標準進行療效評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）。隨訪截止至2022年1月31日。以客觀緩解率（ORR，CR＋PR）及無進展生存時間（PFS）為主要研究終點，其中ORR定義為至少獲得PR及以上療效的比例，PFS定義為初次治療至初次復發(fā)的時間。根據(jù)美國國立癌癥研究所常見毒性分級標準CTCAE 5.0版本進行安全性評估。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計分析。通過SPSS描述中的圖形檢驗進行正態(tài)分布性檢驗，兩組間基線數(shù)據(jù)的比較采用獨立樣本

t

檢驗；將患者性別、年齡、分期、細胞起源、IPI評分、大包塊、侵犯部位等納入單因素分析，采用Kaplan-Meier生存分析。以

P

＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線資料特征

本研究共納入111例DLBCL患者，R-CDOP組80例，R-CHOP組31例。R-CDOP組中男性44例，女性36例，中位年齡53歲（21～80歲），≥60歲34例；R-CHOP組中男性19例，女性12例，中位年齡52歲（28～73歲），≥60歲9例。R-CDOP組與R-CHOP組在性別、年齡、疾病分期、細胞起源、IPI評分、淋巴結外侵犯等分布上差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 R-CDOP組和R-CHOP組患者的臨床基線特征
Tab 1 Clinical characteristics of patients in the R-CDOP group and the R-CHOP group

特征 R-CDOP組（n＝80）R-CHOP組（n＝31） P性別 男 44 19 0.184女36 12年齡/歲 ≥60 34 9 0.206＜60 46 22分期 Ⅰ～Ⅱ 33 13 0.898Ⅲ～Ⅳ 47 18細胞起源 GCB 22 15 0.654 non-GCB 54 15缺失 4 1 IPI評分 ≥3 28 10 0.576＜3 52 21腫瘤大小/cm ≥7.5 26 5 ＜0.0001＜7.5 54 26侵犯部位 淋巴結 30 13 0.443淋巴結外侵犯 50 18

2.2 療效評估

80例患者使用R-CDOP方案化療后，CR 45例，PR 29例，SD 5例，PD 1例，完全緩解率為56.3%，ORR為92.5%。31例患者使用R-CHOP方案化療后，CR 19例，PR 7例，SD 4例，PD 1例，完全緩解率為 61.3%，ORR為 83.9%。兩組患者ORR比較，差異無統(tǒng)計學意義（

P

＝0.312），見表2。

表2 R-CDOP組與R-CHOP組的療效評估[(%)]
Tab 2 Efficacy of the R-CDOP group and the R-CHOP group [(%)]

指標 R-CDOP組（n＝80）R-CHOP組（n＝31）腫瘤總體評估完全緩解（CR） 45（56.3） 19（61.3）部分緩解（PR） 29（36.2） 7（22.6）穩(wěn)定（SD） 5（6.3） 4（12.9）進展（PD） 1（1） 1（3.2）客觀緩解率CR＋PR 74（92.5） 26（83.9）

2.3 無進展生存情況

R-CDOP組中位隨訪時間為30個月（3～36個月），R-CHOP組中位隨訪時間為30個月（4～36個月）。R-CDOP組和R-CHOP組中位無進展生存時間（mPFS）分別為36個月和24個月（

P

＝0.111），見圖1。但亞組分析提示，在IPI評分≥3分的患者中，R-CDOP組mPFS高于R-CHOP組（30.6個月

vs

16.0個月，

P

＝0.039），見圖2；在腫塊≥7.5 cm的患者中，R-CDOP組mPFS高于R-CHOP組（33.7個月

vs

11.5個月，

P

＝0.027），見圖3。R-CDOP組和R-CHOP組不同性別、年齡、疾病分期、侵犯部位患者的mPFS差異無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05），見表3。

表3 R-CDOP組和R-CHOP組患者mPFS的比較
Tab 3 mPFS between the R-CDOP group and the R-CHOP group

特征mPFS/月P R-CDOP組（n＝80）R-CHOP組（n＝31）ITT 36.3 24.1 0.111性別 男 39.2 23.30.274女31.8 21.5 0.227年齡/歲 ≥60 34.8 24.0 0.201＜60 35.6 21.7 0.379分期 Ⅰ～Ⅱ 33.4 25.4 0.701Ⅲ～Ⅳ 36.0 21.9 0.076 IPI評分 ≥3 30.6 16.0 0.039＜3 37.7 26.7 0.519腫瘤大小/cm ≥7.5 33.7 11.5 0.027＜7.5 36.2 25.8 0.357侵犯部位 淋巴結 31.8 23.7 0.834淋巴結外侵犯 37.3 22.1 0.052

