李雯，賈萍，何夢(mèng)婕，王華飛

（四川省婦幼保健院臨床藥學(xué)科，四川 成都610041）

抗菌藥物在治療感染性疾病中發(fā)揮了重要作用［1］，隨著抗菌藥物的大量使用，多重耐藥菌的增多，給臨床抗感染治療帶來(lái)了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，導(dǎo)致患者的醫(yī)療費(fèi)用和死亡率增加。替加環(huán)素在米諾環(huán)素C-9位上引入叔丁基甘氨酰胺基，抗菌譜廣［2］，耐藥率低，可覆蓋碳青霉烯類抗菌藥物和糖肽類抗菌藥物難以治療的病原體，近年臨床用量大幅上升。作為基層抗菌藥物使用的最后一道防線，為減緩其過(guò)度濫用而導(dǎo)致耐藥率升高，國(guó)家發(fā)布相關(guān)文件［3-4］規(guī)范替加環(huán)素的使用，要求三級(jí)醫(yī)院對(duì)替加環(huán)素進(jìn)行專檔管理。大部分醫(yī)院的專檔管理僅限于部分管理或每月進(jìn)行事后隨機(jī)抽樣點(diǎn)評(píng)［5-7］。我院對(duì)替加環(huán)素的使用進(jìn)行全樣本量全程化管理，包括對(duì)替加環(huán)素使用的合理性和對(duì)病歷中所有用藥進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。本研究中分析了我院2018年1月至2020年12月替加環(huán)素專檔管理中發(fā)現(xiàn)的不合理用藥問(wèn)題、使用過(guò)程中發(fā)生的藥品不良反應(yīng)（ADR）、超藥品說(shuō)明說(shuō)用藥等，為臨床合理用藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

從醫(yī)院信息系統(tǒng)獲取2018年1月至2020年12月使用替加環(huán)素的住院患者病歷資料120份。

1.2 方法

替加環(huán)素專檔管理：設(shè)立替加環(huán)素專檔管理專職臨床藥師，對(duì)替加環(huán)素的使用進(jìn)行全程化管理。具體措施包括，具有副高及以上職稱的醫(yī)師才有開具醫(yī)囑的權(quán)限，且在用藥前需請(qǐng)具有資質(zhì)的特殊級(jí)會(huì)診專家進(jìn)行審核；用藥過(guò)程中臨床藥師對(duì)用藥療效及ADR進(jìn)行追蹤，醫(yī)師與臨床藥師可實(shí)時(shí)溝通，進(jìn)一步調(diào)整治療方案；停藥后，臨床藥師根據(jù)國(guó)家點(diǎn)評(píng)細(xì)則［4］及藥品說(shuō)明書對(duì)開具替加環(huán)素的病歷進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，對(duì)于可疑不合理用藥的病歷，進(jìn)一步組織臨床專家、臨床藥師共同參與審核，將最終審核為用藥不合理的病歷反饋給醫(yī)務(wù)部，對(duì)責(zé)任醫(yī)師進(jìn)行約談，并扣除績(jī)效。

回顧性調(diào)查方法：統(tǒng)計(jì)患者的一般資料、感染部位、病原學(xué)檢查結(jié)果、用藥情況、臨床療效、給藥療程、ADR、超藥品說(shuō)明書用藥等，并評(píng)價(jià)用藥合理性。其中，參考《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》［8］，比較治療前后患者的體溫、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)等。

療效評(píng)價(jià)：分為痊愈、顯效、無(wú)效（不明顯、未好轉(zhuǎn)）、死亡?？傆行?痊愈+顯效。

用藥合理性評(píng)價(jià)：根據(jù)我國(guó)ADR報(bào)告規(guī)范要求，使用因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)替加環(huán)素相關(guān)不良事件的關(guān)聯(lián)性；從管理指標(biāo)、給藥方案、超藥品說(shuō)明書用藥三方面綜合評(píng)價(jià)用藥合理性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.5統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

120例患者中，男87例（72.50%），女33例（27.50%）；年齡19～90歲，平均（64.23±16.17）歲；分布于13個(gè)科室，使用量排名前4位的科室分別為呼吸科（38例）、神經(jīng)外科（29例）、血液科（27例）、重癥醫(yī)學(xué)科（15例）。

