R-CHOP方案序貫自體造血干細(xì)胞移植在中高危彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中的應(yīng)用：?jiǎn)沃行幕仡櫺苑治?/h1>
2022-09-13 07:24:10賢曉敏藍(lán)曉鳳劉玄勇陳麗萍劉志淑謝晶王月喬王強(qiáng)郭智武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院武漢430065國(guó)家癌癥中心國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院廣東深圳586
中南藥學(xué) 2022年7期
賢曉敏，藍(lán)曉鳳，劉玄勇，陳麗萍，劉志淑，謝晶，王月喬，王強(qiáng)，郭智*（.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，武漢 430065；.國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院，廣東 深圳 586）
彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是一組異質(zhì)性很強(qiáng)的腫瘤，為最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤類型，約占成人非霍奇金淋巴瘤病理類型的 30%。R-CHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）為初治DLBCL患者的一線化療方案，5年生存率為50%～70%；盡管R-CHOP方案極大地提高了DLBCL患者的生存率，但仍有20%的患者最終會(huì)難治，30%的患者會(huì)復(fù)發(fā)。目前自體造血干細(xì)胞移植（Auto-HSCT）已廣泛應(yīng)用于DLBCL的鞏固治療，無(wú)論是在DLBCL的一線鞏固治療，還是在復(fù)發(fā)難治淋巴瘤的挽救治療，均占據(jù)了重要地位，能延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存 期（progression-free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS）。臨床上亦已開(kāi)展了Auto-HSCT作為鞏固治療應(yīng)用于一線化療達(dá)到完全緩解（CR）的淋巴瘤患者的相關(guān)試驗(yàn)，結(jié)果表明可改善患者生存及預(yù)后。2018版造血干細(xì)胞移植治療淋巴瘤中國(guó)專家共識(shí)指出，對(duì)于治療后達(dá)到CR的年輕高危DLBCL患者，推薦Auto-HSCT作為一線鞏固治療方案。但到目前為止，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南尚未推薦Auto-HSCT作為治療后達(dá)到CR的DLBCL患者的一線鞏固治療方案。因此，針對(duì)化療后達(dá)到CR的DLBCL患者，是否采用序貫Auto-HSCT鞏固治療尚處于探索階段，未形成標(biāo)準(zhǔn)鞏固治療方案。本中心于2018年1月已開(kāi)展把Auto-HSCT作為一線鞏固治療應(yīng)用于經(jīng)R-CHOP方案化療達(dá)到CR的初治中高危DLBCL患者的工作，現(xiàn)把25例序貫Auto-HSCT鞏固治療的患者臨床資料進(jìn)行分析，旨在探討Auto-HSCT對(duì)初治中高危DLBCL患者鞏固治療的療效。
1 資料與方法
1.1 一般資料
對(duì)2018年1月至2021年1月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院血液腫瘤科既往經(jīng)過(guò)R-CHOP方案化療后達(dá)到CR的初治中高危（IPI評(píng)分≥3分）DLBCL患者資料進(jìn)行回顧性分析。依據(jù)是否序貫Auto-HSCT鞏固治療分為移植組和對(duì)照組。所有患者經(jīng)本院病理科病理組織活檢及免疫組織化學(xué)染色確診為DLBCL，并對(duì)腫瘤組織中的MYC、Bcl-2、Bcl-6進(jìn)行檢測(cè)（雙表達(dá)淋巴瘤是指MYC和Bcl-2/Bcl-6蛋白過(guò)表達(dá)，本研究中雙表達(dá)淋巴瘤的截?cái)嘀刀x為：MYC≥40%，Bcl-2≥50%，Bcl-6≥ 30%）。所有患者均行骨髓穿刺及骨髓活檢檢查明確骨髓是否受累。所有患者初診時(shí)均進(jìn)行Ann Arbor分期、ECOG評(píng)分，依據(jù)國(guó)際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）進(jìn)行危險(xiǎn)度分層。所有患者均無(wú)重要臟器功能不全，治療過(guò)程中均定期采用增強(qiáng)CT或PET-CT檢查評(píng)價(jià)患者的療效。本研究排除中樞侵犯患者、“雙打擊”或“三打擊”患者（即經(jīng)熒光原位雜交提示MYC和Bcl-2/Bcl-6重排陽(yáng)性）及拒絕隨訪患者。
1.2 Auto-HSCT動(dòng)員前治療方案
R-CHOP方案化療后序貫Auto-HSCT鞏固治療的即為移植組；化療后不序貫Auto-HSCT鞏固治療的即為對(duì)照組。移植組所有患者移植前總的化療周期數(shù)為163個(gè)，中位化療周期數(shù)為6個(gè)（范圍：6～7個(gè)）；對(duì)照組所有患者總的化療周期數(shù)為345個(gè)，中位化療周期數(shù)為7個(gè)（范圍：6～8個(gè)），兩組患者的化療周期數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P
＝0.121）。4個(gè)周期R-CHOP方案化療后行外周血干細(xì)胞采集術(shù)。R-CHOP方案為：利妥昔單抗 375 mg·m，第0日；環(huán)磷酰胺（CTX）750 mg·m，阿霉素（ADM）50 mg·m或阿霉素脂質(zhì)體 30 mg·m，長(zhǎng)春新堿（VCR）1.4 mg·m，第1日；潑尼松（PDN）60 mg·m，第1～5日。治療期間定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、心電圖等檢驗(yàn)檢查指標(biāo)?；颊呙?jī)芍芷诨熀缶M(jìn)行療效評(píng)估。1.3 Auto-HSCT的動(dòng)員
所有移植組患者移植前經(jīng)影像學(xué)檢查評(píng)估均達(dá)到CR狀態(tài)。動(dòng)員前移植組所有患者造血功能及心肺肝腎功能均恢復(fù)正常。動(dòng)員方案采用化療藥物聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocytecolony stimulating factor，G-CSF），其中有15例采用單藥環(huán)磷酰胺化療；10例采用EAC方案（依托泊苷＋環(huán)磷酰胺＋阿糖胞苷）化療。皮下注射G-CSF的最佳時(shí)機(jī)為待外周血白細(xì)胞降低至最低值時(shí)，劑量為5～10 μg/（kg·d），連續(xù)用藥3～5 d至外周血白細(xì)胞超過(guò)5.0×10·L時(shí)進(jìn)行造血干細(xì)胞采集。采用外周血細(xì)胞分離機(jī)進(jìn)行外周造血干細(xì)胞分離。本研究對(duì)每位移植組患者進(jìn)行外周血干細(xì)胞采集1～3次。造血干細(xì)胞采集結(jié)束后放置于－80℃的環(huán)境保存。
