鄧毅，岳山嵐，李根

（1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院·四川省成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川 成都610091；2.四川省婦幼保健院，四川 成都610041）

益母草注射液為中藥注射劑，是益母草提取、純化后加工制成的滅菌水溶液，主要成分為益母草總生物堿［1］，起效迅速，療效顯著，生物利用度高，具有收縮子宮、止血、抗炎鎮(zhèn)痛、利尿等藥理作用［2］，廣泛用于治療產(chǎn)后子宮復(fù)舊及子宮收縮乏力導(dǎo)致的產(chǎn)后出血。益母草注射液雖在臨床使用多年，但應(yīng)用不甚規(guī)范，且存在成分復(fù)雜、缺乏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品說(shuō)明書(shū)不完善、聯(lián)合用藥缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)等不足［3］?！端拇ㄊ♂t(yī)療機(jī)構(gòu)合理用藥評(píng)估工作方案》要求，對(duì)特定藥物（如中藥注射劑等）的使用情況進(jìn)行處方點(diǎn)評(píng)，并加強(qiáng)管理［4］。本研究中分析了成都市某三級(jí)甲等（簡(jiǎn)稱三甲）婦幼?？漆t(yī)院益母草注射液的使用情況，評(píng)價(jià)其用藥合理性，為益母草注射液的臨床合理應(yīng)用提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集

通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)收集成都市某三甲婦幼?？漆t(yī)院2019年7月至2020年7月使用益母草注射液住院患者的診療數(shù)據(jù)。共納入12 371例患者，住院天數(shù)為1～30 d，數(shù)據(jù)內(nèi)容包括患者基本信息、疾病信息（包括臨床診斷、基礎(chǔ)疾?。?、給藥信息（包括給藥途徑、用法用量、療程、聯(lián)合用藥）、藥品不良反應(yīng)（ADR）。

1.2 用藥合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)益母草注射液（成都第一制藥有限公司）藥品說(shuō)明書(shū)及《產(chǎn)后出血預(yù)防與處理指南（2014）》［5］、《益母草注射液防治產(chǎn)后出血的應(yīng)用共識(shí)（2017）》（以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》）［6］、《婦產(chǎn)科學(xué)（第3版）》［7］、《陳新謙新編藥物學(xué)（第18版）》［8］等標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel 2019軟件統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)及構(gòu)成比表示，計(jì)量資料以X±s、中位數(shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 年齡

12 371例患者的年齡為14～54歲，平均（30.6±3.06）歲，中位年齡30.0歲，其中，≤18歲7例（0.06%），19～30歲6 628例（53.58%），31～40歲5 587例（45.16%），41～50歲148例（1.20%），51～60歲1例（0.01%）。

2.2 臨床診斷

剖宮產(chǎn)5 781例（46.73%），順產(chǎn)4 939例（39.92%），分娩方式不明1 220例（9.86%），子宮肌瘤139例（1.12%），其他135例（1.09%），流產(chǎn)92例（0.74%），產(chǎn)后出血65例（0.53%）。其中，分娩方式不明是指臍帶繞頸、臀位、瘢痕子宮等未標(biāo)明分娩方式的診斷；其他是指盆腔炎、乙型病毒性肝炎、心血管疾病、甲狀腺功能減退等。

2.3 基礎(chǔ)疾病

排名前4位的為妊娠期合并高血壓（195例，1.58%），妊娠期合并糖尿?。?75例，1.41%），妊娠期合并乙型病毒性肝炎（153例，1.24%），妊娠期合并甲狀腺功能減退（143例，1.16%）。

2.4 給藥途徑、用法用量與療程

給藥途徑：肌肉注射12 322例（99.60%），靜脈滴注10例（0.08%），宮頸注射6例（0.05%），口服1例（0.01%），未錄入32例（0.26%）。主要給藥途徑為肌肉注射，與益母草注射液臨床應(yīng)用規(guī)范的給藥途徑相符。