2.2 感染部位

120例患者中，肺部感染84例（70.00%），肺部感染+膿毒血癥20例（16.67%），腹腔感染9例（7.50%），肺部感染+粒細(xì)胞缺乏6例（5.00%），尿路感染+菌血癥1例（0.83%）。

2.3 病原學(xué)檢查

120例患者的標(biāo)本（包括痰液、腦脊液、肺泡灌洗液、膿液、腹腔積液、血液）均送檢，送檢率100%。檢出76份陽(yáng)性結(jié)果，除1例從血液中檢出外，其他均從痰液中檢出。培養(yǎng)病原菌分布情況見(jiàn)表1，其中其他11例，包括鮑曼不動(dòng)桿菌+銅綠假單胞菌1例，大腸埃希菌+嗜麥芽糖寡養(yǎng)單胞菌2例，肺炎克雷伯菌+鮑曼不動(dòng)桿菌2例，金黃色葡萄球菌+洋蔥伯克霍爾德菌1例，溶血葡萄球菌+金黃色葡萄球菌1例，紋帶棒桿菌+陰溝腸桿菌復(fù)合菌1例，嗜麥芽窄食單胞菌+鮑曼不動(dòng)桿菌1例，大腸埃希菌+肺炎克雷伯1例，屎腸球菌+大腸埃希菌1例。

表1 培養(yǎng)病原菌分布情況（n=76）Tab.1 Distribution of pathogenic bacteria（n=76）

2.4 用藥情況

120例患者均因初始抗感染治療藥物療效不佳而使用替加環(huán)素。其中，單用替加環(huán)素30例，聯(lián)用頭孢哌酮舒巴坦27例、哌拉西林他唑巴坦1例、阿米卡星26例、亞胺培南西司他丁8例、美羅培南1例、環(huán)丙沙星12例、左氧氟沙星9例、抗真菌藥物4例、氨曲南1例、頭孢他啶1例。

2.5 臨床療效

120例患者中，痊愈3例，顯效49例，總有效率43.33%；不明顯38例，未好轉(zhuǎn)17例，無(wú)效率45.83%；死亡13例，死亡率10.83%。

2.6 給藥療程

120例患者的給藥療程為0.5～18.0 d，平均（6.99±5.38）d。其中，給藥療程不超過(guò)3 d的44例（36.67%），4～7 d的26例（21.67%），超過(guò)7 d的50例（41.67%）。

2.7 用藥合理性

120例患者中，替加環(huán)素使用合理87例（72.50%），不合理33例（27.50%）。詳見(jiàn)表2。

表2 120例患者替加環(huán)素用藥合理性評(píng)價(jià)［例（%）］Tab.2 Evaluation of the rationality of tigecycline used by 120 patients［case（%）］

2.8 ADR

120例患者中，發(fā)生ADR 6例，包括惡心嘔吐、肝功能異常各1例，凝血功能異常4例。凝血功能異常主要為用藥前后凝血酶原時(shí)間（PT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（Fib）水平的異常，經(jīng)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)2例。詳見(jiàn)表3。

表3 使用替加環(huán)素前后凝血常規(guī)指標(biāo)水平比較（X±s，n=4）Tab.3 Comparison of routine coagulation indexes levels before and after the use of tigecycline（±s，n=4）

表3 使用替加環(huán)素前后凝血常規(guī)指標(biāo)水平比較（X±s，n=4）Tab.3 Comparison of routine coagulation indexes levels before and after the use of tigecycline（±s，n=4）

時(shí)間用藥前用藥后P值PT（s）12.92±0.51 17.92±3.65 0.035 INR 1.09±0.03 1.52±0.32 0.037 APTT（s）27.40±3.30 34.90±9.72 0.224 TT（s）18.05±2.07 28.02±16.43 0.312 Fib（g/L）2.35±0.35 2.20±0.51 0.660