1.4 預(yù)處理方案
預(yù)處理方案為BUCY方案或者BEAM方案。其中采用BUCY方案15例，采用BEAM方案10例。具體方案如下：
①BUCY方案：白消安 3.2 mg/（kg·d）－6 d～－4 d，環(huán)磷酰胺 35 mg/（kg·d）－3 d～－2 d；②BEAM方案：卡莫司汀 300 mg/（m·d）－8 d，依托泊苷 100～150 mg/（m·d）－7 d～－4 d，阿糖胞苷 200～400 mg/（m·d）－7 d～－4 d，馬法蘭 140 mg/（m·d）－2 d。
1.5 造血干細(xì)胞回輸及支持治療
預(yù)處理結(jié)束后24 h回輸自體造血干細(xì)胞，回輸后加強(qiáng)支持治療。所有移植組患者均預(yù)防性使用藥物預(yù)防常見(jiàn)的感染：左氧氟沙星預(yù)防消化道感染，更昔洛韋預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染，氟康唑預(yù)防真菌感染，復(fù)發(fā)磺胺甲噁唑預(yù)防卡氏肺孢子菌病。每日密切監(jiān)測(cè)患者體溫、血尿常規(guī)指標(biāo)、生化指標(biāo)等。血紅蛋白＜60 g·L時(shí)予輸注紅細(xì)胞治療，血小板＜20×10·L時(shí)予輸注血小板治療。
1.6 療效評(píng)估及隨訪
通過(guò)增強(qiáng)CT或PET-CT等影像學(xué)檢查結(jié)果，根據(jù)2014年Lugano修訂版淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判斷治療效果，分為CR、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)CTCAE 4.0評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)，分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。通過(guò)查閱住院病歷、門診病歷或電話等方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為2021年12月31日。第1～2年每3～6個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)CT或PET-CT，第3～5年每6個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)CT或每12個(gè)月復(fù)查PET-CT。主要研究終點(diǎn)為無(wú)復(fù)發(fā)生存期（relapse-free survival，RFS）：疾病緩解至初次復(fù)發(fā)的時(shí)間。次要研究終點(diǎn)為OS：從隨機(jī)化開(kāi)始至（因任何原因）死亡的時(shí)間。
1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料的組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t
檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ
檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，分析RFS及OS。P
＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 結(jié)果
2.1 患者臨床特征
本研究共篩選出78例接受化療后達(dá)到CR的初治中高危DLBCL患者，其中1例患者繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，2例患者拒絕隨訪，因此經(jīng)納入排除標(biāo)準(zhǔn)共排除3例患者，最終75例患者納入研究分析。75例患者中，25例患者化療后序貫Auto-HSCT鞏固治療，即移植組（n
＝25），50例患者化療后不序貫Auto-HSCT鞏固治療，即對(duì)照組（n
＝50）。在移植組中，男性15例（60%），女性10例（40%），中位年齡50歲（34.5～60.5歲），≥60歲7例；在對(duì)照組中，男性21例（42%），女性29例（58%），中位年齡54歲（43.75～65.25歲），≥60歲有22例。兩組在年齡、性別、細(xì)胞起源、B癥狀、IPI評(píng)分、Ann Arbor分期、淋巴結(jié)及淋巴結(jié)外侵犯、骨髓侵犯、Ki-67、腫瘤大小、是否雙表達(dá)等分布上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P
＞0.05），見(jiàn)表1。表1 移植組與對(duì)照組患者的一般資料[(%)]
Tab 1 General information of patients in the transplant group and the control group [(%)]
項(xiàng)目 特征 移植組（n＝25）對(duì)照組（n＝50）P年齡/歲 ≥60 7（28） 22（44） 0.180＜60 18（72） 28（56）性別 男 15（60） 21（42） 0.141女10（40） 29（58）細(xì)胞起源 non-GCB 20（80） 39（78） 0.842 GCB 5（20） 11（22）B癥狀 有 17（68） 43（86） 0.066無(wú)8（32） 7（14）IPI評(píng)分/分 3 19（76） 44（88） 0.181≥4 6（24） 6（12）Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ 8（32） 23（46） 0.246Ⅲ～Ⅳ 17（68） 27（54）侵犯部位 淋巴結(jié) 10（40） 29（58） 0.141淋巴結(jié)外侵犯 15（60） 21（42）骨髓侵犯 有 6（24） 13（26） 0.857無(wú)19（76） 37（74）Ki-67 ≥70% 17（68） 32（64） 0.731＜70% 8（32） 18（36）腫瘤大小/cm≥7.5 5（20） 6（12） 0.356＜7.5 20（80） 44（88）雙表達(dá) 有 9（36） 16（32） 0.729無(wú)16（64） 34（68）
2.2 造血干細(xì)胞的造血重建
25例移植組患者最終輸注的CD34細(xì)胞中位 數(shù) 為7.43×10·kg（1.91×10～21.16×10·kg），單核細(xì)胞中位數(shù)為7.58×10·kg（1.37×10～15.75×10·kg）。所有移植患者在移植期間均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，均獲得造血重建。中性粒細(xì)胞＞0.5×10·L的中位時(shí)間為12 d（5～19 d），血小板≥20×10·L的中位時(shí)間為15.4 d（10～22 d）。
2.3 兩組治療效果比較及生存分析