給藥頻次及劑量：給藥頻次為每日1次11 946例（96.56%），給藥劑量為每次2 mL 12 277例（99.24%）。詳見(jiàn)表1。

表1 12 371例患者給藥頻次及劑量Tab.1 Frequency and dosage of the Motherwort Injection used by 12 371 patients

療程：療程為1～12 d，平均（3.19±0.89）d，中位療程3 d。少于5 d和超過(guò)5 d的分別為12 215例（98.74%）和156例（1.26%）。

2.5 聯(lián)合用藥

聯(lián)用其他縮宮類藥物共29 012例次，分別為卡貝縮宮素注射液（11 272例次，38.85%），縮宮素注射液（7 787例次，26.84%），馬來(lái)酸麥角新堿注射液（5 966例次，20.56%），卡前列素氨丁三醇注射液（3 987例次，13.74%）。聯(lián)合用藥情況見(jiàn)表2。

表2 聯(lián)合用藥情況（n=12 371）Tab.2 Drug combination（n=12 371）

2.6 藥品不良反應(yīng)

未見(jiàn)與益母草注射液相關(guān)的ADR，與其他縮宮類藥物相關(guān)的ADR共15例。其中，馬來(lái)酸麥角新堿注射液10例，表現(xiàn)為惡心嘔吐、血壓升高；卡貝縮宮素注射液3例，表現(xiàn)為心慌胸悶、皮疹；卡前列素氨丁三醇注射液2例，表現(xiàn)為惡心嘔吐。

2.7 處方合理性分析

不合理用藥包括超藥品說(shuō)明書(shū)（0.06%）、超適應(yīng)證（10.95%）、超給藥途徑（0.35%）、超劑量（0.06%）、超頻次（0.06%），以及給藥療程不合理（1.26%）、聯(lián)合用藥不合理（97.50%）。

3 討論

3.1 用藥合理性分析

3.1.1 超藥品說(shuō)明書(shū)用藥

益母草注射液藥品說(shuō)明書(shū)中禁忌項(xiàng)下明確標(biāo)示：“本品含苯甲醇，禁止用于兒童肌肉注射。”苯甲醇是引起臀肌攣縮癥最危險(xiǎn)的因素，在3～18歲兒童中發(fā)病率可達(dá)13.08%。18歲及以下未成年人的身體各方面機(jī)能尚未完全發(fā)育成熟，使用益母草注射液可能帶來(lái)一定的用藥安全隱患。本研究中，18歲及以下的患者共7例，其使用益母草注射液為超藥品說(shuō)明書(shū)用藥，即未在藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)記載范圍內(nèi)超適應(yīng)證、超劑量或超途徑等的用藥行為，存在醫(yī)學(xué)與法律雙層面的風(fēng)險(xiǎn)［7］?；诩膊≡\治的探索性和不可預(yù)測(cè)性，藥品說(shuō)明書(shū)中的用法有時(shí)滯后于臨床研究，故臨床實(shí)踐中會(huì)出現(xiàn)超藥品說(shuō)明書(shū)使用情況。在2022年3月1日起施行的《中華人民共和國(guó)醫(yī)師法》中明確規(guī)定：“在尚無(wú)有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可采用藥品說(shuō)明書(shū)中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實(shí)施治療?！惫式ㄗh未成年患者避免使用益母草注射液，如因病情確需使用，應(yīng)按超藥品說(shuō)明書(shū)使用進(jìn)行管理，如用藥備案、患者用藥風(fēng)險(xiǎn)知情告知并簽署同意書(shū)等。