圖1 R-CDOP組和R-CHOP組患者的無進展生存曲線Fig 1 Progress-free survival curve of patients in the R-CDOP group and the R-CHOP group

圖2 R-CDOP組和R-CHOP組在IPI評分≥3分患者中的無進展生存曲線Fig 2 Progress-free survival curve of patients with IPI ≥3 in the R-CDOP group and the R-CHOP group

圖3 R-CDOP組和R-CHOP組在腫瘤≥7.5 cm患者中的無進展生存曲線Fig 3 Progress-free survival curve of patients with tumors larger than 7.5 cm in the R-CDOP group and the R-CHOP group

2.4 安全性評估

兩組患者主要出現(xiàn)的一般不良反應為血液學毒性、肝功能異常、胃腸道反應、口腔黏膜炎等，經(jīng)積極治療后均好轉。無治療相關死亡事件。R-CHOP組的心臟毒性發(fā)生率明顯高于R-CDOP組（

P

＜0.001），見表4。治療前后兩組患者均未出現(xiàn)心臟射血分數(shù)＜50%和下降幅度＞10%。

表4 R-CDOP組和R-CHOP組患者心電圖異常比較
Tab 4 ECG abnormalities in patients in the R-CDOP group and the R-CHOP group

心電圖異常 R-CDOP組（n＝80）R-CHOP組（n＝31） P T波改變 5 10 ST-T改變 6 2傳導阻滯 3 1室性早搏 0 1心律不齊 0 1心臟毒性發(fā)生率/% 17.5 48.3 ＜0.001

3 討論

利妥昔單抗的出現(xiàn)，極大地改善了DLBCL患者的生存狀態(tài)，但對于高危患者、伴相關預后不良因素的患者，R-CHOP方案仍難以滿足臨床需求，且心臟毒性也在一定程度上限制了部分患者的使用。因此對DLCBL患者進一步分層治療、選擇合適的治療方案（或藥物）對于提高部分有高危因素或伴有預后不良因素的DLBCL患者的療效是當前探索的熱點。

在一項Ⅲ期臨床研究中，研究團隊對DAEPOCH-R方案和R-CHOP方案一線治療DLBCL的療效和毒副作用進行了比較，發(fā)現(xiàn)DAEPOCH-R方案兩年的PFS率為75.5%

vs

78.9%（

P

＝0.65）；兩年的總生存率為85.7%

vs

86.5%（

P

＝0.65）；3～4級的毒副作用DA-EPOCH-R組明顯升高（

P

＜0.001）。結果提示，強烈化療方案DA-EPOCH-R較R-CHOP方案不能進一步提高患者的生存時間，同時還增加了毒副作用。國內(nèi)的一項Ⅲ期臨床研究結果表明，對比R-CHOP-14方案和R-CHOP-21方案治療新診斷的DLBCL患者，兩種方案3年PFS率（63.2%

vs

66.1%，

P

＝0.447）和3年總生存期（OS）率（77.5%

vs

77.6%，

P

＝0.903），R-CHOP-21方案在IPI≥3分的患者預后更差，提示雙周劑量密集型方案較R-CHOP-21方案不能進一步提高患者的生存，而且高?；颊叩念A后更不理想。對于存在大包塊的局限期DLBCL患者，目前指南推薦予以6個周期R-CHOP方案和受累野放療，現(xiàn)有的臨床研究也表明該治療方案可以提高患者的OS，但隨著隨訪時間的延長，由于放療導致的第二腫瘤的發(fā)生，使得這種治療方式的生存優(yōu)勢逐漸喪失。一項國內(nèi)的研究結果顯示，對于存在大包塊的DLBCL，R-CHOP方案治療的有效率低，并且容易復發(fā)。另外，多項R-CHOP＋X藥物臨床研究亦未顯示出優(yōu)勢。PYRAMID試驗結果顯示硼替佐米聯(lián)合R-CHOP對比R-CHOP治療DLBCL，兩組的2年PFS率及OS率差異無統(tǒng)計學意義；PHOENIX試驗顯示伊布替尼聯(lián)合R-CHOP對比R-CHOP治療初診的non-GCB亞型DLBCL，兩組的無事件生存期（EFS）率差異無統(tǒng)計學意義；上海瑞金醫(yī)院的一項Ⅱ期臨床研究結果顯示，西達苯胺聯(lián)合R-CHOP在初診老年DLBCL患者中的ORR為90.3%，但3～4級的中性粒細胞減少癥的發(fā)生率高達60.5%。從目前的研究結果來看，對于存在高危因素的DLBCL患者，強烈化療方案、雙周密集型方案以及在R-CHOP方案基礎上加用X藥物的探索均以失敗告終。為了探討PLA在伴有不良預后因素的DLBCL患者中的治療價值及優(yōu)勢，本研究回顧性分析了111例初診DLBCL患者的治療情況，對比R-CHOP方案，選擇PLA替代普通阿霉素的R-CDOP方 案 在ORR（92.5%