隨訪截至2021年12月31日，移植組的中位隨訪時(shí)間為26個(gè)月（13～34個(gè)月），4例患者在隨訪過(guò)程中出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為16%；其中2例患者因疾病進(jìn)展死亡，病死率為8%。其余21例移植患者在截至隨訪終點(diǎn)時(shí)均為無(wú)復(fù)發(fā)生存。對(duì)照組的中位隨訪時(shí)間為24.5個(gè)月（17～35個(gè)月），截至隨訪終點(diǎn)，有21例患者在觀察隨訪期間出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展，復(fù)發(fā)率為42%；復(fù)發(fā)患者均選用后線治療方案繼續(xù)治療，其中6例患者死于腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展導(dǎo)致的多器官衰竭，病死率為12%。其余29例移植患者在截至隨訪終點(diǎn)時(shí)均為無(wú)復(fù)發(fā)生存。移植組的2年RFS率顯著高于對(duì)照組（79.1%vs
54.7%，P
＝0.039），見(jiàn)圖1；而移植組和對(duì)照組2年OS率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（92%vs
89.9%，P
＝0.722），見(jiàn)圖2。進(jìn)一步對(duì)年齡、性別、細(xì)胞起源、骨髓侵犯、B癥狀、IPI評(píng)分、Ann Arbor分期、淋巴結(jié)及淋巴結(jié)外侵犯、Ki-67、腫瘤大小、是否雙表達(dá)等單因素進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見(jiàn)表2。兩組在不同年齡、性別、骨髓侵犯、B癥狀、IPI評(píng)分、Ann Arbor分期、淋巴結(jié)及淋巴結(jié)外侵犯、Ki-67、腫瘤大小、是否雙表達(dá)的2年RFS率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P
＞0.05）。亞組分析顯示，在non-GCB型患者中，移植組2年RFS率高于對(duì)照組（81.8%vs
51.7%，P
＝0.021），見(jiàn)圖3。另外，將25例移植組患者根據(jù)不同的預(yù)處理方案分為兩個(gè)亞組，采用BEAM方案的為移植組1（n
＝10），采用BUCY方案的為移植組2（n
＝15），兩亞組間進(jìn)行RFS、OS分析，結(jié)果提示移植組1與移植組2的2年RFS率、OS率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（67.5%vs
83%，P
＝0.656，90%vs
93.3%，P
＝0.792），分別見(jiàn)圖4、圖5。表2 移植組與對(duì)照組患者2年RFS率的比較(%)
Tab 2 2-year RFS rates between transplant group and control group (%)
項(xiàng)目 特征 移植組（n＝25）對(duì)照組（n＝50）P年齡/歲 ≥60 85.7 38.5 0.222＜60 79.7 67.7 0.228性別 男 74.3 53.60.262女85.7 55.4 0.061細(xì)胞起源 non-GCB 81.8 51.7 0.021 GCB 50.0 81.8 0.840 B癥狀 有 87.5 42.9 0.128無(wú)72.6 61.7 0.138 IPI評(píng)分/分 3 79.2 58.7 0.081≥4 83.3 33.3 0.294 Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ 80.0 59.8 0.161Ⅲ～Ⅳ 79.4 50.8 0.125侵犯部位 淋巴結(jié) 83.3 59.7 0.119淋巴結(jié)外侵犯 74.3 46.8 0.131骨髓侵犯 有 66.7 23.1 0.258無(wú)82.1 66.9 0.121 Ki-67 ≥70% 66.2 47.9 0.163＜70% 98.0 65.7 0.080腫瘤大小/cm ≥7.5 80.0 16.7 0.124＜7.5 78.9 61.5 0.099雙表達(dá) 有 51.9 12.5 0.695無(wú)81.8 77.1 0.054
圖1 移植組與對(duì)照組患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線Fig 1 Relapse-free survival curves of patients in both groups
圖2 移植組與對(duì)照組患者的總生存曲線Fig 2 Overall survival curves of patients in both groups
圖3 移植組與對(duì)照組non-GCB型患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線Fig 3 Relapse-free survival curves of non-GCB patients in both groups
圖4 移植組1與移植組2患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線Fig 4 Relapse-free survival curves of patients in the transplantation group 1 and group 2
圖5 移植組1與移植組2患者的總生存曲線Fig 5 Overall survival curves of patients in the transplantation group 1 and transplantation group 2
2.4 不良反應(yīng)
25例移植組患者均未發(fā)生移植相關(guān)死亡事件，所有患者在移植后均出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱20例（80%），肺部感染6例（24%），敗血癥2例（8%），上述不良反應(yīng)經(jīng)抗菌藥物治療后感染得到控制；其他不良反應(yīng)包括低鉀血癥8例（32%），惡心嘔吐8例（32%），腹瀉4例（16%），口腔潰瘍2例（8%），周圍神經(jīng)炎2例（8%），Ⅰ～Ⅱ度肝功能損傷2例（8%），肛周感染1例（4%），心功能不全1例（4%）；予對(duì)癥治療后均痊愈。對(duì)照組在化療過(guò)程中出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱14例（28%），惡心嘔吐26例（52%），肺部感染8例（16%），Ⅰ～Ⅱ度肝功能損傷8例（16%），皮疹4例（8%），胃腸道感染3例（6%）；上述不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均痊愈。
3 討論
DLBCL患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線R-CHOP方案化療后存在部分復(fù)發(fā)難治，雖有挽救治療方案，如后線化療方案、靶向藥物聯(lián)合化療、程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑等，但效果均不太理想?；贒LBCL存在著高異質(zhì)性、易復(fù)發(fā)進(jìn)展等特點(diǎn)，為進(jìn)一步減少腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展，可選用非細(xì)胞毒性藥物方案對(duì)化療后達(dá)到CR的DLBCL患者進(jìn)行鞏固治療。但真實(shí)世界的研究結(jié)果卻不盡如人意，多項(xiàng)研究證實(shí)應(yīng)用利妥昔單抗、來(lái)那度胺或靶向藥物對(duì)DLBCL患者進(jìn)行鞏固治療并不能明顯改善患者的預(yù)后；亦有研究表明應(yīng)用PD-1抑制劑對(duì)DLBCL患者進(jìn)行鞏固治療僅在中高危、non-GCB型DLBCL患者時(shí)表現(xiàn)出潛在的優(yōu)勢(shì)，但不能改善患者的OS；且目前PD-1抑制劑應(yīng)用于DLBCL鞏固治療尚處于初始階段，無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前急需為化療后獲得CR的DLBCL患者尋找有效的鞏固治療方案，以提高患者的生存及預(yù)后。