3 討論

3.1 替加環(huán)素用藥合理性分析

其他醫(yī)院替加環(huán)素使用不合理主要體現(xiàn)在適應(yīng)證不合理、用法用量不合理、用藥前未送檢、專檔管理填報(bào)率較低等方面［5-6］。我院替加環(huán)素使用不合理主要體現(xiàn)在醫(yī)師使用后未及時(shí)進(jìn)行專檔管理登記（21.67%）、首劑未加倍（2.50%）、未書寫用藥分析及療效評(píng)估（1.67%）。由表1可知，我院標(biāo)本送檢率達(dá)100%，主要使用替加環(huán)素治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染（53.95%），且多為聯(lián)合用藥。符合《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》中對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療推薦以替加環(huán)素為基礎(chǔ)，聯(lián)合舒巴坦或含舒巴坦復(fù)合制劑、碳青霉烯類抗菌藥物、多黏菌素E等的建議［9］。但需注意的是，替加環(huán)素對(duì)銅綠假單胞菌天然耐藥。我院使用替加環(huán)素治療銅綠假單胞菌均在痰培養(yǎng)檢出前經(jīng)驗(yàn)性用藥，病原學(xué)檢查結(jié)果確定此菌為致病菌后均換用或聯(lián)用抗銅綠假單孢菌藥物，故均判定為用藥合理。

3.2 臨床療效不佳原因分析

我院使用替加環(huán)素患者的感染部位主要為肺部，分離占比首位的病原體為鮑曼不動(dòng)桿菌，治療總有效率僅為43.33%。其原因可能為：1）患者多高齡、基礎(chǔ)疾病多、病情危重、免疫功能受損、既往長(zhǎng)期使用抗菌藥物、病程長(zhǎng)，抗感染治療無(wú)法及時(shí)控制病情發(fā)展。2）給藥療程偏短，36.67%的患者給藥療程不超過(guò)3 d。替加環(huán)素為時(shí)間依賴性抗菌藥物，組織滲透性好，給藥7 d后才能維持穩(wěn)定的血藥濃度［10］，持續(xù)用藥時(shí)間不足72 h可能導(dǎo)致療效不佳［11］。對(duì)于多耐藥或給泛耐藥菌感染的醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的治療，推薦給藥療程為7 d以上［12］。導(dǎo)致用藥療程過(guò)短原因可能與我院在適應(yīng)證、給藥方案等方面管理較嚴(yán)格有關(guān)。醫(yī)師只有在培養(yǎng)結(jié)果為多重耐藥菌，或使用其他抗菌藥物療效不佳時(shí)才會(huì)經(jīng)驗(yàn)性使用，存在用藥延遲可能。重癥患者在等待培養(yǎng)結(jié)果或使用其他抗菌藥物時(shí)病情都有劇烈演變的可能，部分患者僅使用1次替加環(huán)素未達(dá)到有效血藥濃度，死亡也是導(dǎo)致給藥療程過(guò)短的原因之一。3）微生物室有效檢出率低。除1例從血液中檢出外，其余均從痰液中檢出，痰標(biāo)本污染率及定植率較無(wú)菌體液高。4）藥物敏感性（簡(jiǎn)稱藥敏）試驗(yàn)結(jié)果不支持。我院使用的梅里埃革蘭陰性細(xì)菌藥敏卡片（GN13）無(wú)替加環(huán)素報(bào)告，僅從2020年起替換為N333和N335才有替加環(huán)素藥敏報(bào)告，導(dǎo)致2018年至2019年即使培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果使用替加環(huán)素也只是經(jīng)驗(yàn)性用藥。

為提高用藥療效，提高胃腸道耐受性［13］，減少用藥后胃腸道不適等ADR，臨床藥師在進(jìn)行用藥教育時(shí)需提醒患者餐后用藥。對(duì)于耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌感染，我院使用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦抗感染治療比例最高；療效不佳時(shí)可選擇替加環(huán)素聯(lián)合亞胺培南，能顯著降低各自的最低抑菌濃度，其中表現(xiàn)為協(xié)同作用的鮑曼不動(dòng)桿菌菌株占70%，表現(xiàn)為相加作用的菌株占25%［14］。此外，在加強(qiáng)臨床藥學(xué)、醫(yī)院感染控制、臨床微生物室等學(xué)科建設(shè)的基礎(chǔ)上，建議構(gòu)建多學(xué)科病例討論團(tuán)隊(duì)，針對(duì)疑難疾病會(huì)診，加強(qiáng)替加環(huán)素在特殊人群中的規(guī)范使用，綜合考慮和重點(diǎn)關(guān)注抗菌藥物在特殊病理生理狀況人群中的應(yīng)用。