vs

83.9%，

P

＝0.312）上可以看到獲益趨勢。對比國內(nèi)其他同行的研究結果，吳曉爽等研究報道R-CDOP方案的ORR為87.0%，考慮結果存在差異的原因可能是兩個研究納入的研究人群的基線不一致。?，摤摰妊芯繄蟮赖腞-CDOP方案的ORR為94.6%，與本研究結果比較相近。本研究進一步對患者的一些臨床特征，如年齡、腫瘤分期、大包塊、腫瘤侵犯部位、高IPI評分等進行亞組分析，結果表明在IPI評分≥3分的患者中，R-CDOP組mPFS高于R-CHOP組（30.6個月

vs

16.0個月）（

P

＝0.039）；在腫塊≥7.5 cm的患者中，R-CDOP組mPFS高于R-CHOP組（33.7個月

vs

11.5個月）（

P

＝0.027）。對于IPI評分≥3分、大包塊這兩種預后不良的DLBCL患者，R-CDOP方案延長了患者的mPFS。本研究結果提示，在今后的臨床實踐中可以對伴有以上這兩種預后不良因素的DLBCL患者使用PLA以提高患者ORR，延長患者的mPFS。在本研究中，PLA體現(xiàn)出明顯治療優(yōu)勢的原因可能是因為IPI評分較高的患者大多腫瘤分期較晚、腫瘤負荷較大，并且因包塊太大，普通蒽環(huán)類藥物難以透入，標準的一線治療治愈率相對較低，而PLA的平均顆粒直徑較小，易透過腫瘤組織，同時因腫瘤組織中缺乏功能性淋巴引流，藥物可在腫瘤組織中聚集。除療效外，不良反應也是化療過程中特別需要關注的一個方面。臨床研究和實踐觀察顯示，蒽環(huán)類藥物導致的心臟毒性往往是不可逆的，這極大地限制了蒽環(huán)類藥物的臨床應用。有研究顯示，使用阿霉素多程治療后，當累積劑量達到550 mg·m時，心臟毒性的發(fā)生率更高，病死率可達48%。PLA是一種新型的蒽環(huán)類藥物，具有高通透性及強滯留效應，因此在腫瘤組織中的濃度更高，可以達到更好的殺滅腫瘤細胞的作用。同時研究顯示，PLA在心肌組織中的藥物濃度僅為腫瘤組織中的1/4，可降低阿霉素的心臟毒性作用。在一項R-CDOP治療方案的臨床研究中，研究者納入50例患者（中位年齡76歲，其中心肌缺血占35%，左室肥厚占13%），以心臟毒性為主要研究終點，結果顯示未觀察到左室射血分數(shù)基線值的顯著變化，PLA的心臟毒性較阿霉素明顯減少。本研究中R-CDOP組有14例出現(xiàn)心電圖的改變，其中5例是T波改變，6例ST-T改變，3例傳導阻滯，無心臟射血分數(shù)基線值的顯著變化，均為1～2級毒性，心臟毒性的發(fā)生率為17.5%，相較于R-CHOP組的心臟毒性發(fā)生率48.3%明顯減少（

P

＜0.001）。因此，對于老年患者或者有心臟基礎疾病的DLBCL患者，PLA替代普通阿霉素的R-CDOP方案是一種可行的選擇。

本研究為單中心回顧性分析，雖最終納入的兩組患者基線水平相當，但隨訪時間相對較短，同時樣本量較少，未能分析患者的OS率。因此，需要進一步擴大樣本量進行多中心的數(shù)據(jù)分析，以證實及探索該方案的療效與安全性。