Auto-HSCT為在疾病緩解期采集自身的造血干細(xì)胞，經(jīng)預(yù)處理后回輸入患者體內(nèi)的一種治療方法，其能重建患者的免疫功能及造血功能，進(jìn)一步殺死腫瘤細(xì)胞，提高疾病的治療效果。因Auto-HSCT具有快速恢復(fù)免疫功能及造血功能、移植并發(fā)癥少、安全有效、經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)，近年來(lái)Auto-HSCT已被廣泛應(yīng)用于DLBCL的治療，尤其是Auto-HSCT在DLBCL患者鞏固治療已成為研究的熱點(diǎn)。有研究證實(shí)Auto-HSCT無(wú)論在DLBCL患者鞏固治療，還是挽救復(fù)發(fā)治療，均獲得了較好的療效。Kim等分析了Auto-HSCT應(yīng)用于高危DLBCL患者的療效，將高危DLBCL患者分為移植組（n
＝81）及非移植組（n
＝138），分析結(jié)果提示移植組的PFS率與OS率均顯著優(yōu)于非移植組（76.6%vs
63.3 %，P
＝0.007；85%vs
75.8%，P
＝0.038），進(jìn)一步肯定了Auto-HSCT治療DLBCL的療效。Yoon等的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，把58例中高危、一線R-CHOP方案化療6周期達(dá)到CR的DLBCL患者隨機(jī)分為兩組，治療組接受Auto-HSCT鞏固治療，對(duì)照組不接受Auto-HSCT鞏固治療，結(jié)果提示治療組的PFS率明顯較對(duì)照組延長(zhǎng)（66%vs
39%，P
＝0.004）。周佳思等回顧性分析了40例初治中高危DLBCL患者的臨床資料，所有患者接受6周期R-CHOP方案化療均達(dá)到SD，把序貫Auto-HSCT治療的為移植組（n
＝24），不序貫Auto-HSCT治療的為對(duì)照組（n
＝16），結(jié)果顯示移植組預(yù)計(jì)3年的PFS率與OS率均高于對(duì)照組（78.8%vs
38%，85.7%vs
50%，均P
＜0.05）。本研究回顧性分析既往經(jīng)過(guò)R-CHOP方案化療后達(dá)到CR的初治中高危DLBCL患者，結(jié)果顯示移植組2年RFS率優(yōu)于對(duì)照組（79.1%vs
54.7%，P
＝0.039），移植組獲益。雖然上述研究及本研究均提示對(duì)于初治中高危DLBCL的患者經(jīng)過(guò)R-CHOP方案化療后序貫Auto-HSCT鞏固治療能使PFS或OS獲益，但均為小樣本回顧性分析報(bào)告。然而，一項(xiàng)來(lái)自Schmitz等的前瞻性臨床研究，隨機(jī)把年輕、中高危的侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）患者分為R-CHOEP-14組及R-MegaCHOEP序貫Auto-HSCT組，比較兩組的臨床療效，結(jié)果提示兩組3年的PFS率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（61.4%vs
69.5%，P
＝0.14）。此研究對(duì)Auto-HSCT作為侵襲性B細(xì)胞NHL患者鞏固治療提出了質(zhì)疑，因此，未來(lái)需更多的大規(guī)模前瞻性研究評(píng)估Auto-HSCT在中高危DLBCL患者鞏固治療中的地位。本研究亞組分析顯示，對(duì)于存在non-GCB型預(yù)后不良因素的DLBCL患者，化療后序貫Auto-HSCT鞏固治療更能改善2年的RFS（81.8%vs
51.7%，P
＝0.021）?？紤]可能原因?yàn)閚on-GCB型患者腫瘤細(xì)胞內(nèi)信息傳導(dǎo)通路被抑制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡受阻，不利于病情的轉(zhuǎn)歸。進(jìn)一步表明non-GCB型是患者獨(dú)立的預(yù)后不良因素。廖已函等對(duì)80例DLBCL患者進(jìn)行回顧性分析，單因素分析結(jié)果亦顯示non-GCB型患者為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此認(rèn)為，伴有non-GCB型預(yù)后不良因素的DLBCL患者較GCB型患者更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)難治，也可能是序貫Auto-HSCT鞏固治療更容易獲益的人群。另外，Kim等分析了預(yù)處理方案采用BEAM方案或BUCY方案的65例接受Auto-HSCT的非霍奇金淋巴瘤患者，結(jié)果表明BEAM方案與BUCY方案的生存結(jié)果相似。本研究對(duì)預(yù)處理方案分別采用BEAM方案或BUCY方案的25例移植組患者進(jìn)行RFS、OS分析，結(jié)果提示2年RFS率、OS率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)意義，提示兩種預(yù)處理方案無(wú)明顯差別，療效相當(dāng)。與上述的研究結(jié)果亦相符。Auto-HSCT治療DLBCL患者的療效確切，安全性相對(duì)較好。多項(xiàng)研究提示Auto-HSCT的主要不良反應(yīng)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷等，予對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。本研究所有移植患者均未發(fā)現(xiàn)移植相關(guān)死亡，主要不良反應(yīng)為粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，部分出現(xiàn)了肺部感染、敗血癥、胃腸道反應(yīng)及其他Ⅰ～Ⅱ級(jí)比較輕微的反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療后均痊愈。安全數(shù)據(jù)與上述研究安全數(shù)據(jù)相符，進(jìn)一步提示序貫Auto-HSCT鞏固治療為安全可控的。本研究總體不良反應(yīng)發(fā)生率較低、程度較輕，考慮與樣本量偏少有關(guān)。
本研究存在的局限性：①M(fèi)YC、Bcl-2和/或Bcl-6重排為影響預(yù)后的不良因素，本研究未能把此類DLBCL患者納入分析，而這個(gè)預(yù)后不良因素可能會(huì)影響RFS、OS的分析結(jié)果；②單因素分析提示兩組的non-GCB型患者2年的RFS對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但未能進(jìn)一步運(yùn)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型校正混雜因素，而這因素亦可能會(huì)影響RFS、OS的分析結(jié)果；③ 本研究為小樣本單中心回顧性分析，雖兩組患者的基線水平相當(dāng)，但因樣本量小，隨訪時(shí)間過(guò)短，最終分析的OS無(wú)明顯差異。后續(xù)需開(kāi)展更多的大樣本、多中心前瞻性研究以進(jìn)一步探討該方案的療效及安全性。