3.3 超藥品說(shuō)明書用藥分析

我院使用替加環(huán)素超藥品說(shuō)明書用藥患者29例，分析原因：1）超劑量。28例超劑量患者在治療重癥肺部感染時(shí)維持劑量為100 mg，每12 h用藥1次（藥品說(shuō)明書標(biāo)識(shí)維持劑量為50 mg，每12 h用藥1次）。根據(jù)《替加環(huán)素臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則》［4］及文獻(xiàn)［15-16］，治療醫(yī)院或社區(qū)獲得性肺炎時(shí)，維持劑量增加到100 mg，每12 h用藥1次更利于改善臨床療效，故對(duì)于重癥肺部感染使用時(shí)點(diǎn)評(píng)為合理。2）超適應(yīng)證。根據(jù)替加環(huán)素藥品說(shuō)明書，適應(yīng)證為復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性皮膚及皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎。我院超適應(yīng)證用藥的1例患者診斷為尿路感染+菌血癥。尿液培養(yǎng)、血培養(yǎng)均示屎腸球菌。對(duì)氨芐西林、高水平慶大霉素、鏈霉素耐藥，對(duì)萬(wàn)古霉素、替加環(huán)素敏感?；颊咴谑褂眠呃髁质姘吞汞熜Р患押螅x用替加環(huán)素治療。經(jīng)臨床藥師討論判定為不合理。有隊(duì)列研究肯定了替加環(huán)素治療尿路感染、粒細(xì)胞缺乏癥合并感染的效果［17-19］，但臨床研究較少，且缺乏相關(guān)指南推薦；在血中、尿中濃度均很低，且目前藥敏試驗(yàn)結(jié)果示萬(wàn)古霉素敏感，應(yīng)首選萬(wàn)古霉素。醫(yī)師聽(tīng)取臨床藥師建議后更換治療方案為萬(wàn)古霉素，患者好轉(zhuǎn)出院。

在全面評(píng)估藥物使用獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，超藥品說(shuō)明書用藥是可以被接受的。但超藥品說(shuō)明書用藥具有一定風(fēng)險(xiǎn)，建議醫(yī)師在使用時(shí)必須要有理論支持、專家會(huì)診意見(jiàn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，用藥前患者及家屬簽署知情同意書，在院內(nèi)做好超藥品說(shuō)明書用藥備案，防范醫(yī)療糾紛。

3.4 ADR分析

我院替加環(huán)素發(fā)生的ADR主要為凝血功能障礙。其作用機(jī)制尚未明確，通過(guò)查閱文獻(xiàn)推測(cè)原因可能為：1）與炎癥有關(guān)［20-21］。替加環(huán)素誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，白細(xì)胞介導(dǎo)的促凝血狀態(tài)在血栓炎性疾病中被強(qiáng)調(diào)為血栓形成的重要成分和傳播因子，特別是單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，通過(guò)各種過(guò)程激活血小板和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)而產(chǎn)生細(xì)胞因子，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生促黏附和促凝血作用，而白細(xì)胞趨化性和吞噬功能協(xié)調(diào)血栓溶解。2）Fib破壞增加。替加環(huán)素血漿蛋白結(jié)合率為71%～89%，與Fib廣泛結(jié)合后形成全抗原并在體內(nèi)激發(fā)產(chǎn)生抗體，破壞體內(nèi)的Fib，導(dǎo)致Fib減少［22］。

3.5 專檔管理特色

我院通過(guò)連續(xù)3年對(duì)替加環(huán)素的專檔管理，在用藥過(guò)程中發(fā)現(xiàn)使用及管理中存在的問(wèn)題，不斷改進(jìn)管理模式，最終形成這種以“嚴(yán)”為特色的專檔管理。其他醫(yī)院僅對(duì)部分替加環(huán)素的使用進(jìn)行管控，我院為全樣本量管控，從源頭減少替加環(huán)素的不合理使用，用藥中進(jìn)行追蹤，用藥后進(jìn)行點(diǎn)評(píng)反饋，除去部分科室未及時(shí)進(jìn)行專檔管理登記，我院替加環(huán)素使用合理率較高。全程化管理模式對(duì)促進(jìn)替加環(huán)素的合理使用具有重要意義，但此模式僅適用于替加環(huán)素用量較小的醫(yī)院，用量較大臨床藥師很難實(shí)現(xiàn)全程化追蹤。