3.1.2 適應(yīng)證

益母草注射液的適應(yīng)證包括用于預(yù)防和治療子宮收縮乏力所致產(chǎn)后出血，包括晚期產(chǎn)后出血；用于流產(chǎn)后減少子宮出血；用于修復(fù)流產(chǎn)后子宮內(nèi)膜損傷等［8］。本研究中順產(chǎn)、剖宮產(chǎn)等用于預(yù)防和治療不同分娩方式所致產(chǎn)后出血的診斷是合理的。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，行子宮肌瘤切除術(shù)前給予益母草注射液可明顯減少術(shù)中出血量，縮短手術(shù)時(shí)間，且對(duì)血壓、心率無(wú)明顯影響［6］，故診斷為子宮肌瘤是合理的。臨床診斷為分娩方式不明和其他共1 355例，均不屬于益母草注射液的適應(yīng)證，故判定為不合理。但上述患者應(yīng)用益母草注射液均是用于預(yù)防和治療產(chǎn)后出血，不合理診斷由臨床醫(yī)師未及時(shí)更新入院診斷所致。建議臨床醫(yī)師在開(kāi)具處方和醫(yī)囑時(shí)應(yīng)及時(shí)更新或準(zhǔn)確書(shū)寫(xiě)診斷，避免不合理用藥發(fā)生。

3.1.3 給藥途徑

益母草注射液藥品說(shuō)明書(shū)中給藥途徑僅有肌肉注射，且禁止用于靜脈注射。本研究中給藥途徑為肌肉注射的有12 322例，判定為合理應(yīng)用?！豆沧R(shí)》中推薦，“在陰道娩出胎兒后，在使用縮宮素10 U同時(shí)臀部肌內(nèi)注射或子宮局部注射益母草注射液2 mL。”［6］本研究中有6例為宮頸注射，判定為給藥途徑合理；10例為靜脈滴注，1例為口服，32例未錄入，均判定為給藥途徑不合理。建議臨床醫(yī)師在開(kāi)具醫(yī)囑時(shí)嚴(yán)格按藥品說(shuō)明書(shū)中的給藥途徑規(guī)范使用，同時(shí)規(guī)范醫(yī)囑書(shū)寫(xiě)行為，避免因給藥途徑或醫(yī)囑書(shū)寫(xiě)不當(dāng)而導(dǎo)致不良事件。

3.1.4 用法用量

益母草注射液藥品說(shuō)明書(shū)中推薦用法用量為每次1～2 mL，每日1～2次。本研究中給藥頻次為每日1次11 946例，每日2次418例，均判定為合理。給藥劑量為2 mL 12 277例，＜2 mL 86例，均判定為合理。給藥頻次超過(guò)每日2次7例，給藥劑量＞2 mL 8例，均超過(guò)藥品說(shuō)明書(shū)推薦用法用量，均判定為不合理。建議臨床醫(yī)師嚴(yán)格按藥品說(shuō)明書(shū)開(kāi)具醫(yī)囑，避免超劑量、超頻次用藥。

3.1.5 給藥療程

益母草注射液藥品說(shuō)明書(shū)中療程未作時(shí)間限制規(guī)定，僅在注意事項(xiàng)中規(guī)定不得長(zhǎng)期連續(xù)用藥?！豆沧R(shí)》中推薦該制劑用于防治順產(chǎn)后出血，療程為2～3 d；用于防治剖宮產(chǎn)后出血，療程為3～5 d；用于治療產(chǎn)后子宮復(fù)舊不全及晚期產(chǎn)后出血，療程為3～5 d。本研究中療程少于5 d的有12 215例，結(jié)合相關(guān)規(guī)定和指南要求均判定為合理。療程超過(guò)5 d的有156例，其中最長(zhǎng)療程為12 d。益母草注射液的給藥療程為3～5 d的研究較多，由于缺乏大樣本及多中心數(shù)據(jù)支持，給藥療程為5～12 d的研究較少［9］，故療程較長(zhǎng)的用藥安全性有待進(jìn)一步證實(shí)。