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賢曉敏，藍(lán)曉鳳，劉玄勇，陳麗萍，劉志淑，謝晶，王月喬，王強(qiáng)，郭智*（.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，武漢 430065；.國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院，廣東 深圳 586）
彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是一組異質(zhì)性很強(qiáng)的腫瘤，為最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤類型，約占成人非霍奇金淋巴瘤病理類型的 30%。R-CHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）為初治DLBCL患者的一線化療方案，5年生存率為50%～70%；盡管R-CHOP方案極大地提高了DLBCL患者的生存率，但仍有20%的患者最終會(huì)難治，30%的患者會(huì)復(fù)發(fā)。目前自體造血干細(xì)胞移植（Auto-HSCT）已廣泛應(yīng)用于DLBCL的鞏固治療，無(wú)論是在DLBCL的一線鞏固治療，還是在復(fù)發(fā)難治淋巴瘤的挽救治療，均占據(jù)了重要地位，能延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存 期（progression-free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS）。臨床上亦已開(kāi)展了Auto-HSCT作為鞏固治療應(yīng)用于一線化療達(dá)到完全緩解（CR）的淋巴瘤患者的相關(guān)試驗(yàn)，結(jié)果表明可改善患者生存及預(yù)后。2018版造血干細(xì)胞移植治療淋巴瘤中國(guó)專家共識(shí)指出，對(duì)于治療后達(dá)到CR的年輕高危DLBCL患者，推薦Auto-HSCT作為一線鞏固治療方案。但到目前為止，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南尚未推薦Auto-HSCT作為治療后達(dá)到CR的DLBCL患者的一線鞏固治療方案。因此，針對(duì)化療后達(dá)到CR的DLBCL患者，是否采用序貫Auto-HSCT鞏固治療尚處于探索階段，未形成標(biāo)準(zhǔn)鞏固治療方案。本中心于2018年1月已開(kāi)展把Auto-HSCT作為一線鞏固治療應(yīng)用于經(jīng)R-CHOP方案化療達(dá)到CR的初治中高危DLBCL患者的工作，現(xiàn)把25例序貫Auto-HSCT鞏固治療的患者臨床資料進(jìn)行分析，旨在探討Auto-HSCT對(duì)初治中高危DLBCL患者鞏固治療的療效。
1 資料與方法
1.1 一般資料
對(duì)2018年1月至2021年1月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院血液腫瘤科既往經(jīng)過(guò)R-CHOP方案化療后達(dá)到CR的初治中高危（IPI評(píng)分≥3分）DLBCL患者資料進(jìn)行回顧性分析。依據(jù)是否序貫Auto-HSCT鞏固治療分為移植組和對(duì)照組。所有患者經(jīng)本院病理科病理組織活檢及免疫組織化學(xué)染色確診為DLBCL，并對(duì)腫瘤組織中的MYC、Bcl-2、Bcl-6進(jìn)行檢測(cè)（雙表達(dá)淋巴瘤是指MYC和Bcl-2/Bcl-6蛋白過(guò)表達(dá)，本研究中雙表達(dá)淋巴瘤的截?cái)嘀刀x為：MYC≥40%，Bcl-2≥50%，Bcl-6≥ 30%）。所有患者均行骨髓穿刺及骨髓活檢檢查明確骨髓是否受累。所有患者初診時(shí)均進(jìn)行Ann Arbor分期、ECOG評(píng)分，依據(jù)國(guó)際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）進(jìn)行危險(xiǎn)度分層。所有患者均無(wú)重要臟器功能不全，治療過(guò)程中均定期采用增強(qiáng)CT或PET-CT檢查評(píng)價(jià)患者的療效。本研究排除中樞侵犯患者、“雙打擊”或“三打擊”患者（即經(jīng)熒光原位雜交提示MYC和Bcl-2/Bcl-6重排陽(yáng)性）及拒絕隨訪患者。
1.2 Auto-HSCT動(dòng)員前治療方案
R-CHOP方案化療后序貫Auto-HSCT鞏固治療的即為移植組；化療后不序貫Auto-HSCT鞏固治療的即為對(duì)照組。移植組所有患者移植前總的化療周期數(shù)為163個(gè)，中位化療周期數(shù)為6個(gè)（范圍：6～7個(gè)）；對(duì)照組所有患者總的化療周期數(shù)為345個(gè)，中位化療周期數(shù)為7個(gè)（范圍：6～8個(gè)），兩組患者的化療周期數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P
＝0.121）。4個(gè)周期R-CHOP方案化療后行外周血干細(xì)胞采集術(shù)。R-CHOP方案為：利妥昔單抗 375 mg·m，第0日；環(huán)磷酰胺（CTX）750 mg·m，阿霉素（ADM）50 mg·m或阿霉素脂質(zhì)體 30 mg·m，長(zhǎng)春新堿（VCR）1.4 mg·m，第1日；潑尼松（PDN）60 mg·m，第1～5日。治療期間定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、心電圖等檢驗(yàn)檢查指標(biāo)?；颊呙?jī)芍芷诨熀缶M(jìn)行療效評(píng)估。1.3 Auto-HSCT的動(dòng)員
所有移植組患者移植前經(jīng)影像學(xué)檢查評(píng)估均達(dá)到CR狀態(tài)。動(dòng)員前移植組所有患者造血功能及心肺肝腎功能均恢復(fù)正常。動(dòng)員方案采用化療藥物聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocytecolony stimulating factor，G-CSF），其中有15例采用單藥環(huán)磷酰胺化療；10例采用EAC方案（依托泊苷＋環(huán)磷酰胺＋阿糖胞苷）化療。皮下注射G-CSF的最佳時(shí)機(jī)為待外周血白細(xì)胞降低至最低值時(shí)，劑量為5～10 μg/（kg·d），連續(xù)用藥3～5 d至外周血白細(xì)胞超過(guò)5.0×10·L時(shí)進(jìn)行造血干細(xì)胞采集。采用外周血細(xì)胞分離機(jī)進(jìn)行外周造血干細(xì)胞分離。本研究對(duì)每位移植組患者進(jìn)行外周血干細(xì)胞采集1～3次。造血干細(xì)胞采集結(jié)束后放置于－80℃的環(huán)境保存。
1.4 預(yù)處理方案
預(yù)處理方案為BUCY方案或者BEAM方案。其中采用BUCY方案15例，采用BEAM方案10例。具體方案如下：
①BUCY方案：白消安 3.2 mg/（kg·d）－6 d～－4 d，環(huán)磷酰胺 35 mg/（kg·d）－3 d～－2 d；②BEAM方案：卡莫司汀 300 mg/（m·d）－8 d，依托泊苷 100～150 mg/（m·d）－7 d～－4 d，阿糖胞苷 200～400 mg/（m·d）－7 d～－4 d，馬法蘭 140 mg/（m·d）－2 d。
1.5 造血干細(xì)胞回輸及支持治療
預(yù)處理結(jié)束后24 h回輸自體造血干細(xì)胞，回輸后加強(qiáng)支持治療。所有移植組患者均預(yù)防性使用藥物預(yù)防常見(jiàn)的感染：左氧氟沙星預(yù)防消化道感染，更昔洛韋預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染，氟康唑預(yù)防真菌感染，復(fù)發(fā)磺胺甲噁唑預(yù)防卡氏肺孢子菌病。每日密切監(jiān)測(cè)患者體溫、血尿常規(guī)指標(biāo)、生化指標(biāo)等。血紅蛋白＜60 g·L時(shí)予輸注紅細(xì)胞治療，血小板＜20×10·L時(shí)予輸注血小板治療。
1.6 療效評(píng)估及隨訪
通過(guò)增強(qiáng)CT或PET-CT等影像學(xué)檢查結(jié)果，根據(jù)2014年Lugano修訂版淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判斷治療效果，分為CR、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)CTCAE 4.0評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)，分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。通過(guò)查閱住院病歷、門診病歷或電話等方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為2021年12月31日。第1～2年每3～6個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)CT或PET-CT，第3～5年每6個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)CT或每12個(gè)月復(fù)查PET-CT。主要研究終點(diǎn)為無(wú)復(fù)發(fā)生存期（relapse-free survival，RFS）：疾病緩解至初次復(fù)發(fā)的時(shí)間。次要研究終點(diǎn)為OS：從隨機(jī)化開(kāi)始至（因任何原因）死亡的時(shí)間。
1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料的組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t
檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ
檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，分析RFS及OS。P
＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 結(jié)果
2.1 患者臨床特征
本研究共篩選出78例接受化療后達(dá)到CR的初治中高危DLBCL患者，其中1例患者繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，2例患者拒絕隨訪，因此經(jīng)納入排除標(biāo)準(zhǔn)共排除3例患者，最終75例患者納入研究分析。75例患者中，25例患者化療后序貫Auto-HSCT鞏固治療，即移植組（n
＝25），50例患者化療后不序貫Auto-HSCT鞏固治療，即對(duì)照組（n
＝50）。在移植組中，男性15例（60%），女性10例（40%），中位年齡50歲（34.5～60.5歲），≥60歲7例；在對(duì)照組中，男性21例（42%），女性29例（58%），中位年齡54歲（43.75～65.25歲），≥60歲有22例。兩組在年齡、性別、細(xì)胞起源、B癥狀、IPI評(píng)分、Ann Arbor分期、淋巴結(jié)及淋巴結(jié)外侵犯、骨髓侵犯、Ki-67、腫瘤大小、是否雙表達(dá)等分布上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P
＞0.05），見(jiàn)表1。表1 移植組與對(duì)照組患者的一般資料[(%)]
Tab 1 General information of patients in the transplant group and the control group [(%)]
項(xiàng)目 特征 移植組（n＝25）對(duì)照組（n＝50）P年齡/歲 ≥60 7（28） 22（44） 0.180＜60 18（72） 28（56）性別 男 15（60） 21（42） 0.141女10（40） 29（58）細(xì)胞起源 non-GCB 20（80） 39（78） 0.842 GCB 5（20） 11（22）B癥狀 有 17（68） 43（86） 0.066無(wú)8（32） 7（14）IPI評(píng)分/分 3 19（76） 44（88） 0.181≥4 6（24） 6（12）Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ 8（32） 23（46） 0.246Ⅲ～Ⅳ 17（68） 27（54）侵犯部位 淋巴結(jié) 10（40） 29（58） 0.141淋巴結(jié)外侵犯 15（60） 21（42）骨髓侵犯 有 6（24） 13（26） 0.857無(wú)19（76） 37（74）Ki-67 ≥70% 17（68） 32（64） 0.731＜70% 8（32） 18（36）腫瘤大小/cm≥7.5 5（20） 6（12） 0.356＜7.5 20（80） 44（88）雙表達(dá) 有 9（36） 16（32） 0.729無(wú)16（64） 34（68）
2.2 造血干細(xì)胞的造血重建
25例移植組患者最終輸注的CD34細(xì)胞中位 數(shù) 為7.43×10·kg（1.91×10～21.16×10·kg），單核細(xì)胞中位數(shù)為7.58×10·kg（1.37×10～15.75×10·kg）。所有移植患者在移植期間均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，均獲得造血重建。中性粒細(xì)胞＞0.5×10·L的中位時(shí)間為12 d（5～19 d），血小板≥20×10·L的中位時(shí)間為15.4 d（10～22 d）。
2.3 兩組治療效果比較及生存分析
隨訪截至2021年12月31日，移植組的中位隨訪時(shí)間為26個(gè)月（13～34個(gè)月），4例患者在隨訪過(guò)程中出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為16%；其中2例患者因疾病進(jìn)展死亡，病死率為8%。其余21例移植患者在截至隨訪終點(diǎn)時(shí)均為無(wú)復(fù)發(fā)生存。對(duì)照組的中位隨訪時(shí)間為24.5個(gè)月（17～35個(gè)月），截至隨訪終點(diǎn)，有21例患者在觀察隨訪期間出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展，復(fù)發(fā)率為42%；復(fù)發(fā)患者均選用后線治療方案繼續(xù)治療，其中6例患者死于腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展導(dǎo)致的多器官衰竭，病死率為12%。其余29例移植患者在截至隨訪終點(diǎn)時(shí)均為無(wú)復(fù)發(fā)生存。移植組的2年RFS率顯著高于對(duì)照組（79.1%vs