3.1.6 聯(lián)合用藥

益母草注射液藥品說(shuō)明書(shū)中尚無(wú)藥物相互作用的信息?！豆沧R(shí)》中提到無(wú)論是順產(chǎn)還是剖宮產(chǎn)，在胎兒娩出后，均推薦在給予產(chǎn)婦縮宮素的同時(shí)肌肉注射益母草注射液，兩藥聯(lián)用有較好的協(xié)同作用，起效時(shí)間更快，藥物維持時(shí)間更長(zhǎng)，止血效果更好，且安全性良好。另有研究報(bào)道，益母草注射液與其他縮宮藥物聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，彌補(bǔ)縮宮素的受體飽和效應(yīng)，改變縮宮素對(duì)子宮的強(qiáng)直性收縮為節(jié)律性收縮［9-13］。益母草注射液與卡貝縮宮素聯(lián)用可顯著降低產(chǎn)后2 h和24 h的出血量及產(chǎn)后24 h的血紅蛋白下降值［14］；與卡前列素氨丁三醇聯(lián)用可有效治療剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮收縮乏力所致產(chǎn)后出血，且ADR未增加［15］；與馬來(lái)酸麥角新堿聯(lián)用可有效預(yù)防產(chǎn)后出血，促進(jìn)子宮修復(fù)，且ADR未增加［16］。作為一種中藥注射劑，益母草注射液聯(lián)合2種及以上縮宮類藥物的相關(guān)研究較少，其有效性及安全性有待進(jìn)一步研究。聯(lián)合用藥可能會(huì)增加ADR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［3］，應(yīng)盡量減少使用，除非患者存在難以控制的出血。本研究中單用益母草注射液有309例，聯(lián)合用藥有12 062例，其中益母草聯(lián)合2種及以上縮宮類藥物有10 167例。建議臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的基礎(chǔ)疾病及產(chǎn)程制訂個(gè)體化聯(lián)合用藥方案，減少聯(lián)合2種及以上用藥；同時(shí)，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)益母草注射液與其他藥物相互作用的臨床應(yīng)用研究，為該制劑的臨床應(yīng)用提供更多參考。

3.2 藥品不良反應(yīng)上報(bào)

本研究中發(fā)現(xiàn)，醫(yī)院未上報(bào)與益母草注射液相關(guān)的ADR，但與其他縮宮類藥物相關(guān)的ADR共上報(bào)15例，包括惡心嘔吐、血壓升高、心慌胸悶、皮疹，與益母草注射液的ADR癥狀相似。且該院ADR監(jiān)測(cè)實(shí)行自發(fā)呈報(bào)模式，由醫(yī)務(wù)工作者自愿上報(bào)，故益母草注射液的ADR可能存在錯(cuò)報(bào)、漏報(bào)。建議后續(xù)研究中擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間，繼續(xù)收集、挖掘益母草注射液的ADR信號(hào)，如增加患者隨訪、構(gòu)建ADR主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)等［17］。

3.3 小結(jié)

本研究中參考標(biāo)準(zhǔn)為益母草注射液藥品說(shuō)明書(shū)及相關(guān)專家共識(shí)等，分析了成都市某三甲婦幼?？漆t(yī)院益母草注射液臨床應(yīng)用的合理性，可促進(jìn)益母草注射液的臨床合理使用。研究結(jié)果顯示，益母草注射液的臨床應(yīng)用基本合理，少數(shù)不合理使用主要集中在超適應(yīng)證、超給藥途徑、超劑量和超頻次，以及給藥療程不合理、聯(lián)合用藥不合理。建議臨床醫(yī)師在用藥時(shí)及時(shí)更新和完善病例診斷，嚴(yán)格按藥品說(shuō)明書(shū)用法用量開(kāi)具處方及醫(yī)囑，根據(jù)產(chǎn)婦的基礎(chǔ)疾病及產(chǎn)程制訂個(gè)體化用藥方案，規(guī)范益母草注射液的臨床應(yīng)用。

本研究尚存在如下局限性，納入樣本量及時(shí)間段有限；對(duì)益母草注射液ADR的收集不全面；且縮宮類藥物在臨床聯(lián)合用藥的頻率較高，聯(lián)合用藥時(shí)如何挖掘其ADR信號(hào)，后續(xù)仍需作深入探討。