54.7%，P
＝0.039），見(jiàn)圖1；而移植組和對(duì)照組2年OS率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（92%vs
89.9%，P
＝0.722），見(jiàn)圖2。進(jìn)一步對(duì)年齡、性別、細(xì)胞起源、骨髓侵犯、B癥狀、IPI評(píng)分、Ann Arbor分期、淋巴結(jié)及淋巴結(jié)外侵犯、Ki-67、腫瘤大小、是否雙表達(dá)等單因素進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見(jiàn)表2。兩組在不同年齡、性別、骨髓侵犯、B癥狀、IPI評(píng)分、Ann Arbor分期、淋巴結(jié)及淋巴結(jié)外侵犯、Ki-67、腫瘤大小、是否雙表達(dá)的2年RFS率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P
＞0.05）。亞組分析顯示，在non-GCB型患者中，移植組2年RFS率高于對(duì)照組（81.8%vs
51.7%，P
＝0.021），見(jiàn)圖3。另外，將25例移植組患者根據(jù)不同的預(yù)處理方案分為兩個(gè)亞組，采用BEAM方案的為移植組1（n
＝10），采用BUCY方案的為移植組2（n
＝15），兩亞組間進(jìn)行RFS、OS分析，結(jié)果提示移植組1與移植組2的2年RFS率、OS率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（67.5%vs
83%，P
＝0.656，90%vs
93.3%，P
＝0.792），分別見(jiàn)圖4、圖5。表2 移植組與對(duì)照組患者2年RFS率的比較(%)
Tab 2 2-year RFS rates between transplant group and control group (%)
項(xiàng)目 特征 移植組（n＝25）對(duì)照組（n＝50）P年齡/歲 ≥60 85.7 38.5 0.222＜60 79.7 67.7 0.228性別 男 74.3 53.60.262女85.7 55.4 0.061細(xì)胞起源 non-GCB 81.8 51.7 0.021 GCB 50.0 81.8 0.840 B癥狀 有 87.5 42.9 0.128無(wú)72.6 61.7 0.138 IPI評(píng)分/分 3 79.2 58.7 0.081≥4 83.3 33.3 0.294 Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ 80.0 59.8 0.161Ⅲ～Ⅳ 79.4 50.8 0.125侵犯部位 淋巴結(jié) 83.3 59.7 0.119淋巴結(jié)外侵犯 74.3 46.8 0.131骨髓侵犯 有 66.7 23.1 0.258無(wú)82.1 66.9 0.121 Ki-67 ≥70% 66.2 47.9 0.163＜70% 98.0 65.7 0.080腫瘤大小/cm ≥7.5 80.0 16.7 0.124＜7.5 78.9 61.5 0.099雙表達(dá) 有 51.9 12.5 0.695無(wú)81.8 77.1 0.054
圖1 移植組與對(duì)照組患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線Fig 1 Relapse-free survival curves of patients in both groups
圖2 移植組與對(duì)照組患者的總生存曲線Fig 2 Overall survival curves of patients in both groups
圖3 移植組與對(duì)照組non-GCB型患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線Fig 3 Relapse-free survival curves of non-GCB patients in both groups
圖4 移植組1與移植組2患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線Fig 4 Relapse-free survival curves of patients in the transplantation group 1 and group 2
圖5 移植組1與移植組2患者的總生存曲線Fig 5 Overall survival curves of patients in the transplantation group 1 and transplantation group 2
2.4 不良反應(yīng)
25例移植組患者均未發(fā)生移植相關(guān)死亡事件，所有患者在移植后均出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱20例（80%），肺部感染6例（24%），敗血癥2例（8%），上述不良反應(yīng)經(jīng)抗菌藥物治療后感染得到控制；其他不良反應(yīng)包括低鉀血癥8例（32%），惡心嘔吐8例（32%），腹瀉4例（16%），口腔潰瘍2例（8%），周圍神經(jīng)炎2例（8%），Ⅰ～Ⅱ度肝功能損傷2例（8%），肛周感染1例（4%），心功能不全1例（4%）；予對(duì)癥治療后均痊愈。對(duì)照組在化療過(guò)程中出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱14例（28%），惡心嘔吐26例（52%），肺部感染8例（16%），Ⅰ～Ⅱ度肝功能損傷8例（16%），皮疹4例（8%），胃腸道感染3例（6%）；上述不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均痊愈。
3 討論
DLBCL患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線R-CHOP方案化療后存在部分復(fù)發(fā)難治，雖有挽救治療方案，如后線化療方案、靶向藥物聯(lián)合化療、程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑等，但效果均不太理想?；贒LBCL存在著高異質(zhì)性、易復(fù)發(fā)進(jìn)展等特點(diǎn)，為進(jìn)一步減少腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展，可選用非細(xì)胞毒性藥物方案對(duì)化療后達(dá)到CR的DLBCL患者進(jìn)行鞏固治療。但真實(shí)世界的研究結(jié)果卻不盡如人意，多項(xiàng)研究證實(shí)應(yīng)用利妥昔單抗、來(lái)那度胺或靶向藥物對(duì)DLBCL患者進(jìn)行鞏固治療并不能明顯改善患者的預(yù)后；亦有研究表明應(yīng)用PD-1抑制劑對(duì)DLBCL患者進(jìn)行鞏固治療僅在中高危、non-GCB型DLBCL患者時(shí)表現(xiàn)出潛在的優(yōu)勢(shì)，但不能改善患者的OS；且目前PD-1抑制劑應(yīng)用于DLBCL鞏固治療尚處于初始階段，無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前急需為化療后獲得CR的DLBCL患者尋找有效的鞏固治療方案，以提高患者的生存及預(yù)后。
Auto-HSCT為在疾病緩解期采集自身的造血干細(xì)胞，經(jīng)預(yù)處理后回輸入患者體內(nèi)的一種治療方法，其能重建患者的免疫功能及造血功能，進(jìn)一步殺死腫瘤細(xì)胞，提高疾病的治療效果。因Auto-HSCT具有快速恢復(fù)免疫功能及造血功能、移植并發(fā)癥少、安全有效、經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)，近年來(lái)Auto-HSCT已被廣泛應(yīng)用于DLBCL的治療，尤其是Auto-HSCT在DLBCL患者鞏固治療已成為研究的熱點(diǎn)。有研究證實(shí)Auto-HSCT無(wú)論在DLBCL患者鞏固治療，還是挽救復(fù)發(fā)治療，均獲得了較好的療效。Kim等分析了Auto-HSCT應(yīng)用于高危DLBCL患者的療效，將高危DLBCL患者分為移植組（n
＝81）及非移植組（n
＝138），分析結(jié)果提示移植組的PFS率與OS率均顯著優(yōu)于非移植組（76.6%vs
63.3 %，P
＝0.007；85%vs
75.8%，P
＝0.038），進(jìn)一步肯定了Auto-HSCT治療DLBCL的療效。Yoon等的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，把58例中高危、一線R-CHOP方案化療6周期達(dá)到CR的DLBCL患者隨機(jī)分為兩組，治療組接受Auto-HSCT鞏固治療，對(duì)照組不接受Auto-HSCT鞏固治療，結(jié)果提示治療組的PFS率明顯較對(duì)照組延長(zhǎng)（66%vs
39%，P
＝0.004）。周佳思等回顧性分析了40例初治中高危DLBCL患者的臨床資料，所有患者接受6周期R-CHOP方案化療均達(dá)到SD，把序貫Auto-HSCT治療的為移植組（n
＝24），不序貫Auto-HSCT治療的為對(duì)照組（n
＝16），結(jié)果顯示移植組預(yù)計(jì)3年的PFS率與OS率均高于對(duì)照組（78.8%vs
38%，85.7%vs
50%，均P
＜0.05）。本研究回顧性分析既往經(jīng)過(guò)R-CHOP方案化療后達(dá)到CR的初治中高危DLBCL患者，結(jié)果顯示移植組2年RFS率優(yōu)于對(duì)照組（79.1%vs
54.7%，P
＝0.039），移植組獲益。雖然上述研究及本研究均提示對(duì)于初治中高危DLBCL的患者經(jīng)過(guò)R-CHOP方案化療后序貫Auto-HSCT鞏固治療能使PFS或OS獲益，但均為小樣本回顧性分析報(bào)告。然而，一項(xiàng)來(lái)自Schmitz等的前瞻性臨床研究，隨機(jī)把年輕、中高危的侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）患者分為R-CHOEP-14組及R-MegaCHOEP序貫Auto-HSCT組，比較兩組的臨床療效，結(jié)果提示兩組3年的PFS率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（61.4%vs
69.5%，P
＝0.14）。此研究對(duì)Auto-HSCT作為侵襲性B細(xì)胞NHL患者鞏固治療提出了質(zhì)疑，因此，未來(lái)需更多的大規(guī)模前瞻性研究評(píng)估Auto-HSCT在中高危DLBCL患者鞏固治療中的地位。本研究亞組分析顯示，對(duì)于存在non-GCB型預(yù)后不良因素的DLBCL患者，化療后序貫Auto-HSCT鞏固治療更能改善2年的RFS（81.8%vs
51.7%，P
＝0.021）?？紤]可能原因?yàn)閚on-GCB型患者腫瘤細(xì)胞內(nèi)信息傳導(dǎo)通路被抑制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡受阻，不利于病情的轉(zhuǎn)歸。進(jìn)一步表明non-GCB型是患者獨(dú)立的預(yù)后不良因素。廖已函等對(duì)80例DLBCL患者進(jìn)行回顧性分析，單因素分析結(jié)果亦顯示non-GCB型患者為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此認(rèn)為，伴有non-GCB型預(yù)后不良因素的DLBCL患者較GCB型患者更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)難治，也可能是序貫Auto-HSCT鞏固治療更容易獲益的人群。另外，Kim等分析了預(yù)處理方案采用BEAM方案或BUCY方案的65例接受Auto-HSCT的非霍奇金淋巴瘤患者，結(jié)果表明BEAM方案與BUCY方案的生存結(jié)果相似。本研究對(duì)預(yù)處理方案分別采用BEAM方案或BUCY方案的25例移植組患者進(jìn)行RFS、OS分析，結(jié)果提示2年RFS率、OS率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)意義，提示兩種預(yù)處理方案無(wú)明顯差別，療效相當(dāng)。與上述的研究結(jié)果亦相符。Auto-HSCT治療DLBCL患者的療效確切，安全性相對(duì)較好。多項(xiàng)研究提示Auto-HSCT的主要不良反應(yīng)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷等，予對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。本研究所有移植患者均未發(fā)現(xiàn)移植相關(guān)死亡，主要不良反應(yīng)為粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，部分出現(xiàn)了肺部感染、敗血癥、胃腸道反應(yīng)及其他Ⅰ～Ⅱ級(jí)比較輕微的反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療后均痊愈。安全數(shù)據(jù)與上述研究安全數(shù)據(jù)相符，進(jìn)一步提示序貫Auto-HSCT鞏固治療為安全可控的。本研究總體不良反應(yīng)發(fā)生率較低、程度較輕，考慮與樣本量偏少有關(guān)。
本研究存在的局限性：①M(fèi)YC、Bcl-2和/或Bcl-6重排為影響預(yù)后的不良因素，本研究未能把此類DLBCL患者納入分析，而這個(gè)預(yù)后不良因素可能會(huì)影響RFS、OS的分析結(jié)果；②單因素分析提示兩組的non-GCB型患者2年的RFS對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但未能進(jìn)一步運(yùn)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型校正混雜因素，而這因素亦可能會(huì)影響RFS、OS的分析結(jié)果；③ 本研究為小樣本單中心回顧性分析，雖兩組患者的基線水平相當(dāng)，但因樣本量小，隨訪時(shí)間過(guò)短，最終分析的OS無(wú)明顯差異。后續(xù)需開(kāi)展更多的大樣本、多中心前瞻性研究以進(jìn)一步探討該方案的療效及安全性。
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